Uloga koneksina u neurodegenerativnim bolestima (pregled)

Abstract

Neurodegenerativne bolesti su neurološki poremećaji karakterizirani progresivnom neuronskom degeneracijom, kao što su Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza i Huntingtonova bolest. Oštećenje neurona uzrokovano ovim bolestima može biti povezano s abnormalnim promjenama koneksina u gliji.

Click to ekstrakt cistanche tubulosa za Alchajmerovu bolest i Parkinsonovu bolest

Ove promjene mogu uzrokovati da glija izgubi svoju sposobnost da podržava i štiti neurone i inducira abnormalno povećanje nivoa jona i metabolita, kao što su joni kalcija, glutamat i ATP, oko neurona. Ovi procesi na kraju dovode do smrti neurona. U ovom pregledu istražena je abnormalna ekspresija koneksina i njegova primarna uloga u neurodegenerativnim bolestima.

1. Uvod

Neurodegenerativne bolesti mogu uzrokovati sindrome i stanja povezane s bolom, uključujući mišićno-koštanu bol, kronični bol u tijelu (centralni ili visceralni), bol povezan s fluktuacijom, bol u oralnom dijelu lica i radikularni bol, i predstavljaju težak medicinski teret širom svijeta. Prevalencija i incidencija neurodegenerativnih bolesti raste s godinama (1-3).

Stoga je potreban efikasan plan liječenja kako bi se pomoglo pacijentima s neurodegenerativnim bolestima i ublažila patnja. Centralni nervni sistem se sastoji od neurona i glijalnih ćelija. Glijalne ćelije uključuju astrocite, mikrogliju i oligodendrocite (4). Glija se smatrala kao potporne ćelije za neurone, a glijalne ćelije se mogu aktivirati patološkim stimulansima, kao što su neuronske povrede ili druge inzulte, na centralnom nervnom sistemu.

Tokom ovih procesa oslobađaju se joni i metaboliti, kao što su Ca2 plus i glutamat, koji negativno utiču na aktivnost neurona (5-7). Koneksin se eksprimira u glijalnim ćelijama i neuronima, a različite vrste ovog proteina, uključujući koneksin, paneksin i ineksin, postoje prema prirodi fenotipa nervnih ćelija (5,8,9).

Koneksini mogu formirati spojeve. Ovi proteini se razlikuju između kralježnjaka i beskičmenjaka. Kod kičmenjaka, protein jaza spoja naziva se koneksin, dok se gap spojni protein beskičmenjaka naziva inneksin (10). Connexin je protein koji se sastoji od hemi-kanala i praznina (9). Ima ključnu ulogu u fiziološkim i patološkim stanjima ljudskog tijela.

Štaviše, koneksin se otvara kao odgovor na patološka stanja, kao što su oštećenje ćelija (mehanička stimulacija), promene pH i koncentracije jona i indukcija ishemije (11,12). Otvaranje hemikanala uzrokuje oslobađanje malih molekula iz unutrašnjosti ćelije u ekstracelularni prostor, gdje učestvuju u prijenosu signala pro-upalnih i pro-ćelijskih članova smrti (13,14). Oštećenje i smrt nervnih ćelija su patološke karakteristike neurodegenerativne bolesti. Uzimajući u obzir potencijalnu vezu između koneksina i oštećenja neurona, ovaj pregled se fokusirao na ulogu koneksina u neurodegenerativnim bolestima.

2. Uloge spajanja jaza i komunikacije posredovane hemikanalom

In the human genome, >U multigenskoj porodici koneksina prisutno je 20 članova koneksina (15). Koneksini su imenovani prema njihovoj molekularnoj težini u kDa, kao što su Cx43, Cx30, Cx36, Cx45 i Cx50. Connexin se sastoji od četiri ‑helikalna transmembranska domena i dvije ekstracelularne petlje (slika 1), koje su visoko očuvane među članovima porodice (9). N‑ i C‑kraj i intracelularna petlja nalaze se u citoplazmi (16).

Koneksini se oligomeriziraju u koneksone ili hemikanale (koneksin heksameri). Polukanali se spajaju jedan s drugim kako bi formirali spojne kanale (17-19). Tijelu je potrebna komunikacija ćelija za odgovarajuću funkciju. Kao rezultat toga, razvijeno je nekoliko komunikacijskih mehanizama. Gap spojevi su najdirektniji i najbrži komunikacioni kanal između ćelija (16,20).

Otvaranje i zatvaranje gap junction kanala regulirano je različitim mehanizmima, kao što su promjene u koneksinu, unutarćelijski nivo Ca2 plus i pH, kao i reakcije fosforilacije i defosforilacije (10). Gap spojevi posreduju u difuziji malih molekula i jona između ćelija i imaju vitalnu ulogu u fiziološkim procesima, kao što su proliferacija i razvoj ćelija, transdukcija signala između nervnih ćelija i hormonska sekrecija (9,21).

Gap spojevi olakšavaju električno i metaboličko spajanje između susjednih ćelija i doprinose komunikaciji između susjednih ćelija (21). Električna sprega je ključna u ekscitatornom tkivu, posebno u srcu. Prijenos struje između ćelija odvija se preko kanala spojnih razmaka (22). Gap spojevi ne moraju prepoznati receptore i mogu prenijeti signale brže od hemijskih sinapsa. Ovo omogućava da se više neurona aktivira istovremeno, tako da su praznine u izobilju i mogu aktivirati mehanizme koji zahtijevaju brze odgovore, kao što su mehanizmi za bijeg (20,23).

Za razliku od otvora, informacije o strukturi i funkciji hemikanala su relativno ograničene. Hemikanal na plazma membrani je generalno zatvoren i može se otvoriti u patološkim uslovima, kao što je nizak ekstracelularni Ca2 plus, depolarizacija membrane, mehanički membranski stres i metabolička inhibicija (24-26). Pored toga, prethodne studije su pokazale da se intracelularni ATP oslobađa preko hemikanala (27-29).

Oslobađanje intracelularnog ATP-a povezano je sa širokim spektrom fizioloških procesa koji uključuju glavni izvor energije, modulaciju sinaptičkog prijenosa, posttranslacijske modifikacije i metabolizam kofaktora (30,31). Kod određenih neurodegenerativnih bolesti, smrt i oštećenje neurona mogu biti direktno povezani s otvaranjem koneksina u hemikanalima. Na primjer, kod Parkinsonove bolesti (PD), ‑sinuklein inducira otvaranje hemikanala koneksina (32).

Visok nivo aktivnosti hemikanala uzrokuje da neuroni budu osjetljiviji na oštećenja uzrokovana stvaranjem reaktivnog kisika (33). Štetni efekti aktivacije hemikanala povezani su s dugotrajnim prilivom Ca2 plus, što dovodi do aktivacije hidrolaze ovisne o Ca2 plus i iscrpljivanja ATP-a (34).

3. Uloga koneksina u PD

PD je uobičajena neurološka degenerativna bolest, koju je prvi detaljno opisao britanski doktor James Parkinson 1817. (35). Ukupna stopa incidencije PD kod žena koje su starije od ili jednake 40 godina bila je 37,55 na 100,000 pojedinaca godišnje, i 61,21 kod muškaraca koji su stariji od ili jednaki 40 godina između 2001. i 2014. , u Evropi, Sjevernoj Americi, Australiji i Južnoj Americi (36).

Lezije PD primarno su locirane u supstanciji nigra i nastaju zbog degeneracije dopaminergičkih neurona (37,38). Dopamin djeluje na striatum i direktno na subtalamičko jezgro, globus pallidus i korteks. PD je povezan s gubitkom unosa dopamina u ovim područjima, što može uzrokovati abnormalno pokretanje ovih jezgara (39).

Dopamin različito reguliše ekscitabilnost neurona bodljikave projekcije direktnog i indirektnog puta. Aktivacija dopaminskog 1 (D1) receptora u direktnom putu promoviše potenciranje ekscitatornih sinapsi, dok aktivacija D2 receptora u indirektnom putu promoviše depresiju ekscitatornih sinapsi (40).

Stoga, degeneracija dopaminergičkih neurona u substantia nigra uzrokuje pretjeranu ekscitaciju unutrašnjeg globus pallidusa i substantia nigra reticulata, što potom inhibira aktivnost talamusa i smanjuje ekscitatornu projekciju talamusa na moždanu koru, što rezultira u poreklu mozga (41,42PD ). - čini se da pogrešno savijanje i agregacija sinukleina imaju blisku vezu sa većinom slučajeva PD (43); ‑sinuklein može inducirati reaktivnost astrocita i povećati sinaptički kapacitet astrocita (44).

Gap spojevi posreduju u sinhronizaciji neuronske aktivnosti u nekoliko regija mozga, uključujući amigdalu, hipokampus i mali mozak (45,46). Između astrocita postoje obilni prazninski spojevi, koji se smatraju potpornim ćelijama za neurone i mogu regulirati neuronsku aktivnost, kao i sinaptički prijenos i plastičnost.

Ovi biološki procesi su dobili značajnu pažnju u istraživanju fiziologije mozga (47). Disfunkcija neurona-astrocitnog signala povezana je s razvojem različitih neuroloških i neurodegenerativnih bolesti, uključujući neuropatski bol i PD (48-50). Promjena ili razdvajanje praznina između astrocita i neurona dovodi do prekomjernog oslobađanja kalijevih jona ili glutamata (51).

Kao što je već spomenuto, ‑sinuklein povećava sinaptički kapacitet astrocita (44). Pošto prepoznavanje signala receptora nije potrebno, električna sinapsa između astrocita ili neurona-astrocita provodi se brže od hemijskih sinapsa (52). Kada se nivoi ‑sinukleina povećaju, povećavaju se provođenje električnih sinapsi i sinhrona aktivnost neurona, što rezultira razvojem PD (53,54).

Smrt neurona je važan patološki mehanizam PD (55). Prijavljeno je da su u modelu PD štakora induciranog rotenonom, nivoi ekspresije astrocitnog markera Cx43 značajno povećani u regiji bazalnih ganglija, koja sadrži dopaminske neurone ili njihove terminalne regije (32). -sinuklein doprinosi indukciji otvaranja hemikanala astrocita Cx43 u cerebralnom korteksu PD miševa, što aktivira oslobađanje ATP-a i glutamata u astrocitima (56,57). Cx32 hemikanal je još jedan izvor glutamata koji se oslobađa iz mikroglije (58).

Oslobađanje velikih količina glutamata izaziva neuralnu ekscitotoksičnost i dovodi do smrti neurona (38,59). Osim toga, ‑sinuklein se vezuje za Cx32 i poboljšava njegovu posttranslacijsku modifikaciju. Ovo ukazuje na to da -sinuklein reguliše prazninu dopaminergičkih neurona vezivanjem za Cx32 (60). Stoga, učešće Cx43 i Cx32 u oslobađanju glutamata sugerira da oni mogu imati važnu ulogu u PD.

Pored toga, prethodne studije su otkrile da vezivanje -sinukleinskih oligomera za Cx32 potiče unos i prijenos proteina u neuronima i oligodendrocitima (61). Stoga se Cx43 i Cx32 mogu smatrati novim ciljevima za terapijsku intervenciju PD. Metil‑4‑fenil‑1,2,3,6‑tetrahidropiridin (MPTP) je efikasan neurotoksin koji uništava dopaminergičke neurone u supstanciji nigra i izaziva PD (62).

Prethodna studija je pokazala da se nivoi ekspresije Cx30 kod miševa tretiranih MPTP-om povećavaju, dok nokaut ekspresije Cx30 ubrzava gubitak dopaminergičkih neurona izazvanog MPTP-om (63). Ukupno su identifikovana dva različita tipa reaktivnih astrocita, koji se nazivaju štetni A1 i zaštitni A2 (64). Prethodne studije su pokazale da nedostatak Cx30 smanjuje zaštitne nivoe A2 u MPTP modelu miša (63,65). Stoga, na osnovu činjenice da je Cx30 potreban za zaštitni A2, Cx30 može zaštititi astrocite od razvoja PD.

4. Uloga koneksina u Alchajmerovoj bolesti (AD)

Neurotični plakovi nastali taloženjem amiloidnog (A) proteina i gubitkom neurona mozga smatraju se znakovima AD patologije. Neurotični plakovi su najjedinstvenije patološke karakteristike AD (66). Amiloidna hipoteza sugerira da se A formira u mozgu, izazivajući patološke efekte, kao što je povećanje koncentracije intracelularnog kalcija, da direktno ili indirektno dovede do smrti neurona (67).

Budući da je A rezultat starenja mozga, a ne uzrok, hipoteza mitohondrijske kaskade sugerira da je A znak starenja mozga. Predlaže se da tokom razvoja AD, mitohondrijalna funkcija utiče na ekspresiju i procesiranje amiloidnog prekursora proteina i akumulaciju A proteina (68). Koneksini imaju važnu ulogu u normalnom pamćenju, učenju i kognitivnim funkcijama (69,70).

Uloga koneksina u AD je dobila veliku pažnju. Ranije studije su pokazale da su u uzorcima iz APP/PS1 mišjeg modela, nivoi ekspresije Cx43 i Cx30 u astrocitima povećani u blizini A plakova (71,72). Učešće koneksina u razvoju AD je povezano sa mitohondrijalnom disfunkcijom i proizvodnjom reaktivnih vrsta kiseonika. Iako ljudski mozak čini samo 2 posto tjelesne težine, on je podložniji oksidativnom stresu od drugih organa (73,74).

Oksidativni stres je važan mehanizam uključen u patogenezu AD. Redox neravnoteža u mozgu povećava osjetljivost neurona, koji sadrže visoke razine polinezasićenih masnih kiselina i male količine glutationa (GSH), na oksidativni stres (75,76). GSH je uključen u procesiranje peroksida od strane moždanih ćelija i zaštitu od oštećenja ćelija izazvanih reaktivnim vrstama kiseonika (77).

Sadržaj GSH u području mozga koje sadrži reaktivnu proliferaciju astrocita veći je u poređenju sa onim u području mozga koje sadrži neurone (78). Oslobađanje GSH u astrocitima ima specifične posljedice za sintezu neuronskog GSH i oksidativni status u mozgu. Specifične posljedice uključuju smanjenje neuroprotektivnog GSH, te energetsku i redoks neravnotežu neurona, između ostalih efekata (79).

U slučajevima nedovoljne sinteze GSH od strane neurona, razvija se oksidativni stres i degeneracija neurona zavisna od starosti (80). Iako je sadržaj neuronske GSH sinteze niži nego u astrocitima, oksidativni stres značajno povećava količinu GSH (81). Prijavljeno je da se GSH oslobađa iz hemikanala koneksina (82). Prethodna studija je takođe otkrila da A povećava aktivnost hemikanala u gliji i neuronima (83).

Stoga, A ne samo da stimulira oslobađanje GSH već i povećava njegovo oslobađanje zajedno s glutamatom povećavajući aktivnost hemikanala koneksina. Kao što je već spomenuto, akumulacija velikih količina glutamata uzrokuje ekscitotoksičnost.

5. Uloga koneksina u amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi (ALS)

ALS je neurodegenerativna bolest koja uzrokuje degeneraciju gornjih i donjih neurona. Njegov početak karakteriziraju manji simptomi, kao što su slabost mišića ili trzaji mišića, a na kraju rezultira paralizom i smrću (84). Predisponirajući faktori za ALS su još uvijek neizvjesni. Nekoliko patoloških uzroka, uključujući genetske mutacije, ekscitotoksičnost i oksidativni stres, identificirano je na osnovu postojećih istraživanja (85-87).

Većina ovih procesa je praćena neravnotežom Ca2 plus homeostaze (88). Osim toga, akumulacija pogrešno savijenih proteina i neuroinflamacija su uobičajene karakteristike ALS-a (89). Neuroinflamacija se može razviti u moždanom deblu i kičmenoj moždini pacijenata sa ALS i ALS mišjim modelima.

Takođe je praćeno nakupljanjem velikog broja aktiviranih astrocita i mikroglije (90). Astrociti i mikroglija doprinose degeneraciji neurona i ispoljavaju ovaj efekat preko praznina i hemikanala između glijalnih ćelija (91). Ranije je pokazano da je nivo ekspresije Cx43 povećan kod pacijenata sa ALS-om i kod mišjih modela, što doprinosi degeneraciji motornih neurona (92).

Velike količine ATP-a se oslobađaju iz astrocita preko Cx43. Nakon toga, ATP se vezuje za P2X receptore, što povećava signalizaciju kalcijuma (93). Prije stimulacije ATP-om, signal kalcijuma se smanjuje kada se astrociti inkubiraju sa Cx43 mimičkim peptidom Gap26 (92). Ovo ukazuje da Cx43 spojevi i hemikanali doprinose prijenosu signala kalcijuma. Abnormalna ekspresija Cx43 dovodi do abnormalnog prijenosa signala kalcijuma.

Promjene u intracelularnim razinama Ca2 plus imaju istaknutu ulogu u regulaciji fundamentalnih ćelijskih funkcija, kao što su migracija i diferencijacija neurona, formiranje sinapsi i sinaptička plastičnost u različitim tipovima stanica, uključujući neurone (94). U neuronima Ca2 plus također učestvuje u prijenosu depolarizacijskih signala. Promjene u nivou Ca2 plus igraju važnu ulogu u neuronskoj degeneraciji (95).

Stoga, Cx43 gap spojevi i signalizacija kalcijuma posredovana hemikanalima imaju važnu ulogu u ALS. Osim toga, pronađeno je odgođeno smanjenje ekspresije Cx36 na neuronima kičmene moždine kod ALS-a. Ekspresija Cx36 je smanjena u kasnoj ALS (kada je neuronska degeneracija već nastupila) (96).

Razlog za ovu odgođenu regulaciju može biti primarna i sekundarna smrt neurona koji eksprimiraju Cx36 (96,97). Ovaj dio neurona je komponenta ukupnog oštećenja neurona. Davanje blokatora kanala Cx36 gap junction sprečava smrt neurona povezanu sa ALS (96). Stoga je Cx36 također važna meta za buduće liječenje ALS-a.

6. Uloga koneksina u Huntingtonovoj bolesti (HD)

Godine 1872, George Huntington napisao je izvještaj o nasljednoj horeji, koja je danas poznata kao HD (98). Međutim, koreja nije jedina karakteristika diskinezije koja se nalazi u ovoj bolesti. HD može uzrokovati niz karakteristika diskinezije, kao što su koreja i brzi nevoljni pokreti lica, trupa i udova (99,100).

Prethodna studija je pokazala da je smrt neuronskih ćelija najizraženija u kaudatnom jezgru i palidumu bazalnih ganglija u mozgu pacijenata sa HD (101). Poslednjih godina primećuje se sve veća svest o važnoj ulozi glijalnih ćelija u nervnom sistemu (102). Glijalne ćelije i praznine uključene su u puferovanje kalijevih jona oko aktivnih neurona i zaštitu nerava od toksičnosti glutamata (59).

U normalnim uslovima, uporna povećanja glutamata deluju na glutamatne receptore tipa N-metil-D-aspartat receptora u neuronima, što dovodi do neuronske ekscitotoksičnosti (103). Stoga, abnormalnosti u prazninama između astrocita mogu dovesti do smrti neuronskih stanica u HD. Nekoliko studija je istraživalo ulogu konneksina u HD.

Međutim, jedna studija je pokazala da je ekspresija Cx43 abnormalno povećana u kaudatnom jezgru, dok se gustina Cx43 povećava sa razvojem HD (101). Izmijenjeni spojevi koneksina rezultiraju nesposobnošću astrocita da održe normalnu neuronsku aktivnost, što može biti faktor neuronske smrti u HD (101). Stoga, na osnovu ključne uloge spojeva koneksina kod HD, koneksini se mogu smatrati važnim dodatkom u istraživanju patogeneze i etiologije HD.

7. Zaključak

Neurodegenerativne bolesti su povezane s oštećenjem i degeneracijom motornih neurona. Pokazalo se da inhibicija spojeva i hemikanala koneksina može zaštititi neurone od štetnih efekata homeostaze jona i metabolita. Razumijevanje uloge spojeva i hemikanala koneksina u neurodegenerativnim bolestima može pružiti novi smjer istraživanja za razvoj potencijalnih terapijskih strategija za neurodegenerativne bolesti.

Kako Cistanche liječi Alchajmerovu bolest i Parkinsonovu bolest?

Cistanche se tradicionalno koristi u kineskoj medicini za liječenje različitih neuroloških poremećaja, uključujući Alchajmerovu bolest i Parkinsonovu bolest. Trenutna istraživanja sugeriraju da Cistanche može imati koristi od ovih stanja poboljšanjem sinaptičke plastičnosti, smanjenjem oksidativnog stresa i upale i promicanjem preživljavanja nervnih ćelija.

Jedna studija je pokazala da je upotreba ekstrakta Cistanche poboljšala pamćenje i sposobnost učenja kod miševa s Alchajmerovom bolešću tako što je poboljšala sinaptičku plastičnost u njihovom hipokampusu. Druga studija je pokazala da Cistanche smanjuje oksidativni stres, upalu i smrt stanica u mozgu miševa s Parkinsonovom bolešću, što dovodi do poboljšanja kretanja i koordinacije.

References

1 Checkoway H, Lundin JI i Kelada SN: Neurodegenerativne bolesti. IARC Sci Publ: 407‑419, 2011.

2. Blanchet PJ i Brefel‑Courbon C: Hronični bol i obrada bola kod Parkinsonove bolesti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 87: 200‑206, 2018.

3. de Tommaso M, Arendt-Nielsen L, Defrin R, Kunz M, Pickering G i Valeriani M: Procjena bola kod neurodegenerativnih bolesti. Behav Neurol 2016: 2949358, 2016.

4. Nayak D, Roth TL, and McGavern DB: Microglia razvoj i funkcija. Annu Rev Immunol 32: 367‑402, 2014.

5. Zuchero JB i Barres BA: Glija u razvoju i bolesti sisara. Razvoj 142: 3805‑3809, 2015.

6. Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q i Dheen ST: Neuroinflamacija posredovana mikrogijom u neurodegenerativnim bolestima. Semin Cell Dev Biol 94: 112‑120, 2019.

7. Skaper SD: Jonski kanali na mikrogliji: Terapijski ciljevi za neuroprotekciju. Ciljevi lijekova za poremećaje neurona CNS-a 10: 44-56, 2011. 8. Rash JE, Yasumura T, Dudek FE i Nagy JI: Specifična ekspresija koneksina za ćeliju i dokaz o ograničenom spoju spoja između glijalnih ćelija i između neurona. J Neurosci 21: 1983-2000, 2001.

9. Beyer EC i Berthoud VM: Gap junction porodice gena i proteina: koneksini, inneksini i paneksini. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 5-8, 2018.

10. Nielsen MS, Axelsen LN, Sorgen PL, Verma V, Delmar M i Holstein-Rathlou NH: Gap spojevi. Compr Physiol 2: 1981-2035, 2012.

11. Gomes P, Srinivas SP, Van Driessche W, Vereecke J i Himpens B: ATP se oslobađa kroz hemikanale koneksina u endotelnim ćelijama rožnjače. Invest Ophthalmol Vis Sci 46: 1208‑1218, 2005.

12. Li H, Liu TF, Lazrak A, Peracchia C, Goldberg GS, Lampe PD i Johnson RG: Osobine i regulacija hemikanala spoja u plazma membranama kultiviranih ćelija. J Cell Biol 134: 1019-1030, 1996.

13. Rhett JM, Fann SA i Yost MJ: Purinergička signalizacija u ranim inflamatornim događajima odgovora stranog tijela: Modulacija ekstracelularnog ATP-a kao tehnologija koja omogućava projektovanje implantata i tkiva. Tissue Eng Dio B Rev 20: 392‑402, 2014.

14. Rhett JM i Yeh ES: Potencijal hemikanala koneksina da pokreću progresiju raka dojke kroz regulaciju upalnog odgovora. Int J Mol Sci 19: 1043, 2018.

15. Merrifield PA i Laird DW: Koneksini u razvoju i bolesti skeletnih mišića. Semin Cell Dev Biol 50: 67‑73, 2016. 16. Hervé JC: Membranski kanali formirani od proteina spoja jaza. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 1‑4, 2018.

17. Martins-Marques T, Ribeiro-Rodrigues T, Batista-Almeida D, Aasen T, Kwak BR i Girao H: Biološke funkcije koneksina43 izvan međućelijske komunikacije. Trends Cell Biol 29: 835‑847, 2019.

18. Laird DW: Zatvaranje jaza na autosomno dominantnim mutantima koneksin-26 i koneksin-43 povezanim sa ljudskim bolestima. J Biol Chem 283: 2997-3001, 2008.

19. Vinken M: Connexin hemichannels: Novi posrednici toksičnosti. Arch Toxicol 89: 143‑145, 2015. 20. Hervé JC i Derangeon M: Komunikacija između ćelije posredovana gap-junction. Cell Tissue Res 352: 21-31, 2013.

21. Meda P: Proteini spoja jaza su ključni pokretači endokrinih funkcija. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 124‑140, 2018. 22. Harris AL: Električna sprega i njeni kanali. J Gen Physiol 150: 1606‑1639, 2018.

23. Traub RD, Whittington MA, Gutiérrez R, i Draguhn A: Električna sprega između hipokampalnih neurona: Kontrastne uloge glavnih staničnih praznina i interneuronskih jaza. Cell Tissue Res 373: 671-691, 2018.

24. Srinivas M, Calderon DP, Kronengold J i Verselis VK: Regulacija hemikanala koneksina monovalentnim katjonima. J Gen Physiol 127: 67‑75, 2006.

25. Contreras JE, Sáez JC, Bukauskas FF i Bennett MV: Gating andregulation of connexin 43 (Cx43) hemichannels. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11388‑11393, 2003.

26. Quist AP, Rhee SK, Lin H i Lal R: Fiziološka uloga hemikanala u spoju jaza. Ekstracelularna izosmotska regulacija volumena ovisno o kalciju. J Cell Biol 148: 1063-1074, 2000.

27. Stout CE, Costantin JL, Naus CC i Charles AC: Intercelularna kalcijumova signalizacija u astrocitima putem oslobađanja ATP-a kroz hemikanale koneksina. J Biol Chem 277: 10482-10488, 2002.

28. Taruno A: Kanali oslobađanja ATP-a. Int J Mol Sci 19: 808, 2018.

29. Xing L, Yang T, Cui S i Chen G: Hemikanali koneksina u astrocitima: Uloga u poremećajima CNS-a. Front Mol Neurosci 12: 23, 2019. 30. Khakh BS: Molekularna fiziologija P2X receptora i ATP signalizacija na sinapsama. Nat Rev Neurosci 2: 165‑174, 2001.

31. Rogne P, Andersson D, Grundström C, Sauer-Eriksson E, Linusson A i Wolf-Watz M: Nukleacija aktivirajuće konformacijske promjene interakcijom kation-π. Biochemistry 58: 3408‑3412, 2019.

32. Kawasaki A, Hayashi T, Nakachi K, Trosko JE, Sugihara K, Kotake Y i Ohta S: Modulacija konneksina 43 u modelu Parkinsonove bolesti izazvane rotenonom. Neuroscience 160: 61-68, 2009.

33. Sáez JC, Schalper KA, Retamal MA, Orellana JA, Shoji KF i Bennett MV: Permeabilizacija ćelijske membrane preko hemikanala spojeva u živim i umirućim ćelijama. Exp Cell Res 316: 2377‑2389, 2010.

34. Delvaeye T, Vandenabeele P, Bultynck G, Leybaert L, i Krysko DV: Terapijsko ciljanje koneksin kanala: novi pogledi i izazovi. Trendovi Mol Med 24: 1036‑1053, 2018.

35. Parkinson J: Esej o treperavoj paralizi. 1817. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 14: 223‑236, rasprava 222, 2002.

36. Hirsch L, Jette N, Frolkis A, Steeves T i Pringsheim T: Incidencija Parkinsonove bolesti: sistematski pregled i meta-analiza. Neuroepidemiology 46: 292‑300, 2016.

37. Janković J: Parkinsonova bolest: Kliničke karakteristike i dijagnoza. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 368‑376, 2008.

38. Maatouk L, Yi C, Carrillo-de Sauvage MA, Companion AC, Hunot S, Ezan P, Hirsch EC, Koulakoff A, Pfrieger FW, Tronche F, et al: Glukokortikoidni receptor u astrocitima reguliše neurodegeneraciju dopamina u srednjem mozgu kroz aktivnost konneksa . Cell Death Differ 26: 580‑596, 2019.

39. DeLong MR i Wichmann T: Krugovi bazalnih ganglija kao mete za neuromodulaciju kod Parkinsonove bolesti. JAMA Neurol 72: 1354‑1360, 2015.

40. Gerfen CR i Surmeier DJ: Modulacija striatalnih projekcijskih sistema dopaminom. Annu Rev Neurosci 34: 441‑466, 2011.

41. Bryois J, Skene NG, Hansen TF, Kogelman LJA, Watson HJ, Liu Z; Radna grupa za poremećaje u ishrani Konzorcijuma za psihijatrijsku genomiku; Međunarodni konzorcij za genetiku glavobolje; Istraživački tim 23andMe; Brueggeman L, et al: Genetska identifikacija tipova ćelija u osnovi osobina moždanog kompleksa daje uvid u etiologiju Parkinsonove bolesti. Nat Genet 52: 482‑493, 2020.

42. Orieux G, Francois C, FégerJ, Yelnik J, Vila M, Ruberg M, Agid Y i Hirsch EC: Metabolička aktivnost ekscitatornih parafascikularnih i pedunculopontinskih ulaza u subtalamičko jezgro u pacovskom modelu Parkinsonove bolesti. Neuroscience 97: 79‑88, 2000.

43. Hauser RA: ‑Sinuklein kod Parkinsonove bolesti: Dolazak do srži stvari. Lancet Neurol 14: 785‑786, 2015.

44. DinizLP, MatiasI, AraujoAPB, GarciaMN, Barros‑Aragão FGQ, Alves‑Leon SV, de Souza JM, Foguel D, Figueiredo CP, Braga C, et al: ‑Oligomeri sinukleina poboljšavaju formiranje astrocitnog signala-FG signala ‑sinapse-1 u modelu Parkinsonove bolesti. J Neurochem 150: 138‑157, 2019.

45. Singh‑Bains MK, Waldvogel HJ i Faull RL: Uloga ljudskog globusa pallidusa u Huntingtonovoj bolesti. Brain Pathol 26: 741‑751, 2016.

46. ​​Kim IS, Ganesan P i Choi DK: Cx43 posreduje u otpornosti na MPP plus -indukovanu apoptozu u ćelijama neuroblastoma SH-SY5Y putem modulacije puta mitohondrijske apoptoze. Int J Mol Sci 17: 1819, 2016.

47. Wu A, Green CR, Rupenthal ID, i Moalem-Taylor G: Uloga spojeva praznina u kroničnom bolu. J Neurosci Res 90: 337‑345, 2012.

48. Pérez-Alvarez A i Araque A: Interakcija astrocita i neurona na tripartitnim sinapsama. Curr Drug Targets 14: 1220‑1224, 2013.

49. Hertz L, Hansson E i Rönnbäck L: Signalizacija i ekspresija gena u jedinici neuron-glia tokom moždane funkcije i disfunkcije: Holger Hydén in memoriam. Neurochem Int 39: 227-252, 2001.

50. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, Zhang WW, Wu XB, Berta T, Ji RR i Gao YJ: CXCL13 pokreće aktivaciju spinalnih astrocita i neuropatski bol preko CXCR5. J Clin Invest 126: 745‑761, 2016.

51. Durkee CA i Araque A: Raznolikost i specifičnost komunikacije astrocita i neurona. Neuroscience 396: 73-78, 2019.

52. Szczupak L: Funkcionalni doprinosi električnih sinapsi u senzornim i motoričkim mrežama. Curr Opin Neurobiol 41: 99‑105, 2016.

53. Halje P, Brys I, Mariman JJ, da Cunha C, Fuentes R i Petersson P: Oscilacije u krugovima kortiko-bazalnih ganglija: Implikacije za Parkinsonovu bolest i druga neurološka i psihijatrijska stanja. J Neurophysiol 122: 203-231, 2019.

54. Adamchic I, Hauptmann C, Barnikol UB, Pawelczyk N, Popovych O, Barnikol TT, Silchenko A, Volkmann J, Deuschl G, Meissner WG, et al: Koordinirana resetna neuromodulacija za Parkinsonovu bolest: Proof-of-concept studija. Mov Disord 29: 1679‑1684, 2014.

55. Dauer W i Przedborski S: Parkinsonova bolest: Mehanizmi i modeli. Neuron 39: 889‑909, 2003.

56. Díaz EF, Labra VC, Alvear TF, Mellado LA, Inostroza CA, Oyarzún JE, Salgado N, Quintanilla RA i Orellana JA: Hemikanali Connexin 43 i kanali pannexin-1 doprinose ‑sinuklinijskoj astrofunkciji i indukciji smrti . Glia 67: 1598‑1619, 2019.

57. Sarrouilhe D, Dejean C i Mesnil M: Connexin43‑ i pannexin-based kanali u neuroinflamaciji i cerebralnim neuropatijama. Front Mol Neurosci 10: 320, 2017.

58. Takeuchi H, Jin S, Wang J, Zhang G, Kawanokuchi J, Kuno R, Sonobe Y, Mizuno T i Suzumura A: Faktor nekroze tumora-alfa inducira neurotoksičnost putem oslobađanja glutamata iz hemikanala aktivirane mikroglije na autokrini način. J Biol Chem 281: 21362-21368, 2006.

59. Lu C, Meng Z, He Y, Xiao D, Cai H, Xu Y, Liu X, Wang X, Mo L, Liang Z, et al. Brain Res Bull 140: 107‑113, 2018.

60. Sung JY, Lee HJ, Jeong EI, Oh Y, Park J, Kang KS i Chung KC: Prekomjerna ekspresija alfa-sinukleina smanjuje međućelijsku komunikaciju međustanične veze u ćelijama dopaminergičkog neuroblastoma. Neurosci Lett 416: 289‑293, 2007.

61. Reyes JF, Sackmann C, Hoffmann A, Svenningsson P, Winkler J, Ingelsson M i Hallbeck M: Vezivanje oligomera ‑sinukleina za Cx32 olakšava unos i prijenos proteina u neuronima i oligodendrocitima. Acta Neuropathol 138: 23-47, 2019.

62. Hare DJ, Adlard PA, Doble PA i Finkelstein DI: Metallobiologija neurotoksičnosti 1‑metil‑4‑fenil‑1,2,3,6‑tetrahidropiridina. Metalomics 5: 91‑109, 2013.

63. Fujita A, Yamaguchi H, Yamasaki R, Cui Y, Matsuoka Y, Yamada KI i Kira JI: Nedostatak koneksina 30 slabi odgovore A2 astrocita i inducira tešku neurodegeneraciju u 1-metil-4-1,2-3 ,6-tetrahidropiridin hidrohlorid Parkinsonova bolest životinjski model. J Neuroinflammation 15: 227, 2018.

64. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC, et al: Neurotoksični reaktivni astrociti su inducirani aktiviranom mikrogijom. Nature 541: 481‑487, 2017.

65. Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A, et al: Connexin 30 postavlja sinaptičku snagu kontroliranjem invazije astroglijalnih sinapsa. Nat Neurosci 17: 549‑558, 2014.

66. Evin G i HinceC: BACE1 kao terapijski cilj kod Alchajmerove bolesti: Obrazloženje i trenutni status. Drugs Aging 30: 755‑764, 2013.

67. Hardy JA i Higgins GA: Alchajmerova bolest: hipoteza amiloidne kaskade. Science 256: 184‑185, 1992.

68. Swerdlow RH, Burns JM i Khan SM: Hipoteza mitohondrijalne kaskade Alchajmerove bolesti: napredak i perspektive. Biochim Biophys Acta 1842: 1219‑1231, 2014.

69. Jammal L, Whalley B i Barkai E: Učenjem izazvana modulacija efekta neuroglijalne transmisije na sinaptičku plastičnost. J Neurophysiol 119: 2373-2379, 2018.

70. Walrave L, Vinken M, Albertini G, De Bundel D, Leybaert L i Smolders IJ: Inhibicija hemikanala connexin43 narušava prostornu kratkoročnu memoriju bez utjecaja na prostornu radnu memoriju. Front Cell Neurosci 10: 288, 2016.

71. Nagy JI, Li W, Hertzberg EL i Marotta CA: Povišena imunoreaktivnost connexin43 na mjestima amiloidnih plakova kod Alchajmerove bolesti. Brain Res 717: 173-178, 1996.

72. Mei X, Ezan P, Giaume C i Koulakoff A: Imunoreaktivnost astroglijalnog koneksina je specifično izmijenjena na ‑amiloidnim plakovima kod ‑amiloidnog prekursora proteina/presenilin1 miševa. Neuroscience 171: 92‑105, 2010.

73. Sokoloff L: Energetika funkcionalne aktivacije u nervnim tkivima. Neurochem Res 24: 321-329, 1999. 74. Tholey G i Ledig M: Neuronska i astrocitna plastičnost: Metabolički aspekti. Ann Med Interne (Pariz) 141 (Suppl 1): S13‑S18, 1990. (na francuskom).

75. Nunomura A, Castellani RJ, Zhu X, Moreira PI, Perry G i Smith MA: Uključenost oksidativnog stresa u Alchajmerovu bolest. J Neuropathol Exp Neurol 65: 631-641, 2006.

76. Pocernich CB i Butterfield DA: Povišenje glutationa kao terapijska strategija kod Alchajmerove bolesti. Biochim Biophys Acta 1822: 625‑630, 2012.

77. Dringen R: Metabolizam i funkcije glutationa u mozgu. Prog Neurobiol 62: 649‑671, 2000.

78. Ong WY, Hu CY, Hjelle OP, Ottersen OP i Halliwell B: Promjene u glutationu u hipokampusu pacova kojima je ubrizgan kainat: Deplecija u neuronima i povećana regulacija u gliji. Exp Brain Res 132: 510-516, 2000.

79. Bolaños JP: Bioenergetika i redoks adaptacije astrocita na neuronsku aktivnost. J Neurochem 139 (Suppl 2): ​​S115‑S125, 2016.

80. Aoyama K, Suh SW, Hamby AM, Liu J, Chan WY, Chen Y i Swanson RA: Neuronalni nedostatak glutationa i neurodegeneracija zavisna od starosti kod miša s nedostatkom EAAC1. Nat Neurosci 9: 119‑126, 2006.

81. Hohnholt MC i Dringen R: Kratkotrajno izlaganje vodikovom peroksidu indukuje kontinuirani izvoz glutationa iz kultiviranih neurona. Free Radic Biol Med 70: 33-44, 2014.

82. Rana S i Dringen R: Oslobađanje glutationa posredovano hemikanalom u jazu spoja iz kultiviranih astrocita pacova. Neurosci Lett 415: 45-48, 2007.

83. Orellana JA, Shoji KF, Abudara V, Ezan P, Amigou E, Sáez PJ, Jiang JX, Naus CC, Sáez JC i Giaume C: Smrt izazvana amiloidom u neuronima uključuje glijalne i neuronske hemikanale. J Neurosci 31: 4962‑4977, 2011.

84. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, Shaw PJ, Simmons Z i van den Berg LH: Amiotrofična lateralna skleroza. Nat Rev Dis Primers 3: 17071, 2017.

85. Riva N, Agosta F, Lunetta C, Filippi M i Quattrini A: Nedavni napredak u amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi. J Neurol 263: 1241‑1254, 2016.

86. Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Huang Y, Liu X, Shi X, Nakano Y, Hishikawa N, Sato K, et al: Pojačani oksidativni stres i tretman edaravonom u mišjem modelu amiotrofične lateralne skleroze. J Neurosci Res 97: 607‑619, 2019.

87. Holeček V i Rokyta R: Moguća etiologija i liječenje amiotrofične lateralne skleroze. Neuro Endocrinol Lett 38: 528‑531, 2018.

88. Tedeschi V, Petrozziello T i Secondo A: Kalcijumova disnomija-staza i lizozomska Ca2 plus disfunkcija kod amiotrofične lateralne skleroze. Ćelije 8: 1216, 2019.

89. Mandrioli J, D'Amico R, Zucchi E, Gessani A, Fini N, Fasano A, CaponnettoC, Chiò A, Dalla Bella, LunettaC, et al: Rapamycin tretman za amiotrofičnu lateralnu sklerozu: Protokol za fazu II randomiziran, dvostruki - slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično, kliničko ispitivanje (RAP-ALS ispitivanje). Medicina (Baltimore) 97: e11119, 2018.

90. McGeer PL i McGeer EG: Inflamatorni procesi kod amiotrofične lateralne skleroze. Muscle Nerve 26: 459-470, 2002.

91. Spitale FM, Vicario N, Rosa MD, Tibullo D, Vecchio M, Gulino R i Parenti R: Povećana ekspresija koneksina 43 u mišjem modelu spinalnog motoneuronskog gubitka. Starenje (Albany NY) 12: 12598‑12608, 2020.

92. Almad AA, Doreswamy A, Gross SK, Richard JP, Huo Y, Haughey N, i Maragakis NJ: Connexin 43 u astrocitima doprinosi toksičnosti motornih neurona kod amiotrofične lateralne skleroze. Glia 64: 1154‑1169, 2016.

93. Hamilton N, Vayro S, Kirchhoff F, Verkhratsky A, Robbins J, Gorecki DC, i Butt AM: Mehanizmi ATP- i glutamat-posredovane signalizacije kalcija u astrocitima bijele tvari. Glia 56: 734‑749, 2008.

94. Sheng L, Leshchyns'ka I i Sytnyk V: Ćelijska adhezija i intra-ćelijska kalcijumova signalizacija u neuronima. Cell Commun Signal 11: 94, 2013.

95. Brini M, Calì T, Ottolini D i Carafoli E: Neuronska signalizacija kalcijuma: funkcija i disfunkcija. Cell Mol Life Sci 71: 2787-2814, 2014.

96. Belousov AB, Nishimura H, Denisova JV, i Fontes JD: Potencijalna uloga neuronskog koneksina 36 u patogenezi amiotrofične lateralne skleroze. Neurosci Lett 666: 1‑4, 2018.

97. Decrock E, Vinken M, De Vuyst E, Krysko DV, D'Herde K, Vanhaecke T, Vandenabeele P, Rogiers V, i Leybaert L: Signalizacija vezana za Connexin u ćelijskoj smrti: živjeti ili pustiti da umre? Cell Death Differ 16: 524-536, 2009.

98. McColgan P i Tabrizi SJ: Huntingtonova bolest: klinički pregled. Eur J Neurol 25: 24-34, 2018.

99. Goetz CG: Istorija Parkinsonove bolesti: Rani klinički opisi i neurološke terapije. Cold Spring Harb Perspect Med 1: a008862, 2011.

100. Wichmann T i Dostrovsky JO: Patološka aktivnost bazalnih ganglija kod poremećaja kretanja. Neuroscience 198: 232‑244, 2011.

101. Vis JC, Nicholson LF, Faull RL, Evans WH, Severs NJ i Green CR: Ekspresija koneksina u Huntingtonovom bolesnom ljudskom mozgu. Cell Biol Int 22: 837-847, 1998.

102. Allen NJ i Lyons DA: Glia kao arhitekti formiranja i funkcije centralnog nervnog sistema. Science 362: 181-185, 2018. 103. Scheefhals N i MacGillavry HD: Funkcionalna organizacija postsinaptičkih glutamatnih receptora. Mol Cell Neurosci 91: 82-94, 2018.