Ponovno razmišljanje o blokadi imunološke kontrolne tačke: 'Izvan T ćelije'

SAŽETAK

Klinički uspjeh inhibitora imunoloških kontrolnih tačaka naglasio je centralnu ulogu imunog sistema u kontroli raka. Inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka mogu ponovo ojačati imunitet protiv raka i sada su standard za liječenje nekoliko malignih bolesti. Međutim, istraživanja o blokadi imunološke kontrolne tačke uglavnom su uokvirena centralnom dogmom da terapije kontrolnih tačaka intrinzično ciljaju na T ćeliju, pokrećući tumoricidni potencijal adaptivnog imunološkog sistema. Iako T ćelije nesumnjivo ostaju kritičan dio priče, sve veći dokazi, koji su ovdje pregledani, ukazuju na to da se veći dio efikasnosti terapija kontrolnih tačaka može pripisati urođenom imunološkom sistemu. Nova istraživanja sugeriraju da antitijela usmjerena na kontrolnu tačku usmjerena na T ćelije kao što je antiprogramirani protein ćelijske smrti-1 (PD-1) ili programirani ligand smrti-1 (PD-L1) mogu utjecati na urođeni imunitet i jednim i drugim direktni i indirektni putevi, koji u konačnici mogu oblikovati kliničku efikasnost. Međutim, mehanizmi i uticaji ovih aktivnosti tek treba da budu u potpunosti razjašnjeni, a terapije kontrolnih tačaka imaju potencijalno korisne i štetne efekte na urođeni antitumorski imunitet. Dalja istraživanja o ulozi urođenih podskupina tokom blokade kontrolnih tačaka mogu biti kritična za razvoj kombinovanih terapija koje pomažu u prevladavanju otpornosti na kontrolne tačke. Potencijal kontrolne terapije za jačanje urođenog antitumorskog imuniteta predstavlja obećavajuće novo polje koje se može prevesti u inovativne imunoterapije za pacijente koji se bore protiv refraktarnih maligniteta.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

UVOD

Istraživanje raka transformisano je otkrićem da je disfunkcija T-ćelija specifična za tumor reverzibilna blokadom imunološke kontrolne tačke.1 Antagonistička antitijela koja ciljaju citotoksični protein 4 povezan s T-limfocitima (CTLA-4) i protein programirane ćelijske smrti{{7 }} (PD-1) ​​ili programirani smrtonosni ligand-1 (PD-L1) stimulišu antitumorski imunitet i sada su odobrene terapije za mnoge tipove karcinoma, uključujući metastatski melanom i rak pluća ne-malih ćelija. 2 Ovi klinički uspjesi naglašavaju ogroman potencijal imunoterapije usmjerene na T ćelije kod raka; međutim, tek počinjemo da razumijemo punu molekularnu aktivnost takvih agenasa. Izuzetna dostignuća ovih terapija u klinici podigla su T ćeliju iznad svih ostalih imunoloških linija u domenu antitumorskog imuniteta. Stoga je opseg istraživanja blokade imunoloških kontrolnih tačaka možda bio ograničen 'centrizmom T ćelija'. Sve veći dokazi, pregledani u nastavku, naglašavaju sve veću uvažavanje da urođene imune ćelije posreduju u ključnim aspektima biologije terapije kontrolnim tačkama. Unatoč brojnim kliničkim uspjesima, mnogi pacijenti ne reaguju na terapiju kontrolnih tačaka, a neki tipovi raka su gotovo u potpunosti otporni. Poboljšano razumijevanje mehanizama pomoću kojih funkcionišu trenutni inhibitori kontrolnih tačaka omogućit će kliničarima da prošire prednosti ovih tretmana na veći broj pacijenata.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Održavanje T ćelija pod kontrolom

PD-1 i njegovi ligandi su centralni za regulaciju upale i periferne tolerancije. PD-1- null miševi spontano razviju sindrom sličan lupusu dijelom zbog nekontrolisane proliferacije autoreaktivnih T ćelija.3 PD-1 ograničava aktivnost T ćelija kada ga angažuju njegovi ligandi, PD-L1 i PD- Ekspresija L2.4 PD-L1 je inducibilna u različitim tipovima ćelija, uključujući adaptivne i urođene imune ćelije, mezenhimske ćelije i ćelije raka.4 Nasuprot tome, ekspresija PD-L2 je ograničena na ćelije koje predstavljaju antigen (APC) i manja podskupina tipova tumorskih ćelija.4 PD-1/PD-L1 signalizacija duboko modulira sekreciju citokina T stanica, prigušuje signalizaciju receptora T stanica (TCR) i skraćuje angažman sinapse između T ćelija i APC, što rezultira oštećenjem antitumora imunitet.5 PD-1/PD-L1 blokada djelomično poništava ove negativne efekte, povećavajući proliferaciju T-ćelija, infiltraciju tumora i citotoksičnost.4

CTLA-4 je još jedan ključni kohibitorni receptor T ćelija, koji je pojačano regulisan u aktiviranim T ćelijama i nativno eksprimiran od strane regulatornih T ćelija (Tregs).6 U T ćelijama u mirovanju, CTLA-4 je pohranjen unutar citosolnih endozoma. 6 Nakon uključivanja TCR-a i kostimulatorne signalizacije preko CD28, CTLA-4 molekuli se translociraju na površinu ćelije, gdje nadmašuju CD28 za njegove ligande, B7.1 i B7.2, eksprimirane u APC-ima, ograničavajući proliferaciju i aktivaciju T ćelija .6 CTLA-4 ima neredundantnu imunosupresivnu ulogu; Miševi s nedostatkom CTLA-4-uginu u dobi od 1 mjeseca kao rezultat smrtonosnog limfoproliferativnog poremećaja.7 U više modela, CTLA{17}} blokada rezultira odbacivanjem tumora posredovanim T ćelijama.1 Ovi nalazi su potaknuli klinička ispitivanja koji je pokazao efikasnost anti-CTLA-4 kod više vrsta karcinoma kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa anti-PD-1.

Slika 1 Direktna i indirektna regulacija podskupova urođenog imuniteta PD-1 blokadom. Regulacija urođenih imunih ćelija PD-1 blokadom dijeli se na direktne (lijeve) i indirektne (desne) puteve. U direktnom putu, PD-1 blokada preoblikuje fenotipove i funkcije urođenih imunoloških podskupova, kao što su TAM, DC, MDSC, NK ćelije i ILC2, eksprimirajući PD-1 (lijevo). Indirektnim putem, T ćelije aktivirane anti-PD-1 luče IFN-y, koji zauzvrat fenotipski polarizuje mijeloidne ćelije unutar TME (desno). Podebljane strelice označavaju interakcije. DC, dendritske ćelije; IFN-y, interferon-gama; ILC, urođene limfoidne ćelije; MDSC, supresorske ćelije izvedene iz mijeloida: NK, prirodne ćelije ubice; PD-1, protein programirane ćelijske smrti 1; TAM, makrofagi povezani sa tumorom; TEM, tumorsko mikrookruženje.

Uticaj inhibitora kontrolnih tačaka na ćelije urođenog imuniteta

Tokom posljednje dvije decenije, istraživanje inhibitora kontrolnih tačaka fokusiralo se na T ćeliju kao glavnu terapijsku metu; međutim, nedavne studije su istakle značajne efekte inhibitora kontrolnih tačaka na urođene imune ćelije. Blokada kontrolne tačke ima i direktan i indirektan uticaj na urođene imunološke linije (slika 1). Indirektnim putem, anti-PD-1/PD-L1 ili anti-CTLA-4 obnavljaju imunitet T ćelija, koje zauzvrat oblikuju ili fenotipski polariziraju urođene imune ćelijske odgovore unutar tumorskog mikrookruženja (TME ). U direktnom putu, ćelije urođenog imuniteta su direktne mete blokade imunološke kontrolne tačke jer podtipovi mijeloidnih ćelija i urođenih limfocita eksprimiraju PD-1 i/ili PD-L1. Ova visoko nijansirana interakcija tipova ćelija nakon terapije kontrolnim tačkama svedoči o važnosti istraživanja kako biologija kontrolne tačke utiče na populaciju urođenog imuniteta.

Makrofagi povezani sa tumorom i druge mijeloične ćelije u blokadi PD-1/PD-L1 kontrolne tačke

Indirektna regulacija

Funkcija makrofaga je orkestrirana aktiviranim T ćelijama.8 Citokini povezani s T stanicama kao što je interferon-gama (IFN-) stimuliraju makrofage da povećaju ekspresiju molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC), kostimulatornih receptora i Th1-polarizirajućeg citokin IL-12.9 Shodno tome, T ćelije aktivirane blokadom kontrolnih tačaka dramatično mijenjaju fenotipove makrofaga povezanih s tumorom (TAM) i monocita. Gubin i kolege su koristili jednoćelijsko RNA sekvenciranje (scRNA-seq) i masovnu citometriju za procjenu transkripcijskih i funkcionalnih promjena u mijeloidnim ćelijama koje infiltriraju tumor nakon tretmana blokadom anti-PD-1.10 PD-1 rezultiralo je smanjenjem CD206+ TAM-ova i povećanjem inducibilnih TAM-ova sintaze dušikovog oksida+ (iNOS+).10 Ovaj INOS+ TAM klaster obogaćen je genima uključenim u IFN- signalizaciju, visoku glikolitičku aktivnost i aktivnost NF-κB, ukazuju na antitumorski potencijal.10 Štaviše, neutralizacijom IFN-a, anti-PD-1-posredovana repolarizacija TAM-a/monocita je značajno smanjena.10 Ovi rezultati pokazuju potencijal T ćelija aktiviranih kontrolnim tačkama da luče faktore, kao što je IFN - , koji remodeliraju TME prema tumorskom neprijateljskom okruženju, bogatom iNOS+ TAMS-ima, koji su povezani s poboljšanim ishodima u mnogim modelima tumora. Stoga se anti-PD-1 može dodati na rastuću listu terapija koje imaju za cilj 'repolarizaciju' TAM-a dalje od fenotipa koji dozvoljava tumor.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Direktna regulacija

Mijeloidne ćelije pokazuju nivoe PD-1 koji se mogu detektovati.11 Pokazalo se da PD-1 koji eksprimiraju TAM podstiču progresiju tumora u nekoliko karcinoma uključujući rak želuca,12 kolorektalni karcinom,13 i rak pluća.14 Pojava PD{ {6}} u mijeloidnim progenitorima je rani događaj u progresiji tumora, jer receptor može biti izazvan upalnim stanjima.15 Zaista, makrofagi izvedeni iz koštane srži (BMDM) brzo regulišu PD-1 nakon receptora sličnog Tollu ( TLR)−2 angažman16; shodno tome, PD-1 je pojačano reguliran makrofagima u mišjem modelu sepse.17 Signalizacija nizvodno od PD-1 u makrofagima je kontroverzna i može biti kontekstualno zavisna. PD-1-null BMDM eksprimiraju više IL-6 i CCL2 (MCP-1) nakon 4 sata nakon TLR2 stimulacije, što sugerira antiinflamatornu ulogu PD-1.16 Nasuprot tome, in vivo dokazi su otkrili suprotan efekat. Septički PD-1-null miševi pokazuju smanjene nivoe peritonealnog CCL2, faktora tumorske nekroze-alfa (TNF-) i IL-1, zapažanje koje je poništeno zbog iscrpljivanja peritonealnih makrofaga.17 Ovi in ​​vivo podaci sugeriraju da ekspresija PD-1 na makrofagima pojačava sistemsku upalu. Uprkos nedostatku jasnog signalnog puta nizvodno od PD-1 u makrofagima, postoji jasna veza između TAM-izraženog PD-1 i upale povezane s rakom. U modelima raka pronađeni su sinergistički antitumorski efekti sa kombinacijom blokade PD-1/PD-L1 i neutralizacije ili IL-618 ili IL-1, 19 što ukazuje da bi ciljanje na upalni TME moglo pojačati efikasnost PD-1 blokade. Ovaj efekat vjerovatno uključuje PD-1 izraženu makrofagom, jer su autori otkrili da agonist PD-1 potiskuje proizvodnju IL-6 od strane PD-1-koji nose TAM-ove, dok anti-PD -L1 pojačava proizvodnju IL-6.18 Stoga, antiinflamatorne terapije mogu biti neophodne za maksimiziranje koristi od blokade kontrolnih tačaka. Ovi podaci ukazuju na složenu ulogu mijeloidne intrinzične PD-1 signalizacije i ističu potrebu da se ocrtaju mehaničke razlike između PD-1 blokade i PD-1 delecije. Novi modelni sistemi su omogućili istraživanje mijeloinih specifičnih efekata blokade kontrolnih tačaka. Strauss i saradnici su generisali mišji model u kojem je PD-1 selektivno obrisan u mijeloidnim ćelijama.15 Autori su koristili ove miševe da seciraju relativni doprinos mijeloidnog naspram T ćelija PD-1 signalizacije kod raka debelog crijeva. 11 Zanimljivo je da je mijeloidno specifično brisanje PD-1 bilo jednako efikasno u ograničavanju rasta tumora kao i globalno brisanje PD-1, i efikasnije od selektivne ablacije PD-1 u T ćelijama.15 Jedno upozorenje Prema ovim studijama, genetski pristupi za prekid PD-1/PDL-1 signalizacije možda neće precizno modelirati terapijske antagonističke terapije. Međutim, autori su tretirali miševe koji aktiviraju rekombinaciju gena-2-null bez T i B ćelija sa anti-PD-1 i još uvijek su primijetili značajno smanjenje rasta tumora,15 ponovo naglašavajući kritičnu važnost urođenog imunološkog sistema za blokadu kontrolnih punktova.

Angažman PD-1 na mijeloidnim ćelijama utiče na infiltraciju, diferencijaciju, funkciju efektora i ćelijski metabolizam. Neki od ovih puteva i ishoda su istaknuti na Slici 2. Angažman PD-1 pomjera aktivirani metabolizam ljudskih monocita prema oksidativnoj fosforilaciji. PD-1/PD-L1 blokada je u stanju da spase glikolizu, što je u korelaciji sa pojačanom fagocitozom zavisnom od antitela.20 PD-1-deficijentne mijeloične ćelije pokazuju izmenjen razvoj iz uobičajenih mijeloidnih progenitora, sa smanjenom akumulacijom granulocita /makrofaga progenitora u koštanoj srži i povećane ekspanzije Ly6C+ monocita i dendritskih ćelija (DC) unutar tumora.15 Ovi podaci sugeriraju da PD-1 signalizacija u mijeloidnim progenitorima može usmjeriti mijelopoezu prema granulocitnoj liniji, što rezultira većim brojem imunosupresivnih granulocitnih MDSC-a. Ovi nalazi ukazuju na to da terapije kontrolnih tačaka mogu imati koristi od kombinacija lijekova koje ograničavaju infiltraciju tumora mijeloidnim podskupinama. Što se tiče efektorske funkcije, TAM-ovi koji eksprimiraju PD-1 pokazuju visoke nivoe CD206, arginaze 1 (ARG1) i IL-10, koji prigušuju antitumorske imune odgovore. 13 Nasuprot tome, nedostatak PD-1 kod TAM-a pomjera njihov fenotip prema antitumorskome profilu, s višim nivoima TNF, iNOS i MHCII.21 U višestrukim modelima raka, TAM infiltracija je nagnuta prema CD206+, ARG1 visoki makrofagi22; međutim, anti-PD-1 terapija preokreće ovaj trend, povećavajući ekspresiju iNOS, TNF- i IL-6, što može povećati antitumorski imunitet.14 Ovi nalazi potvrđuju scRNA-seq rezultate Gubina i dr. i upadljivo ističu da na transkriptomskom nivou, terapija kontrolnim tačkama ima istovremeni, ako ne i veći, uticaj na TAM fenotip nego na fenotip T ćelija. Zajedno, ovi podaci sugeriraju da blokada PD-1 reprogramira TAM-ove prema antitumorskom fenotipu.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Mijeloidno-specifični efekti PD-L1 blokade

Kanonski, PD-L1 stupa u interakciju sa svojim receptorom PD-1 na tumor-specifičnim T ćelijama i ograničava njihovu antitumorsku aktivnost. 23 Anti-PD-L1 terapija blokira ovu interakciju, čime se obnavlja proliferacija T ćelija i efektorske funkcije kao što je lučenje IFN-a.24 Međutim, poput anti-PD-1, blokada PD-L1 također može direktno i indirektno modulirati mijeloične stanice funkcija. Pokazalo se da anti-PD-L1 indirektno repolarizira TAM prema proinflamatornom fenotipu, u procesu koji ovisi o T stanicama, IFN- -posredovanom.25 Ovi anti-PD-L1-tretirani TAM-ovi pokazuju smanjenu ekspresiju ARG1 i pojačanu ekspresiju iNOS, MHCII i CD40, što ukazuje na antitumorski fenotip.25 U direktnom putu, TAM se mogu uključiti sa aktiviranim T ćelijama koje eksprimiraju PD-L1. PD-L1 T ćelija vezuje PD-1 eksprimiran TAM-om i indukuje tolerogeni fenotip.26 Ovi nalazi ukazuju da anti-PD-L1 može poremetiti višestruke osi PD-1 angažmana kako bi obnovio antitumorski potencijal TAM-a .

Slika 2 Direktni i indirektni signalni putevi nizvodno od blokade PD-1 u mijeloidnim ćelijama. PD-1 blokada rezultira direktnim (lijevo) i indirektnim (desno) ishodom signalizacije. Direktna blokada PD-1 u mijeloidnim ćelijama koje eksprimiraju PD-1- aktivira NF-κB i pSTAT1 signalne puteve i reprogramira metabolizam glikoma (lijevo). U indirektnom putu, anti-PD-1 aktivirane T ćelije luče IFN-y koji pokreće NF-κB i pSTAT1 signalne puteve u mijeloidnim ćelijama (desno). Strelice pokazuju nizvodno ishode PD{12}} blokade. IFN-, interferon-gama; PD-1, protein programirane ćelijske smrti 1.

Većina istraživanja o anti-PD-L1 terapiji naglašava poremećenu interakciju između PD-L1 eksprimiranog tumorom i PD-1 izraženog u T ćelijama. Međutim, PD-L1 je široko inducibilan na imunološke podskupine, tumorske ćelije, pa čak i endotelne ćelije, u procesu ovisnom o IFN{{10}27. Stoga su i tumor i PD-L1 domaćina blisko uključeni u blokadu kontrolne tačke.28 U neki maligni tumori kao što je rak debelog crijeva, tumorski imuni infiltrati eksprimiraju PD-L1 na značajno većim razinama od tumorskih ćelija.29 Stoga je neophodno proučavati ulogu ekstrinzičnog PD-L1 tumora. Zaista, rezidentni APC-ovi koji eksprimiraju PD-L1 u limfnim čvorovima mogu inhibirati aktivaciju T stanica i spriječiti regrutovanje primarnih T ćelija u TME.30 Pokazalo se da PD-L1+ neutrofili narušavaju imunitet T ćelija kod hepatocelularnog karcinoma.31 U nekim modelima, ekspresija PD-L1 ćelijama raka je neophodna za efikasnost anti-PD-L1. 28 30 32 Efikasnost PD-L1 blokade je zadržana u modelu adenokarcinoma debelog crijeva s nedostatkom PD-L1-.30 Međutim, efikasnost je izgubljena ako je koštana srž PD-L1-null miševa bila transplantirane u miševe koji nose tumor, što ukazuje da je hematopoetska ćelija odgovorna za odgovor.30 Efikasnost je ponovo izgubljena nakon iscrpljivanja CD11b+ PD-L1+ ćelija, vjerovatno zbog odsustva PD-L{{46} }izražavajući APC.30 Ovi podaci podržavaju suštinsku ulogu PD-L1+ mijeloidnih ćelija u anti-PD-L1 terapiji. Drugi autori su osporili nepotrebnu prirodu PD-L1 izraženog tumorom i pokazali da su i tumor i PD-L1 eksprimirani APC uključeni u kritične, ali različite aspekte blokade PD-1/PD-L1.{62 }} Ovi nalazi imaju široke implikacije za upotrebu PD-L1 kao biomarkera za efikasnost kontrolne tačke. Pacijenti mogu imati koristi od odvojene kvantifikacije PD-L1 ekspresije tumorskog i imunološkog infiltrata tumora, a različiti tipovi raka mogu imati različitu biologiju ovdje. Portret mijeloidnog angažmana PD-L1 dodatno je komplikovan in vitro dokazima da PD-L1 može imati vlastitu intrinzičnu signalizaciju. Kada je uključen, PD-L1 može inducirati proliferaciju, kostimulatornu ekspresiju molekula, proizvodnju citokina i mTOR signalizaciju u makrofagima.33 Važno je napomenuti da TAM mogu eksprimirati i PD-L1 i njegove ligande PD-1 i B7.1 (CD80 ), koji imaju dovoljan afinitet za interakciju u cis.34 Gore predstavljeni dokazi sugeriraju da PD-L1 inhibitori mogu imati intrinzične efekte na mijeloidne ćelije bilo sprečavanjem direktnog uključivanja u trans ili ometanjem cis interakcija. Dalja istraživanja su potrebna da bi se razjasnio primarni način mijeloidno-specifične anti-PD-L1 efikasnosti. Potencijalni modaliteti uključuju inhibiciju PD-1 angažmana na mijeloidnim ćelijama, prekid interakcije mijeloidnog PD-L1 sa PD-1 T ćelija ili inhibiciju direktne signalizacije kroz mijeloidni PD-L1. Bez obzira na primarni modalitet, sve se više cijeni da blokiranje PD-L1 može imati vrlo drugačiji ishod u poređenju sa blokiranjem PD-1. Zaista, u modelu karcinoma pankreasa, kombinacija PD-1 i PD-L1 daje sinergističku korist u odnosu na bilo koju terapiju samu.35 Na osnovu suštinske uloge PD-1/PD-L1 u mijeloidima ćelijama, vjerovatno je da se uspjeh kombinovane terapije antiPD-L1 i anti-PD-1 oslanja i na poremećaj imunosupresivnog preslušavanja TAM-T ćelija i na direktno preoblikovanje TAM fenotipa prema antitumorskom profilu.

Povezivanje PD-1/PD-L1 blokade i DC funkcije

Indirektna regulacija

Efikasnost blokade PD-1 može zavisiti od indirektne aktivacije DC-a koji infiltriraju tumor. Anti-PD-1-aktivirane T ćelije luče IFN-, koji zauzvrat pokreće dramatičan transkriptomski pomak u DC fenotipu, jer eksprimiraju mašineriju za prezentaciju antigena, povećavajući IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 i TLR-4.36 37 CCR7 omogućava DC promet u limfne čvorove koji dreniraju tumor, gdje DC-ovi pokreću CD8 i CD4 T ćelijske odgovore putem MHC klase I i II i kostimulatorni molekuli CD80/CD86.36 37 Signalizacija preko CD40 i TLR-a dodatno povećava proizvodnju IL-12, koja aktivira CD8 T ćelije i polarizuje primarne CD4 T ćelije prema Th1 podskupu, što zauzvrat luče dodatni IFN- u petlji za prosljeđivanje.36–38 Ukratko, IFN- -stimulirani DC-i su visoko efikasni APC, specijalizirani za primanje in vivo odgovora T ćelija. Nedavne studije su pokazale da su DC-ovi također neophodni za anti-PD-1 efikasnost. U modelu fibrosarkoma, anti-PD-1-posredovana regresija tumora je izgubljena kada su DC-i iscrpljeni ili kada je IL-12 neutraliziran.38 Pored toga, miševi koji nose tumor sa DC-ima koji izražavaju uslovnu mutaciju u IFN-u receptor pokazuju duboko depresivnu proizvodnju IL-12 i gube odziv na kontrolne tačke.38 Zanimljivo je da su ovi IL-12+ DC-ovi obogaćeni za nekanonske komponente NF-κB signalnog puta, kao što su CD40, Nfkb2 i Relb. 38 Zaista, inaktivacija nekanonskog NF-κB puta takođe poništava efikasnost kontrolnih tačaka.38 Ova zapažanja su motivisala istraživače da kombinuju CD40 agoniste sa PD-1/PD-L1 blokadom zbog potencijalne sinergije.38 Poboljšanje T ćelija- DC preslušavanje putem nekanonske NF-κB signalizacije nudi uvjerljivu mogućnost pretvaranja TME iz imunološki hladnog u kontrolnu tačku osjetljivu.

Direktna regulacija

Iako je indirektna regulacija DC-a anti-PD-1 dobro uspostavljena, dokazi o direktnoj regulaciji još uvijek se pojavljuju. Pacijenti sa hepatocelularnim karcinomom39 i karcinomom jajnika40 imaju povećan broj PD1-koji nose DC, što sugerira da ekspresija PD-1 od strane DC može biti ovisna o kontekstu. Novi dokazi ukazuju na to da PD-1 signalizacija u DC može inhibirati preživljavanje41 i smanjiti lučenje IL-12 i TNF-, potiskujući antitumorski potencijal CD8+ T ćelija.42 PD{{13} } signalizacija u DC također uključuje kanonski NF-κB put i potiskuje mašineriju prezentacije antigena blokiranjem površinske ekspresije MHCI.40 43 In vivo modeli hepatocelularnog karcinoma podržavaju imunosupresivnu ulogu za PD-1 u DC. Specifična ablacija PD-1 na intratumoralnim DC-ima rezultirala je pojačanim prajmingom tumor-specifičnih CD8 T ćelija, koje su pokazale povećanu ekspresiju citolitičkih molekula perforina i granzima-B.39 Dodatno, PD-1 inhibicija povećava DC ekspresija kostimulatornih molekula, CD40, CD80 i CD86,43 što može biti posljedica pojačane MAPK signalizacije.41 Gore navedene studije pokazuju da PD-1 reguliše funkciju DC direktno i indirektno unutar inflamatornog TME. U nekim modelima, anti-PD-1 efikasnost indirektno zahtijeva komponente nekanonskog NF-κB puta, au drugim, anti-PD-1 direktno pokreće povećanje regulacije komponenti kao što je CD40. Stoga, višestruki dokazi sugeriraju kombinaciju agonista CD40 i anti-PD-1 kao sredstvo za poboljšanje antitumorskog imuniteta i prevladavanje rezistencije na kontrolnim tačkama.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

DC-specifični efekti PD-L1 blokade

Anti-PD-L1 terapija se sada koristi za liječenje brojnih tipova solidnih tumora; međutim, o mehanizmu djelovanja se još uvijek raspravlja. Jedan od nagovještaja ovog mehanizma je nedavno zapažanje da je ekspresija PD-L1 intratumoralnim imunološkim infiltratom bolja korelacija s kliničkim odgovorom anti-PD-L1 od tumora koji je eksprimirao PD-L1.4444 Zanimljivo, DC-specifični transkriptomski potpis, izračunat iz nivoi ekspresije XCR1, BATF3, IRF8 i Flt3, stratifikovanog anti-PD-L1-liječenog karcinoma bubrežnih ćelija i pacijenata sa karcinomom pluća u dugotrajne i kratkoročne preživjele, što sugerira da DC-eksprimirani PD-L1 može biti primarni cilj uspješne anti-PD-L1 terapije. 45 PD-L1 je široko izražen u DC podskupinama, sa povećanom ekspresijom u okruženju upale i raka. 45 46 DC-izražen PD-L1 djeluje kao homeostatska kontrola autoimunosti i direktno sputava visoko aktivne T-ćelijske odgovore.47 U dvije nedavne publikacije, istraživači su pokušali proučiti doprinos DC-a anti-PD-L1 terapiji uslovno brisanje PD-L1.48 49 U oba slučaja, selektivna ablacija PD-L1 na DC je ograničila rast tumora jednako efikasno kao sistemski PD-L1 nokaut miševi, što ukazuje da su DC-ovi vjerovatno kritični za reinvigo ocijenjen odgovor T stanica nakon anti -PD-L1 imunoterapija. 48 49 U ranim vremenskim tačkama, DC-specifična PD-L1 delecija je dovela do pojačane infiltracije tumora efektorskih CD8+ T ćelija, ali ne i proliferacije, što ukazuje da može biti povećano regrutovanje T ćelija.48 Ovi nalazi ističu da se pacijenti koji reaguju na kontrolnu tačku najbolje mogu identificirati mjerenjem DC ekspresije PD-L1 umjesto ekspresije tumora.

Osim klasične PD-1/PD-L1 ose, PD-L1 eksprimiran APC može također vezati kostimulatorni molekul B7.1 (CD80) u cis s većim afinitetom od kanonskog koštanog receptora T stanica CD28.34. , imunitet T ćelija može biti potisnut i PD-L1-B7.1 i PD-L1-PD1 osovinama, bilo direktnim prigušivanjem TCR signala ili ograničavanjem neophodnog kostimulatornog signala.50 U dvije nedavne publikacije, istraživači su došli do različitih zaključaka o tome da li blokiranje PD-L1 cis interakcije poboljšava CD28 signalizaciju.45 48 Ometanje interakcije PD-L1-B7.1 može zapravo ubrzati rast tumora dozvoljavajući PD-L1/PD-1 angažman; međutim, ovo zapažanje je praćeno značajnim povećanjem broja intratumoralnih T ćelija, što ukazuje da je možda došlo i do pojačanog prajminga preko CD28-B7.1.48 Potrebna su dalja istraživanja kako bi se razjasnila uloga cis PD-L1− B7.1 vezivanje za DC, i da li DC-specifičan PD-L1 angažuje PD-1 izraženu drugim mijeloidnim podskupovima kao što su TAM. DC-ovi su jedinstveno specijalizovani APC-i koji efikasno uvode naivne T-ćelijske odgovore.51 Gore navedeni dokazi pokazuju da su DC-ovi kritični za efikasnost anti-PD-L1. Stoga, PD-L1 blokada može ponuditi ciljani pristup za poboljšanje DC-posredovanog pražnjenja antitumorskih T ćelijskih odgovora, oslobađanjem B7.1 i dezinhibiranjem nizvodne TCR aktivacije.

Složena uloga MDSC-a u blokadi PD-1/PD-L1

MDSC su heterogena grupa relativno nezrelih mijeloidnih ćelija, koje mogu igrati imunosupresivnu ulogu u više vrsta karcinoma.52 53 Efekti PD-1/PD-L1 blokade na MDSC su višestruki i predstavljaju dvostruku oštricu mač jer mogu istovremeno izazvati antitumorski imunitet i podsticati toleranciju.

Indirektna regulacija

Dok su anti-PD-1/PD-L1 terapije pokazale potencijal da indukuju antitumornu mijeloičnu aktivnost, one također mogu imati složene protumorigene ishode, kao što je regrutovanje imunosupresivnih MDSC-a.54 Cirkulirajući MDSC-i su povezani sa lošim preživljavanjem kod pacijenata s melanomom koji su primili terapiju kontrolnih tačaka.53 Učestalost MDSC-a koji infiltriraju tumor značajno je povećana u biopsijama metastatskog melanoma dobijenim od pacijenata koji primaju anti-PD-1 terapiju. 55 Ovo regrutovanje može biti podstaknuto anti-PD-1-aktiviranim T ćelijama koje luče IFN-, što djelimično pokreće tumor intrinzični NLRP3 inflamazom.54 Aktivnost NLRP3 pokreće CXCL5-posredovanu regrutaciju granulocitnih MDSC-a.54 , anti-PD-1 terapija može dovesti do otpornosti na anti-PD-1, u očiglednoj negativnoj povratnoj petlji. Pored IFN-a, CD8+ T ćelije koje se aktiviraju na kontrolnim tačkama luče više TNF-, a oba dovode do tumorske proizvodnje CSF1. CSF1, zauzvrat, izaziva diferencijaciju i preživljavanje protumorigenih TAM-ova i MDSC-a, čime se povećava otpor kontrolne tačke.56 Na osnovu ovih podataka, jedna jasna strategija za poboljšanje efikasnosti kontrolne tačke je ograničavanje infiltracije MDSC-a. Zaista, u modelima raka gušterače, raka debelog crijeva i raka dojke, blokada CXCR2 potiskuje regrutaciju MDSC-a, pokrećući antitumorski imunitet, povećavajući broj T ćelija i senzibilizirajući tumore na antiPD-1 terapiju. 57 Gore navedene studije jasno pokazuju da blokada PD-1/PD-L1 kontrolne tačke može indirektno pokrenuti otpor kontrolne tačke širenjem i regrutacijom MDSC-a. Liječenje više solidnih tumora može imati koristi od kombiniranja terapije kontrolnih tačaka sa ciljanim strategijama za ograničavanje MDSC hemotakse.

Direktna regulacija

MDSC mogu eksprimirati i PD-1 i PD-L1, što može dovesti do preokreta imunosupresije povezane s MDSC kada su ciljani blokadom kontrolne tačke.58–60 Kao i kod drugih mijeloidnih linija, MDSC ekspresija PD-1 a PD-L1 je inducibilan u inflamatornim postavkama.58 Aktivirane T ćelije mogu promovirati MDSC ekspresiju PD-L1 preko IFN--IFNGR1-STAT1-IRF1 ose.59 MDSCs sa visokom ekspresijom PD-1/PD-L1 pokazuju visoke stope proliferacije, što dovodi do njihovog snažnog širenja u TME mnogih karcinoma.58 Zajednička ekspresija PD-1 i PD-L1 od strane MDSC-a sugerira da i anti-PD-1 i antiPD-L1 treba procijeniti njihov potencijal za remodeliranje MDSC-a. Zaista, u modelu multiplog mijeloma, terapija zglobova s ​​anti-PD-1 i anti-PD-L1 spriječila je promociju raka posredovanu MDSC-om u većoj mjeri nego bilo koji sam.60 Za razliku od karcinoma kao što je melanom, glava i karcinom skvamoznih ćelija vrata (HNSCC) pokazuje smanjenu granulocitnu MDSC infiltraciju nakon blokade PD-1/PD-L1.61 Nejasno je da li ovaj model uključuje različite mehanizme regrutacije MDSC ili je direktna blokada PD{{40 }} inhibira MDSC proliferaciju. Pokazalo se da antagonizam PD-L1 u MDSC smanjuje imunosupresivnu polarizaciju T ćelija. U eksperimentima kokulture, tretman MDSC-a antiPD-L1 doveo je do povećane stope proliferacije T ćelija i proizvodnje IFN-a, što može biti rezultat smanjene proizvodnje IL6 i IL10.{48}} Studije o kojima se govorilo naglašavaju nijansirane i složene efekti terapije kontrolnih tačaka na MDSC. PD-1/PD-L1 blokada može poboljšati ishode putem direktnog preokreta imunosupresije povezane s MDSC-om, dok sinhrono pokreće otpor kontrolne tačke kroz regrutaciju MDSC-a.

Urođeni limfociti i blokada PD-1/PD-L1

Nedavne studije su identificirale urođene limfocite kao nove mete inhibitora kontrolnih tačaka.64 65 Urođeni limfociti su podijeljeni u dvije velike grane: prirodne ćelije ubice (NK) i urođene limfoidne ćelije (ILC). ILC se dalje dijele na ILC1, ILC2, ILC3 i ćelije induktora limfoidnog tkiva (LTi).66 NK ćelije funkcionalno odražavaju CD8+ T ćelije jer pokazuju antitumornu citotoksičnu aktivnost. Za poređenje, ILC podskupovi su populacije koje žive u tkivima sa analognim ulogama kao CD4+ T pomoćni (Th) podskupovi ćelija. ILC1 proizvode IFN- za kontrolu intracelularnih patogena, ILC2 proizvode IL-4, IL-5 i IL-13 za ciljanje parazita, a ILC3 luče IL-17 i IL{{16 }} za odbranu od ekstracelularnih bakterija i gljivica.67 LTi ćelije su kritične za formiranje sekundarnog limfoidnog tkiva.67

NK ćelije

Čvrsti tumori, kao što je karcinom bubrežnih ćelija, mogu biti jako infiltrirani NK ćelijama.66 Ovi urođeni limfociti su regulisani konstitutivno izraženim aktivirajućim i inhibitornim receptorima, koji prepoznaju ligande izazvane stresom i različite očuvane motive na klasi I i nekanonskom MHC molekulu .68 Postoje oprečni izvještaji o tome da li NK ćelije izražavaju značajne nivoe PD-1. Neke grupe sugeriraju da ni mišje ni ljudske NK ćelije ne izražavaju PD-1;69 međutim, druge grupe su prijavile da PD-1-eksprimiraju NK ćelije u nekoliko tipova raka.70 Vjerovatno je da PD-1 eksprimiraju NK ćelije u određenim upalnim stanjima. NK ćelije obrazovane tumorom povećavaju regulaciju PD-1, koji, kada je uključen od PD-L1, slabi antitumorski imunitet posredovan NK ćelijama. 71 Novi dokazi ukazuju na to da blokada PD-1/PD-L1 povećava i regrutaciju NK ćelija i citotoksičnost protiv ćelija višestrukog mijeloma.64 Pored toga, anti-PD-1 terapija je sposobna da pokrene aktivaciju NK ćelija i proizvodnju IFN- . 72 Da bi se stvari dodatno zakomplikovale, NK ćelije mogu eksprimirati PD-L1, koji indukuje poboljšanu antitumorsku funkcionalnost kada je u agoniji.73 In vivo studije sugeriraju da upotreba antiPD-L1 ne samo da blokira negativno PD-1 angažovanje na NK ćelijama, već i aktivira PD-L1+ NK ćelije, što dovodi do pojačanog odbacivanja tumora.73 Iako NK ćelije vjerovatno predstavljaju dodatni cilj blokade PD-1/PD-L1, potrebno je dodatno istraživanje kako bi se utvrdilo da li NK ćelije- specifična blokada PD-1/PD-L1 je klinički relevantna kod solidnih tumora i postoji li fiziološka uloga za PD-L1 signalizaciju u ovim urođenim imunim ćelijama.

Urođene limfoidne ćelije

Inhibitori kontrolne tačke su takođe sposobni da preoblikuju ILC odgovore u patološkim stanjima kao što je rak.74 Dok se visoka ekspresija PD-1 na ILC progenitorima gubi diferencijacijom, nivoi PD-1 mogu biti povećani kao odgovor na tkivno specifične znakovi. PD-1 se pojačano reguliše u ILC2 rezidentnim u tkivima u kontekstu upale pluća.75 Smanjenje ILC2 visokog efekta PD1 smanjuje upalu tokom izloženosti gripu i alergenima.75 Ekspresija PD1 na ILC-ima je također relevantna za antitumorski imunitet. ILC2 koji infiltriraju tumor (TILC2) predviđaju dugotrajno preživljavanje kod pacijenata sa karcinomom pankreasa.76 TILC2 izražavaju značajne nivoe PD-1, a gustina TILC2 povećava nakon anti-PD-1 terapije. 76 U ortotopskom modelu karcinoma pankreasa, TILC2 koji su usvojeni prebačeni u domaćine s nedostatkom ILC2- bili su djelimično odgovorni za smanjenje tumorskog opterećenja nakon anti-PD-1 terapije.76 Pored ILC2, ILC3 su također na koje utiču terapije kontrolnih punktova. ILC3 eksprimiraju PD-1 u primarnim i metastatskim tumorima,65 a PD-1/PD-L1 os u ILC3 reguliše lučenje citokina i imunološku toleranciju.77 Iako je još u ranoj fazi, istraživanje uloge ILC tokom terapije kontrolnim tačkama predstavlja obećavajuće novo polje za imunoterapiju raka.

Utjecaj CTLA-4 blokade na urođene imunološke ćelije

Iako je ekspresija CTLA-4 u velikoj mjeri ograničena na T ćelijske loze i neke vrste raka, postoje brojni indirektni efekti anti-CTLA-4 terapije na podgrupe urođenog imuniteta. Anti-CTLA-4 blokada smanjuje broj MDSC-a koji infiltriraju tumor i protumorigenih TAM-ova u spontanom modelu HNSCC.78 Osim toga, pacijenti sa uznapredovalim melanomom liječenim anti-CTLA-4 pokazuju smanjen broj intratumorskih MDSC-a sa preokretom u njihovim tolerogenim profilima.79 Kao što je ranije spomenuto, Gubin i saradnici su pokazali sposobnost blokade kontrolnih tačaka, uključujući terapiju anti-CTLA{11}}, da preoblikuje mijeloidni odjeljak.10 Anti-CTLA{14}} terapija indirektno polarizira TAM, u procesu ovisnom o IFN- -u, prema antitumorskom fenotipu kojeg karakteriše povećana ekspresija gena povezanih s NF-κB.10 Treba napomenuti da je nedavna publikacija pokazala da je efikasnost humanih anti-CTLA{{ 20}} se djelimično pripisuje Fc dijelu antitijela i njegovom afinitetu prema Fc-receptorima kao što je CD32a, izražen u više urođenih podskupova.80 Tretman anti-CTLA-4 rezultirao je iscrpljivanjem CTLA{{26} } izražavajući Tregs, naglašavajući dodatnu ulogu urođenih podskupina odgovornih za ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela tokom blokade kontrolne tačke.80 Međutim, ovi efekti mogu biti jako zavisni od IgG klase CTLA-4 ciljanog antitijela. Postoje ograničeni dokazi o direktnom angažmanu CTLA-4 na urođenim imunološkim linijama. Podskupovi NK ćelija koje infiltriraju tumor ekspresiraju CTLA-4 i CD28, a CTLA-4 blokada inhibira oslobađanje IFN od strane NK ćelija u kokulturi sa zrelim DC.81 Ukratko, poput anti-PD1/ PD-L1 terapije, anti-CTLA-4 terapija je sposobna da izazove globalne promjene u urođenim imunološkim podgrupama koje infiltriraju tumor. Izvještaji o ekspresiji CTLA-4 i CD28 u NK ćelijama koje infiltriraju tumor sugeriraju da su potrebni daljnji napori da se procijeni da li su efekti anti-CTLA{50}} blokade specifični za NK ćelije pogrešno pripisani T ćelijama .

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

Inhibitori kontrolnih tačaka u nastajanju i njihov uticaj na urođene imune ćelije

Klinički uspjeh terapija kontrolnih tačaka usmjerenih na PD-1/PD-L1 i CTLA-4 podstakao je intenzivno interesovanje za identifikaciju dodatnih kohibitornih i kostimulatornih receptora kao potencijalnih terapijskih meta. Nakon PD-1 i CTLA-4, gen za aktivaciju limfocita 3 (LAG3) bio je treći inhibitorni receptor koji je bio klinički ciljani.82 U limfoidnim linijama, LAG3 je visoko eksprimiran u aktiviranim T ćelijama, Tregovima i NK ćelije.82 U mijeloidnim podskupovima, LAG3 se nalazi u plazmacitoidnim DC (pDC), koji su kritični za podizanje antivirusnih odgovora,83 i u TAM-ovima u nekim stanjima specifičnim za rak, kao što je limfom B-ćelija.84 Zanimljivo, LAG{{ 17}}null miševi imaju povećan broj makrofaga, granulocita i pDC; stoga receptor može igrati ulogu u regulaciji hematopoeze.83 Populacija Tregova koji koeksprimiraju LAG3 i T-ćelija-imunoglobulin-i-mucin-domen-contenting molecule-3 (TIM3) potiskuju proinflamatornu aktivaciju makrofaga,85 sugerirajući da bi blokada LAG3 mogla biti sinergizirana s indirektnim efektima anti-PD-1/PD-L1 i/ili anti-CTLA-4 terapija, koje pomjeraju TAM fenotip prema antitumorskom stanju. Uprkos poznatoj imunosupresivnoj ulozi LAG3 u T ćelijama, istraživanja regulacije mijeloidnih podskupova pomoću LAG3 su još uvek ograničena.

Kao i LAG3, T-ćelijski imunoreceptor-sa-Ig-i-ITIM domenima (TIGIT) je kohibitorni receptor primarno izražen u T ćelijama i NK ćelijama. TIGIT stupa u interakciju s različitim molekulima sličnim nektinu koji se eksprimiraju u APC-ima i raznim vrstama raka, što dovodi do poremećene proliferacije T i NK stanica i proizvodnje IFN-a.86 Zanimljivo je da supresija NK ćelija posredovana MDSC-om može biti djelomično zavisna od TIGIT-a jer je anti-TIGIT antitijelo bilo u stanju da preokrene disfunkciju NK ćelija u eksperimentima sa MDSC kokulturom.87 Mehanizam koji leži u osnovi ovog nalaza može uključivati ​​smanjenu ekspresiju Arg1 u MDSC, kao što je prijavljeno u kontekstu T ćelija.88 Kao i kod PD{{16 }} null miševi, TIGIT-null miševi imaju smanjen rast tumora u različitim modelima raka,89 a NK ćelije izolovane od ovih miševa pokazuju pojačano lučenje IFN-y kada ih aktiviraju ciljne ćelije.90 Potrebna su dalja istraživanja kako bi se procijenili indirektni efekti anti -TIGIT blokada na mijeloidnim podskupovima. Za razliku od TIGIT-a i LAG3, TIM3 je široko izražen i direktno reguliše i urođenu i adaptivnu imunološku podskupinu.91 Konkretno, TIM3 se nalazi u T ćelijama, NK ćelijama, makrofagima, TAM-ovima, DC-ima i mastocitima.91 TIM3 agonizam smanjuje upalne signale u oba adaptivni i urođeni tipovi ćelija, i kao takav, predstavlja privlačnu metu za buduće imunoterapije.92 U T ćelijama, blokada TIM3 povećava proliferaciju Th1 i proizvodnju IFN-a.93 Nedavni nalazi naglašavaju da je citotoksičnost NK ćelija takođe oslabljena ekspresijom TIM3, što može igraju ulogu u toleranciji majke i fetusa.91 Kod makrofaga, TIM3 signalizacija prigušuje upalu i ograničava kapacitet fagocita.91 Dodatno, blokada TIM3 smanjuje regrutaciju MDSC i usporava rast tumora u modelu HNSCC.94 Unutar DC loze, TIM3 je prvenstveno izražen putem CD8+ /CD103+ DC-ova, koji su specijalizovani za primanje odgovora CD8+ T ćelija kroz unakrsnu prezentaciju.91 Ishod TIM3 signalizacije u DC-ovima je različit i može imati oba imunosupresivni i protumorigeni efekti. Tretiranje DC ćelijske linije lipopolisaharidom i TIM3 ligandom galektinom-9 značajno je povećalo proizvodnju TNF-a.95 Međutim, pokazalo se i da TIM3 ublažava upalu ometajući angažman DNK-specifičnih TLR-ova.96 TIM3 blokada poboljšava antitumor Preslušavanje DC-T ćelija poboljšanjem unakrsne prezentacije CD103+ DC-ova,91 i povećanjem DC ekspresije CXCL9, hemoatraktanta T ćelija.97 Zanimljivo, u modelu fibrosarkoma, DC-ovi su bili potrebni za anti-TIM{{61 }}poboljšana efikasnost hemoterapije. Ovi rezultati sugeriraju da TIM3 može inhibirati DC aktivaciju, prezentaciju antigena i preslušavanje DC u okruženju imunogene ćelijske smrti izazvane kemoterapijom.96 Uzeti zajedno, široka ekspresija TIM3 u urođenim i adaptivnim podskupovima, i njegova demonstrirana uloga u unakrsnom preslušavanju između ova dva , ističu TIM3 kao obećavajuću imunoterapeutsku metu. Pojava novih kohibitornih receptora iziskivat će pažljivu procjenu čiju su metu sinergiziraju sa postojećim terapijama kontrolnih punktova i naširoko povećavaju antitumorski imunitet kako u urođenom tako iu adaptivnom odjeljenju.

ZAKLJUČCI

Studije istaknute u ovom pregledu daju složenu sliku odnosa između blokade kontrolne tačke i urođenog imuniteta. Mijeloidne ćelije i urođeni limfociti doprinose efikasnosti i rezistenciji kontrolnih tačaka, putem direktnih i indirektnih mehanizama. Izazov za istraživače i kliničare je da uravnoteže različite, a ponekad i suprotne efekte terapija kontrolnih tačaka, tako da mogu inteligentno koristiti i kombinovati imunoterapije u borbi protiv raka. Prebacivanje fokusa blokade kontrolne tačke sa 'centrizma T ćelija' na holističkiji pogled na složeni i međusobno povezani TME može otkriti nove mogućnosti za proširenje prednosti blokade kontrolne tačke na mnoge pacijente kojima su potrebne terapije koje menjaju prognozu.

REFERENCE

1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Jačanje antitumorskog imuniteta CTLA-4 blokadom. Science 1996;271:1734–6.

2 Wilky BA. Inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka: oslonci moderne imunoterapije. Immunol Rev 2019;290:6–23.

3 Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Razvoj autoimunih bolesti sličnih lupusu zbog poremećaja PD-1 gena koji kodira imunoreceptor koji nosi ITIM motiv. Immunity 1999;11:141–51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. PD-1 put je terapeutski cilj za prevazilaženje imunoloških mehanizama za bijeg kod raka. Expert Opin Ther Targets 2014;11:1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, et al. Koinhibicijski putevi u imunoterapiji raka. Annu Rev Immunol 2016;34:539–73.

6 Krummel MF, Allison JP. Ctla-4 angažman inhibira akumulaciju IL-2 i progresiju ćelijskog ciklusa nakon aktivacije T ćelija u mirovanju. J Exp Med 1996;183:2533–40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Gubitak CTLA-4 dovodi do masivne limfoproliferacije i fatalnog razaranja multiorganskog tkiva, otkrivajući kritičnu negativnu regulatornu ulogu CTLA-4. Immunity 1995;3:541–7.

8 Mark Doherty T, Doherty TM. T-ćelijska regulacija funkcije makrofaga. Curr Opin Immunol 1995; 7:400–4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, et al. Razvoj Th1 CD4+ T ćelija putem IL-12 proizvedenog od strane makrofaga induciranih Listeria. Science 1993;260:547–9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, et al. Visokodimenzionalna analiza ocrtava remodeliranje mijeloidnog i limfoidnog odjeljka tokom uspješne terapije karcinoma Immune-Checkpoint. Cell 2018;175:1443.

11 Rudd CE. Nova perspektiva u imunoterapiji raka: PD-1 na mijeloidnim ćelijama zauzima centralno mjesto u orkestriranju blokade imunološke kontrolne tačke. Science Immunology 2020;5:eaaz8128.

12 Wang F, Li B, Wei Y, et al. Egzozomi izvedeni iz tumora induciraju PD1+ populaciju makrofaga u ljudskom karcinomu želuca koji potiče napredovanje bolesti. Oncogenesis 2018; 7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. Ekspresija Pd-1 pomoću makrofaga povezanih s tumorom inhibira fagocitozu i imunitet tumora. Nature 2017;545:495–9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, et al. Anti-Pd-1 terapija preusmjerava makrofage sa M2 na M1 fenotip izazivajući regresiju metastaza u plućima. Cancer Med 2018; 7:2654–64.

15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Ciljano brisanje PD-1 u mijeloidnim ćelijama indukuje antitumorski imunitet 2020;5.

16 Chen W, Wang J, Jia L, et al. Slabljenje puta programirane ćelijske smrti-1 povećava M1 polarizaciju makrofaga izazvanu zymosanom. Cell Death Dis 2016;7:e2115.

17 Huang X, Venet F, Wang YL, et al. Ekspresija Pd-1 u makrofagima igra patološku ulogu u promjeni mikrobnog klirensa i urođenog upalnog odgovora na sepsu. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.

18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, et al. Kombinovana blokada signalizacije IL6 i PD-1/PD-L1 poništava međusobnu regulaciju njihovih imunosupresivnih efekata u mikrookruženju tumora. Cancer Res 2018;78:5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Blokiranje IL-1 preokreće imunosupresiju kod raka dojke kod miša i sinergije sa anti-PD-1 za ukidanje tumora 2019;116:1361–9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. Os PD-1/PD-L1 doprinosi imunološkim metaboličkim disfunkcijama monocita kod hronične limfocitne leukemije. Leukemia 2017;31:470–8.

21 Yao A, Liu F, Chen K, et al. Nedostatak programirane smrti 1 inducira polarizaciju makrofaga/mikroglije na fenotip M1 nakon ozljede kičmene moždine kod miševa. Neurotherapeutics 2014;11:636–50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Imuno-PET identifikuje mijeloidni kompartment kao ključni faktor koji doprinosi ishodu antitumorskog odgovora pod blokadom PD-1 2019;116:16971–80.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Dokazi o ulozi PD-1:PD-L1 puta u imunološkoj rezistenciji skvamoznog karcinoma glave i vrata povezanog s HPV-om. Cancer Res 2013;73:1733–41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. Pd-1 blokada indukuje odgovore inhibiranjem adaptivne imunološke rezistencije. Nature 2014;515:568–71.

25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, et al. Tretman anti-PD-L1 rezultira funkcionalnim remodeliranjem odjeljka makrofaga. Cancer Res 2019; 79:1493–506.

26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, et al. Angažman Pd-L1 na T ćelijama potiče samotoleranciju i supresiju susjednih makrofaga i efektorskih T ćelija kod raka 2020;21:442–54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. Klinička blokada PD1 i LAG3 — potencijalni mehanizmi djelovanja. Nat Rev Immunol 2015; 15:45–56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. Ekspresija Pd-L1 na malignim ćelijama nije preduslov za terapiju kontrolnih tačaka. Oncoimmunology 2017;6:e1294299.

29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Povezivanje PD-1, PD-1 liganda i drugih karakteristika imunološkog mikrookruženja tumora s odgovorom na terapiju Anti-PD-1. Clinical Cancer Research 2014;20:5064–74.

30 Tang H, Liang Y, Anders RA, et al. Pd-L1 na ćelijama domaćinima je bitan za regresiju tumora posredovanu blokadom PD-L1. Journal of Clinical Investigation 2018;128:580–8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y, et al. Fibroblasti povezani sa rakom induciraju PDL1+ neutrofile putem IL6-STAT3 puta koji potiče imunološku supresiju kod hepatocelularnog karcinoma. Cell Death Dis 2018;9:422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro A, et al. Tumor i ćelija domaćina PD-L1 su potrebni da posreduju u supresiji antitumorskog imuniteta kod miševa. Nat Commun 2017;8:14572.

33 Hartley GP, Chow L. Programirana signalizacija ćelijske smrti liganda 1 (PD-L1) reguliše proliferaciju i aktivaciju makrofaga 2018;6:1260–73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, et al. Pd-L1 se vezuje za B7-1 samo u cis na istoj površini ćelije. imunološka istraživanja raka 2018;6:921–9.

35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, et al. Kombinacija PD-1 i PD-L1 blokade promoviše trajnu neoantigen-specifičnu T ćelija posredovanu imunost kod duktalnog adenokarcinoma pankreasa. Cell Rep 2019; 28:2140–55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- Omogućava ljudske dendritske ćelije za obavljanje višestrukih efektorskih funkcija. J Immunol 2008;180:1471–81.

37 He T, Tang C, Xu S, et al. Interferon gama stimuliše sazrevanje ćelija dendritske ćelijske linije DC2.4 što dovodi do indukcije efikasnih citotoksičnih T ćelijskih odgovora i antitumorskog imuniteta. Cell Mol Immunol 2007;4:105–11.

38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, et al. Uspješna imunoterapija raka protiv PD-1 zahtijeva preslušavanje T T-ćelija-dendritskih ćelija koje uključuju citokine IFN- i IL-12. Imunitet 2018;49:1148–61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, et al. Ekspresija PD-1 na dendritskim ćelijama potiskuje funkciju CD8 + T ćelija i antitumorski imunitet. Oncoimmunology 2016;5:e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, et al. Programirani receptor smrti koji infiltrira tumor-1 + Dendritske ćelije posreduju u supresiji imuniteta kod raka jajnika. The Journal of Immunology 2011;186:6905–13.

41 Park SJ, Namkoong H, Doh J, et al. Negativna uloga inducibilnog PD-1 na preživljavanje aktiviranih dendritskih ćelija. J Leukoc Biol 2014;95:621–9.

42 Yao S, Wang S, Zhu Y, et al. Pd-1 na dendritskim ćelijama ometa urođeni imunitet protiv bakterijske infekcije. Blood 2009;113:5811–8.

43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, et al. Pd-1 otupljuje funkciju dendritskih ćelija koje infiltriraju tumor jajnika inaktivacijom NF-κB. Cancer Res 2016; 76:239–50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Prediktivni korelati odgovora na anti-PD-L1 antitelo MPDL3280A kod pacijenata sa rakom. Nature 2014;515:563–7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Dendritske ćelije diktiraju odgovore na imunoterapiju raka blokadom PD-L1 2020;12.

46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, et al. Ekspresija PDL1 u plazmi i dendritskim ćelijama u koštanoj srži mijeloma ukazuje na korist ciljane anti-PD1-PDL1 terapije. PLoS One 2015;10:e0139867.

47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, et al. Dendritične ćelije poboljšavaju autoimunost u CNS-u tako što kontrolišu homeostazu PD-1 receptora+ regulatornih T ćelija. Immunity 2012;37:264–75.

48 SA O, DC W, Cheung J, et al. Ekspresija Pd-L1 dendritskim ćelijama je ključni regulator imuniteta T-ćelija kod raka. Nature Cancer 2020;1:681–91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z, et al. Pd-L1 na dendritskim ćelijama slabi aktivaciju T ćelija i reguliše odgovor na blokadu imunološke kontrolne tačke. Nat Commun 2020;11:4835.

50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Programirani ligand smrti-1 1 je u interakciji sa B7-1 kostimulatornim molekulom da inhibira odgovore T-ćelija. Immunity 2007;27:111–22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Dendritske ćelije i imunoterapija raka. Curr Opin Immunol 2014; 27:26–32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Koordinirana regulacija mijeloidnih ćelija tumorima. Nat Rev Immunol 2012;12:253–68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Studija faze I/II kod pacijenata s metastatskim melanomom liječenih nivolumabom koji su napredovali nakon ipilimumaba. Cancer Immunology Research 2016;4:345–53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, et al. Tumorski intrinzični PD-L1/NLRP3 signalni put inflamasoma pokreće rezistenciju na anti-PD-1 imunoterapiju. Journal of Clinical Investigation 2020;130:2570–86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. Pd-1 blokada proširuje intratumoralne memorijske T ćelije. Cancer Immunology Research 2016;4:194–203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. CSF1 izazvan T stanicama potiče otpornost melanoma na blokadu PD1 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, et al. Inhibicija Cxcr2 duboko potiskuje metastaze i pojačava imunoterapiju kod duktalnog adenokarcinoma pankreasa. Cancer Cell 2016; 29:832–45.

58 Nam S, Lee A, Lim J, et al. Analiza ekspresije i regulacije PD-1 proteina na površini supresorskih ćelija koje potiču iz mijeloida (MDSC). Biomol Ther 2019; 27:63–70.

59 Lu C, Redd PS, Lee JR, et al. Profili ekspresije i regulacija PD-L1 u supresorskim ćelijama izazvanim mijeloidom. Oncoimmunology 2016;5:e1247135.

60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, et al. Lenalidomid poboljšava imunološku kontrolnu tačku Imuni odgovor izazvan blokadom kod multiplog mijeloma. Clinical Cancer Research 2015; 21:4607–18.

61 GT Y, LL B, Huang CF, et al. Pd-1 blokada slabi imunosupresivne mijeloične ćelije zbog inhibicije CD47/SIRPalpha ose u HPV-negativnom karcinomu skvamoznih ćelija glave i vrata. Oncotarget 2015;6:42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, et al. Pd-L1 je nova direktna meta HIF-1 i njegove blokade pod aktivacijom T ćelija posredovanom MDSC-om pojačanom hipoksijom. Časopis za eksperimentalnu medicinu 2014;211:781–90.

63 Ballbach M, Danert A, Singh A, et al. Ekspresija molekula kontrolnih tačaka na supresorskim ćelijama izvedenim iz mijeloida. Immunol Lett 2017;192:1–6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, et al. Osa PD-1/PD-L1 modulira prirodnu ćeliju ubicu naspram efekta multiplog mijeloma: terapeutska meta za CT-011, novo monoklonsko anti-PD-1 antitijelo. Blood 2010;116:2286–94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E, et al. Prisutnost urođenih limfoidnih ćelija u pleuralnim izljevima primarnih i metastatskih tumora: funkcionalna analiza i ekspresija PD{1}} receptora 2019;145:1660–8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, et al. Ciljane terapije: Prijatelji ili neprijatelji za pacijentov imunološki nadzor tumora posredovan NK ćelijama? Rakovi 2020;12:774.