Rituksimabom izazvana imunološka disregulacija koja dovodi do organiziranja pneumonije, bronhiektazija i plućne fibroze

Abstract

Predstavljamo slučaj organizujuće pneumonije (OP) izazvane rituksimabom zajedno sa bronhiektazijama i plućnom fibrozom, kod pacijenta sa istorijom granulomatoze sa poliangiitisom (GPA), na dugotrajnoj terapiji održavanja rituksimabom.

Učestalost organiziranih pneumonija raste sa povećanjem mehanizacije i automatizacije. Organizirajuća upala pluća je bolest pluća uzrokovana udisanjem prašine i štetnih čestica. Njegovi glavni simptomi su kašalj, stezanje u grudima i dispneja. Međutim, mnogi ljudi često zanemaruju vezu između organizirane upale pluća i imuniteta.

Imunitet je osnovni mehanizam ljudskog tijela da se odupre invaziji vanjskih klica i virusa. Imunitet oboljelih od organizirane upale pluća obično je slab jer će dugotrajno udisanje stranih tijela uzrokovati oštećenje i opterećenje respiratornog sistema, što će utjecati na imunološku funkciju pluća i učiniti ih podložnijim infekcijama bakterijama i virusima.

Stoga je posebno važno spriječiti organiziranu upalu pluća i poboljšati imunitet. Održavanje zdravog načina života, kao što su dobre prehrambene navike, adekvatan odmor, itd., može pomoći u poboljšanju imuniteta. Osim toga, jačanje vježbanja i bavljenja sportom je također efikasan način za poboljšanje imuniteta. Takođe je veoma važno redovno obavljati respiratorne preglede, svjesno izbjegavati udisanje stranih tijela i održavati respiratorni sistem čistim.

Zaključno, odnos između organizirane upale pluća i imuniteta je neodvojiv. Održavanje dobrog načina života i respiratornih higijenskih navika, jačanje vježbanja i bavljenja sportom mogu pomoći u poboljšanju imuniteta i spriječiti pojavu organizirane upale pluća. Suočimo se aktivno sa svojim zdravljem i dočekajmo bolji život! Sa ove tačke gledišta, moramo ojačati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet, jer mesni pepeo sadrži razne biološki aktivne komponente, kao što su polisaharidi, dvije pečurke, Huang Li itd. Ovi sastojci mogu stimulirati meso. Sve vrste ćelija imunog sistema povećavaju svoju imunološku aktivnost.

Kliknite na zdravstvene prednosti cistanchea

Disregulacija T-ćelija i deplecija B-ćelija povezana s kroničnom primjenom rituksimaba često dovode do dubokog imunosupresivnog stanja s hipogamaglobulinemijom i neuravnoteženim T-ćelijskim odgovorom.

Ovo stečeno imunodeficijentno stanje sa teškom imunološkom disregulacijom predisponiralo je ovog pacijenta na rekurentnu plućnu infekciju i na kraju dovelo do bronhiektazije i plućne fibroze.

Kategorije:

Interna medicina, pulmologija, terapija.

Ključne riječi:

Hipogamaglobulinemija, imunosupresivna terapija, granulomatoza sa poliangiitisom, plućna fibroza, humoralni imunitet, bronhiektazije, rituksimab.

Uvod

Rituksimab je monoklonsko antitijelo koje cilja na antigen CD20 i uzrokuje smanjenje broja CD20 plus B-ćelija [1]. Disfunkcija B-ćelija dovodi do hipogamaglobulinemije, što zauzvrat povećava osjetljivost na teške plućne infekcije. Rituksimab je također povezan s razvojem akutne fibrinozno organizirajuće pneumonije (OP) [2]. OP izazvan rituksimabom je rijedak i opisan je samo u nekoliko izvještaja o slučajevima [2- 5].

Osim toga, poznato je da rituksimab uzrokuje pneumonitis izazvan lijekovima s fibrozom, kao i preosjetljivi pneumonitis. Ovaj izvještaj predstavlja slučaj hipogamaglobulinemije izazvane rituksimabom s naknadnim ponovljenim infekcijama, što je rezultiralo istovremenim bronhiektazijama i plućnom fibrozom.
Prezentacija slučaja

Predstavljamo slučaj 60--godišnjeg muškarca sa istorijom granulomatoze sa poliangiitisom (GPA). Manifestirao se kao rekurentni sinusitis i bio je povezan sa završnom stadijumom bubrežne bolesti koja je zahtijevala hemodijalizu, uprkos prethodnom adekvatnom liječenju pulsnom steroidnom terapijom i rituksimabom.

Posljedično, pacijent je podvrgnut transplantaciji bubrega, s naknadnom disfunkcijom grafta.

Od postavljanja dijagnoze, pacijent je također patio od ponavljajućih epizoda upale pluća koje su reagirale na antibiotike; pacijent je nastavio da se podvrgava terapiji steroidima kao dio svog imunosupresivnog režima.

Osnovni CT visoke rezolucije (HRCT) u vrijeme postavljanja dijagnoze GPA nije otkrio znakove bronhiektazije, konsolidacije ili intersticijske bolesti pluća (Slika 1). Međutim, HRCT rađeni u naredne dvije godine pokazali su dokaze progresivne bronhiektazije, migrirajućih perifernih i bronhocentričnih konsolidacija, kao i bilateralnih fibroznih promjena u obliku retikulacije, trakcionih bronhiektazija, arhitektonske distorzije i gubitka volumena (Slike 2, 3A , 3B), što su nalazi atipični za plućni GPA.

Kako citirati ovaj članak

Ayyad M, Azar J, Albandak M, et al. (09. februara 2023.) Imunološka disregulacija izazvana rituksimabom koja dovodi do organiziranja pneumonije, bronhiektazije i plućne fibroze. Cureus 15(2): e34798. DOI 10.7759/cureus.34798.

Na osnovu kliničke i radiološke slike pacijenta, naređen je test nivoa IgG i utvrđeno je da je smanjen na 530 mg/dL (normalni raspon: 700-1, 600 mg/dL). Urađeno je bronhoalveolarno ispiranje i pokazalo je neutrofilnu dominaciju s negativnim virusnim, bakterijskim i gljivičnim kulturama. Testovi plućne funkcije pokazali su restriktivnu bolest sa umjereno smanjenim kapacitetom difuzije za ugljični monoksid (DLCO).

Na osnovu ovih nalaza, sumnjali smo da je imunosupresija pacijenta odgovorna za njegove rekurentne plućne infekcije, bronhiektazije i fibrozu. Nadalje, bronhocentrična i migraciona distribucija plućne konsolidacije, uz obrnuti halo znak na HRCT, izazvala je zabrinutost za OP kao sekundarnu terapiju rituksimabom i/ili ponovljene infekcije grudnog koša.

Zbog nedostatka kliničkog poboljšanja nakon višestrukih kurseva antibiotika širokog spektra, i činjenice da se smatralo da je njegov osnovni GPA u stanju remisije, donesena je odluka da se terapija rituksimabom nastavi s nižom dozom, premoštenom suplementacijom IVIG-a. i terapiju steroidima. To je rezultiralo imunomodulacijom sa popunom B-ćelija, normalizacijom imunoglobulina i funkcionalnim oporavkom T-ćelija.

Ove intervencije prekinule su začarani krug imunološke disfunkcije koja je dovela do ponovljene infekcije s krajnjom bronhiektazijom i fibrozom. Nakon praćenja, HRCT je urađen i pokazao je povlačenje OP-a kao i značajno kliničko poboljšanje.

GPA je nastavio biti u remisiji i i bronhiektazije i plućna fibroza su bile stabilne bez znakova progresije. Pored toga, preporučeno je da redovno proverava nivoe IVIG-a, uz suplementaciju po potrebi.

Diskusija

Kriptogeni OP se dijagnosticira i radiološkom i kliničkom prezentacijom. OP je, s druge strane, histopatološka dijagnoza [6]. OP može biti sekundarni kada je povezan sa stanjima za koja se zna da izazivaju OP, ili kriptogeni kada je uzrok nepoznat. Sekundarni OP je povezan s virusnim i bakterijskim respiratornim infekcijama, malignitetima, transplantacijom organa, autoimunim bolestima, lijekovima, zračenjem i izloženošću okolišu [6].

Klasična prezentacija OP je neproduktivni kašalj, malaksalost, groznica, dispneja i gubitak težine, uz prethodnu blagu bolest nalik gripi. Ovakva prezentacija često odgađa dijagnozu i čak otežava razlikovanje sekundarne infekcije, prethodne infekcije i OP kriptogenog tipa.

U većini slučajeva, pacijenti obično primaju različite kurseve antimikrobnih sredstava bez kliničkog poboljšanja, što bi trebalo da ukazuje na dijagnozu OP.

Patogeneza OP je slabo shvaćena [7]. Međutim, čini se da je disregulacija T-ćelija u velikoj mjeri povezana s OP [8].

Hronična deplecija B-ćelija izazvana rituksimabom može uzrokovati neuravnotežen Tćelijski odgovor, što izaziva pojavu OP, posebno ako pacijent uzima druge imunomodulatore [9].

Bronhoalveolarno ispiranje se radi kako bi se isključila druga etiologija, uglavnom infekcija, koja obično pokazuje diferencijalnu limfocitozu. Klasična radiološka prezentacija OP-a je ekstenzivna bolest vazdušnog prostora u obliku pjegavih donjih plućnih zona – preovlađujuća konsolidacija i zamućenja od brušenog stakla sa peri-bronhovaskularnom i/ili subpleuralnom distribucijom.

Oni su tipično bilateralni i periferni i često su migratorni, kao što se vidi u našem slučaju. Znak atola, koji je također poznat kao obrnuti halo znak, koji se često viđa u slučajevima OP-a, karakterizira centralna neprozirnost brušenog stakla okružena gustom konsolidacijom zračnog prostora u obliku polumjeseca ili prstena. Znak atola je nespecifičan za OP i prijavljen je u vezi sa širokim spektrom plućnih bolesti, uključujući invazivne plućne gljivične infekcije, tuberkulozu, pneumoniju stečenu u zajednici i GPA [10].

Hirurška biopsija pluća je zlatni standard za dijagnozu; međutim, transbronhijalna biopsija često pokazuje dijagnostičke histopatološke nalaze prekomjerne depozicije fibroznog tkiva unutar alveolarnih vrećica koje se protežu u alveolarne kanale i bronhiole, kao i intraluminalno taloženje granulacijskog tkiva poznato kao Massonova tijela [11].

OP izazvan rituksimabom je rijedak, ali je nedavno stekao interesovanje i priznanje među liječnicima s obzirom na nove slučajeve. Koliko nam je poznato, postoji samo nekoliko prijavljenih slučajeva OP izazvanog rituksimabom u literaturi [2-5]. Svi su liječeni obustavom rituksimaba i kortikosteroida, s naknadnim kliničkim oporavkom.

Bronhiektazija je, s druge strane, progresivna bolest pluća koju karakterizira ireverzibilno uništavanje dišnih puteva zbog kombinacije imunološke disfunkcije i rekurentne bakterijske infekcije.

To dovodi do progresivne bronhiolarne dilatacije, cilijarne diskinezije i bakterijske kolonizacije i invazije [12]. Originalna teorija ciklusa rekurentnih infekcija koje narušavaju integritet disajnih puteva formirala je osnovu za novu verziju poznatu kao "opaki vrtlog". Ova teorija predlaže da upala dišnih puteva može biti posljedica neregulirane mreže citokina [13,14].

Slično, nuspojave rituksimaba povezane su s njegovom sposobnošću da iscrpi B-ćelije, uzrokujući hipogamaglobulinemiju s naknadnom osjetljivošću na infekciju, kao i imunološku disregulaciju, izazivajući neravnotežu citokina [15]. U našem slučaju vjerujemo da je rituksimab uzrokovao bronhiektazije sinergističkim djelovanjem dva mehanizma: imunomodulacije i rekurentnih bakterijskih infekcija.

Prema našim saznanjima, ova posljedica rituksimaba koja uključuje istovremeni razvoj OP, bronhiektazije i fibroze nikada prije nije prijavljena. Štaviše, plućna fibroza je rijetko prijavljena kao posljedica dugotrajne terapije rituksimabom [16]. Sumnjamo da se fibroza izazvana rituksimabom kod našeg pacijenta najvjerovatnije odnosi na rekurentne infekcije sa začaranim krugom ozljede pluća i zacjeljivanjem sa taloženjem fibroznog tkiva.

Zaključci

Rituksimab je agens koji osiromašuje B-ćelije i ima štetne efekte na humoralni imuni sistem što dovodi do iscrpljivanja B-ćelija sa hipogamaglobulinemijom i kvalitativnom disfunkcijom T-ćelija, sa naknadnom imunološkom disregulacijom. Smanjenje imuniteta respiratorne sluzokože izaziva kaskadu rekurentnih teških plućnih infekcija koje rezultiraju bronhiektazijama i progresivnom plućnom fibrozom.

Na osnovu našeg pregleda literature, rituksimab je rijetko povezan s OP. Odluka o prekidu primjene rituksimaba može biti teška zbog visoke stope relapsa primarne bolesti. Shodno tome, liječenje komplikacija povezanih s rituksimabom uz nastavak njegove primjene može biti jedini izvediv pristup, uz redovnu procjenu nivoa imunoglobulina i suplementaciju.

Steroidi ili drugi agensi koji štede steroide koriste se za liječenje OP izazvanog rituksimabom. Čišćenje disajnih puteva uz bronhopulmonalnu higijenu, bronhodilataciju, mukolitike, eradikaciju kolonizacije pseudomonasa i sistemske antibiotike u slučaju egzacerbacije su primarni modaliteti liječenja bronhiektazija. Antifibrotike treba propisati ako su ispunjeni kriteriji za progresivnu plućnu fibrozu.

Dodatne informacije

Otkrivanja

Ljudi: Pristanak su dobili ili odustali od svih učesnika u ovoj studiji.

Sukobi interesa: U skladu sa jedinstvenim obrascem za objavljivanje ICMJE-a, svi autori izjavljuju sljedeće: Podaci o plaćanju/uslugama: Svi autori su izjavili da nije primljena finansijska podrška od bilo koje organizacije za dostavljeni rad.

Finansijski odnosi: Svi autori su izjavili da trenutno ili u prethodne tri godine nemaju nikakve finansijske odnose sa bilo kojom organizacijom koja bi mogla imati interes za dostavljeni rad.

Ostali odnosi: Svi autori su izjavili da ne postoje drugi odnosi ili aktivnosti za koje bi se moglo činiti da su uticale na podneseni rad.

Reference

Cooper N, Arnold DM: Učinak rituksimaba na humoralni i ćelijski posredovani imunitet i infekcije u liječenju autoimunih bolesti. Br J Haematol. 2010, 149:3-13. 10.1111/j.1365-2141.2010.08076.x

2. Lioté H, Lioté F, Séroussi B, Mayaud C, Cadranel J: Plućna bolest izazvana rituksimabom: sistematski pregled literature. Eur Respir J. 2010, 35:681-7. 10.1183/09031936.00080209

3. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al.: Randomizirana studija faze 2 fludarabina s istovremenim u odnosu na sekvencijalno liječenje rituksimabom kod simptomatskih, neliječenih pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom B-ćelija: rezultati iz raka i leukemije, grupa B9712 CALGB 9712). Krv. 2003, 101:6-14. 10.1182/krv-2002-04-1258

4. Macartney C, Burke E, Elborn S, et al.: Obliterans bronhiolitisa koji organizira pneumoniju kod pacijenta s nonHodgkinovim limfomom nakon R-CHOP i pegiliranog filgrastima. Leuk limfom. 2005, 46:1523-6. 10.1080/10428190500144615

5. Biehn SE, Kirk D, Rivera MP, Martinez AE, Khandani AH, Orlowski RZ: Obliterans bronhiolitisa sa organiziranom pneumonijom nakon terapije rituksimabom za ne-Hodgkinov limfom. Hematol Oncol. 2006, 24:234- 7. 10.1002/hon.799

6. Colby TV: Patološki aspekti obliteransnog bronhiolitisa koji organizira pneumoniju. Prsa. 1992, 102:38S-43S. 10.1378/chest.102.1_supplement.38s

7. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al.: Službena izjava američkog torakalnog društva/Evropskog respiratornog društva: ažuriranje međunarodne multidisciplinarne klasifikacije idiopatske intersticijalne pneumonije. Am J Respir Crit Care Med. 2013, 188:733-48. 10,1164/rccm.201308-1483ST

8. Ditschkowski M, Elmaagacli AH, Trenschel R, Peceny R, Koldehoff M, Schulte C, Beelen DW: Deplecija T-ćelija sprječava bronhiolitis obliterans i bronhiolitis obliterans s organiziranjem pneumonije nakon alogenske hematopoetske transplantacije s matičnom stablom. Haematologica. 2007, 92:558-61. 10.3324/haematol.10710

9. Bitzan M, Ouahed JD, Carpineta L, Bernard C, Bell LE: Kriptogena organizirajuća pneumonija nakon terapije rituksimabom za pretpostavljenu limfoproliferativnu bolest nakon transplantacije bubrega. Pediatr Nephrol. 2010, 25:1163-7.

10.1007/s00467-010-1447-8 10. Sulavik SB: Koncept "organiziranja pneumonije". Prsa. 1989, 96:967-9. 10.1378/chest.96.5.967

11. Chandra D, Maini R, Hershberger DM: Cryptogenic Organizing Pneumonia. StatPearls Publishing, Treasure Island, FL; 2022.

12. Nikolić A: Patofiziologija i genetika bronhiektazija koje nisu povezane sa cističnom fibrozom. Pluća. 2018, 196:383- 92. 10.1007/s{6}}g

13. Rademacher J, Welte T: Bronhiektazija{1}}dijagnoza i liječenje. Dtsch Arztebl Int. 2011, 108:809-15. 10.3238/arztebl.2011.0809

14. Panigrahi MK: Uobičajeni poremećaj varijabilne imunodeficijencije - neuobičajen uzrok bronhiektazije. Lung India. 2014, 31:394-6. 10.4103/0970-2113.142138

15. van der Kolk LE, Grillo-López AJ, Baars JW, Hack CE, van Oers MH: Aktivacija komplementa igra vitalnu ulogu u nuspojavama liječenja rituksimabom. Br J Haematol. 2001, 115:807-11. 10.1046/j.1365- 2141.2001.03166.x

For more information:1950477648nn@gmail.com