Napredak istraživanja nemotoričkih simptoma u prodromalnoj fazi Parkinsonove bolesti

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Parkinsonovabolestje česta neurodegenerativna bolest, a rana dijagnoza i intervencija mogu efikasno poboljšati prognozu pacijenata sa PArkinson'sbolest. Međunarodno društvo za poremećaje kretanja je 2015. godine naglasilo važnost prodromalnog stadijumaParkinsonovabolest, u kojoj su pacijenti razvili centralne ili periferne neuropatološke promjene, a pacijenti mogu imati različiti stepen nemotoričkih simptoma i znakova, ali ograničeno kretanje. Simptomi još uvijek nisu dovoljni za postavljanje dijagnozeParkinsonovabolest. Razumijevanje trenutnih karakteristika nemotoričkih simptoma i mogućih biomarkera u prodromalnoj faziParkinsonovabolestpomoći će kliničarima da identificiraju osumnjičeneParkinsonovabolestpacijenata ranije. Karakteristike i mogući mehanizmi motoričkih simptoma (hipomija, poremećaj spavanja, kognitivni pad, neuropsihijatrijski simptomi i autonomna disfunkcija) i srodni članci su klasifikovani i opisani, kako bi kliničari bolje razumjeli nemotoričke simptome u prodromalnojParkinsonova bolest. Obratite pažnju i pojačajte relevantne kliničke retrospektivne ili prospektivne studije.

Pozadina

Parkinsonova bolest(PD) je jedna od najčešćih sporo progresivnih neurodegenerativnih bolesti kod starijih osoba. Abnormalno taloženje u tijelu je glavna patološka promjena [1]. Tipični motorički simptomi PD(Parkinsonova bolest)su tremor, rigidnost, bradikinezija i abnormalnosti posturalnog hoda. Nedavne studije su pokazale da se karakteristične neurološke patološke promjene javljaju godinama ili više od decenije prije pojave tipičnih motoričkih simptoma u PD(Parkinsonova bolest)pacijenata. Osim okolišnih i genetskih faktora, mnogi nemotorički simptomi se također nalaze u prodromalnoj fazi PD(Parkinsonova bolest)pacijenata, kao što su hiposmija, poremećaj sna, kognitivni pad, afektivni poremećaj i autonomna disfunkcija [2]. Rana dijagnoza PD je kritična za pravovremenu i efikasnu intervenciju u progresiji bolesti [1]. 2015. godine, Međunarodna asocijacija za Parkinsonovu bolest i poremećaje kretanja revidirala je dijagnostičke kriterije za prodromalni PD(Parkinsonova bolest), koji je posebno naglasio važnost kliničkih nemotoričkih simptoma kao ranih markera PD(Parkinsonova bolest)[3]. U nastavku će se uglavnom opisati korelacija između uobičajenih PD(Parkinsonova bolest)prodromalni nemotorički simptomi i PD(Parkinsonova bolest).

cistanche herbs salsa koristizaPD i AD

Prodromalni nemotorički simptomi Parkinsonove bolesti

2.1 hiposmija

Poremećaj olfaktorne funkcije jedna je od manifestacija PD bez vježbanja(Parkinsonova bolest). Domaća poprečna studija je pokazala da 88． 43 posto PD(Parkinsonova bolest)pacijenti će imati hiposmiju [4]. Mirisne informacije uglavnom ulaze u primarni olfaktorni korteks direktno iz olfaktorne lukovice kroz njušni trakt, uključujući prednje olfaktorno jezgro, piriformni korteks, olfaktorni tuberkul, entorhinalno područje, periamig dala korteks i medijalnu amigdalu, i dalje se projektuje u drugi korteks , kao što je Hipokampus, kompleks amigdale [5]. Istovremeno, prijenos mirisa uključuje regulaciju višestrukih transmitera kao što su dopamin, acetilholin, norepinefrin i serotonin. Prema klasičnoj Braak inscenaciji, neke studije nagađaju da prodromalna olfaktorna disfunkcija u PD(Parkinsonova bolest)bolesnika uglavnom zbog pojave sinapse u primarnim i sekundarnim olfaktornim centrima i drugim područjima vezanim za miris prije nego što su zahvaćeni periferni živci, srednji mozak, moždana kora i drugi dijelovi. Patološko taloženje nuklearnih proteina [6]. Istovremeno, studije su pokazale da olfaktorna disfunkcija možda nije u potpunosti povezana s patologijom strukture mirisa. Neurodegeneracija amigdale i funkcionalne promjene neurotransmitera povezanih s bolešću također mogu dovesti do pojave olfaktorne disfunkcije u PD(Parkinsonova bolest) [6,7].

Poremećaj olfaktorne disfunkcije može se podijeliti na poremećaj prepoznavanja mirisa, poremećaj olfaktorne diskriminacije i poremećaj olfaktorne memorije, a srodne manifestacije se mogu pojaviti čak i desetljećima prije PD-a.(Parkinsonova bolest)je dijagnosticiran. Prospektivna studija je objavila da je olfaktorna disfunkcija bila najranija prodromalna nemotorička manifestacija u populaciji sa sporadičnim poremećajem spavanja brzih pokreta očiju (iRBD), koja datira 22 godine prije pojave tipičnih motoričkih simptoma u PD.(Parkinsonova bolest) a dijagnostička preciznost je bila visoka ({{0}}.889, 95 posto CI 0.825-0.954) [8]. Olfaktivna disfunkcija je specifičnija kod PD(Parkinsonova bolest)u poređenju sa drugim nemotoričkim manifestacijama PD(Parkinsonova bolest)prodromalnu fazu. Prospektivna studija o 1847 50--godišnjim osobama bez PD(Parkinsonova bolest)pokazalo je da 60 posto pacijenata ima dijagnozu PD(Parkinsonova bolest)nakon 5 godina praćenja imali su hiposmiju na početku, u poređenju sa samo 29 posto onih bez dijagnoze PD(Parkinsonova bolest). There is hyposmia at the baseline level [9]. Another retrospective study showed that anosmia was 75% sensitive and 86% specific for differentiating patients >50 godina sa dijagnozom PD(Parkinsonova bolest)5 godina i anosmija u PD(Parkinsonova bolest)i demencija s Lewyjevim tijelima (Dementia with Lewy Bodies, DLB) čini se da je specifična manifestacija u prodromalnoj fazi, i trenutno nema dokaza da postoji anosmija u prodromalnoj fazi Huntingtonove bolesti, spinocerebelarna ataksija ili progresivna supranuklearna paraliza [10] ]. Istovremeno, neke studije su pokazale da postoji djelomično preklapanje između patofizioloških promjena olfaktorne disfunkcije u prodromalnom stadiju PD.(Parkinsonova bolest)i drugi nemotorički simptomi, kao što su kognitivno oštećenje i poremećaj sna [11].

Anti-Parkinsonova bolest: Cistanche biljni lijek

2.2 Poremećaji spavanja

80 posto PD(Parkinsonova bolest)pacijenti imaju problema sa spavanjem [12]. Pored motoričkih i nemotoričkih simptoma PD(Parkinsonova bolest), što može uzrokovati poremećaje spavanja kod pacijenata, nekih PD(Parkinsonova bolest)pacijenti mogu imati i poremećaje spavanja kao glavne kliničke manifestacije u prodromalnoj fazi. Uobičajeni simptomi su povezani sa PD(Parkinsonova bolest). Poremećaji spavanja uglavnom uključuju: nesanicu, sindrom nemirnih nogu, RBD, pretjeranu dnevnu pospanost, opstruktivnu apneju u snu i poremećaj ritma spavanja [13]. Među njima, brzi RBD ima najveću osjetljivost u predviđanju pojave PD(Parkinsonova bolest), a poremećaj ritma spavanja, apneja u snu i nesanica su također mogući faktori rizika za PB(Parkinsonova bolest).

RBD se manifestuje kao parasomnija povezana sa lošim snovima u fazi brzog pokreta očiju (rem) tokom spavanja [14]. Patogeneza RBD se uglavnom fokusira na uključivanje/isključivanje faze rem sna u moždanom stablu i produženoj moždini. Locus coeruleus, dorsolateralno tegmentalno jezgro, jezgro pontine pedunkula, raphe nucleus, retikulum džinovskih ćelija oblongata i ventrolateralni retikulospinalni trakt, koji su uključeni u regulaciju rem sna, mogu uzrokovati RBD. Pojava bolesti se uglavnom dijagnostikuje klinički polisomnografijom [15, 16]. Trenutne studije sugeriraju da je iRBD rana faza -sinukleinopatije, a većina pacijenata s iRBD ima abnormalno taloženje -sinukleina uglavnom lociranog u moždanom stablu (sublocus coeruleus i jezgro gigantske ćelije), diencefalonu, amigdali i ekstenzivnom mozgu. Neokorteks [17]. Ne samo to, iRBD pacijenti imaju i abnormalne patološke promjene -sinukleina u perifernim nervima, koje mogu uključiti paravertebralni simpatički lanac, ganglije u epikardijalnom masnom tkivu i mienterični pleksus [17]. S produžavanjem simptoma RBD-a, vjerovatnoća pacijenata sa kognitivnim oštećenjem, autonomnim poremećajem i hiposmijom također se postepeno povećava, što može biti povezano s mjestom taloženja -sinukleina [18]. Schenck et al. sproveli prospektivne studije 1996. odnosno 2013. godine i otkrili da je udio pacijenata sa iRBD-om koji su razvili PD(Parkinsonova bolest)bio je 38 posto nakon 4 godine praćenja, a udio PD(Parkinsonova bolest)razvijen nakon 16 godina praćenja povećao se na 44,5 posto. 8 posto [19]. Nedavna prospektivna studija na 174 iRBD pacijenta s prosječnim praćenjem od 4 godine pokazala je da je 65 pacijenata razvilo neurodegenerativne bolesti povezane s sinukleinom, od kojih su 24 bila PD(Parkinsonova bolest)[18]. Iako RBD, kao važna klinička manifestacija PD(Parkinsonova bolest)prodromalni stadijum, kako započeti ili ubrzati PD(Parkinsonova bolest)progresija je još uvijek nejasna, klinički je moguće poboljšati predviđanje buduće PD(Parkinsonova bolest)kroz karakteristike slučaja pacijenata sa iRBD, kao što su napredna dob, muški spol, pospanost tokom dana i klinički komorbiditeti. Pacijenti pate od hiposmije, poremećaja diskriminacije boja, depresije, autonomne disfunkcije i kognitivnog oštećenja ili slikovnih karakteristika abnormalnog taloženja -sinukleina u centralnom nervnom sistemu [15, 20].

Pored RBD-a, noćna apneja u snu je nezavisni faktor rizika za PD(Parkinsonova bolest). Studija koja je uključivala 1944 pacijenta sa apnejom u snu pokazala je da je 0.0 posto pacijenata razvilo PD(Parkinsonova bolest)nakon 3 godine u poređenju sa normalnim kontrolama. Među njima, muškarci i pacijenti sa apnejom u snu stariji od 60 godina češće pate od PD(Parkinsonova bolest)[21]. Ovo može biti povezano s činjenicom da kronični oksidativni stres izazvan kroničnom hipoksijom i upalni odgovor uzrokovan noćnom apnejom u snu ubrzavaju oštećenje dopaminskih neurona supstancije nigre [15]. Neki naučnici vjeruju da je pad kvalitete sna i poremećaj ritma spavanja koji prati starenje također patogeni faktor PD-a.(Parkinsonova bolest). Istraživanja su pokazala da je smanjena aktivnost sporotalasnog sna kod starijih osoba obično povezana s atrofijom medijalne prefrontalne sive tvari, dok aktivnost sporog sna odražava sinaptičku gustoću ili snagu kortikalnih sinapsi [15]. Druga studija je pokazala da neravnoteža ritma sna uzrokovana starenjem direktno utiče na glutamatergični sistem centralnog nervnog sistema kako bi se očistili abnormalni proteini u cerebrospinalnoj tečnosti, uključujući -sinuklein, amiloid (amiloid-beta protein, A), TDP-43 i fosforilirani tau protein itd., a prekomjerno taloženje ovih proteina povezano je s pojavom i razvojem PD(Parkinsonova bolest)bolest [22]. Ne samo to, poremećaji ritma spavanja ili kronična nesanica uzrokovana poslom ili načinom života također su faktori rizika za prodromalni PD(Parkinsonova bolest). Prospektivno istraživanje je pokazalo da medicinske sestre koje često rade noćne smjene imaju povećan rizik od PD(Parkinsonova bolest)u poređenju sa medicinskim sestrama koje ne rade noćne smene. [23], pacijenti s hroničnom nesanicom dužim od 3 m imaju veći rizik od razvoja PD(Parkinsonova bolest)nego kod normalnih ljudi, što može biti povezano s abnormalnom koncentracijom melatonina uzrokovanom promjenama cirkadijalnog ritma, dok koncentracije melatonina i kortizola u serumu u PD(Parkinsonova bolest)broj pacijenata je veći nego kod normalnih ljudi. Pojava dnevne pospanosti u prodromalnoj fazi PD(Parkinsonova bolest)također može biti u korelaciji s promjenama u cirkadijalnom ritmu [15], ali specifični mehanizam još uvijek treba istražiti u studijama velikih uzoraka.

CistancheGensengpovećavaju kognitivne sposobnosti i poboljšavaju pamćenje

2.3 Kognitivni pad

Istraživanja pokazuju da 32,9 posto novodijagnostikovanih PB(Parkinsonova bolest)pacijenti imaju blago kognitivno oštećenje (blago kognitivno oštećenje, MCI) [24], a 83 posto pacijenata s PD-MCI će napredovati u PD(Parkinsonova bolest)demencija u studiji praćenja do 20 godina (demencija Parkinsonove bolesti, PDD) [25]. Kognitivna oštećenja povezana sa PD(Parkinsonova bolest)se uglavnom manifestuju u kognitivnim domenima kao što su pažnja, izvršna moć, jezik i vizualno-prostorna orijentacija [26]. Studije su pokazale da se pacijenti s PD-MCI s težim funkcionalnim oštećenjem stražnjeg korteksa upoređuju s oštećenjem frontalnog režnja. Teški pacijenti sa PDMCI imaju veću vjerovatnoću da napreduju do PDD [27]. U poređenju sa drugim degenerativnim bolestima, fenomen oštećenja pamćenja kod PD(Parkinsonova bolest)pacijenata u ranoj fazi nije izražen, au PDD stadijumu, na osnovu pomenutog oštećenja kognitivnog domena, dalje se razvija u vizuelno i pamćenje reči, rad i učenje i pamćenje. Šteta [28] ]. Kognitivno oštećenje povezano sa PD(Parkinsonova bolest)se uglavnom odnosi na degeneraciju subkortikalnih neurona i atrofiju odgovarajućih jezgara ili korteksa uzrokovane abnormalnim taloženjem sinukleina, što obično ne uključuje hipokampus [28, 29]. Degeneracija subkortikalnih neurona može uzrokovati abnormalno lučenje raznih neurotransmitera, među kojima se smanjena sposobnost holinergičkih neurona da prenose acetilkolin izrazito manifestira u nucleus basalis Meynertovom (nbM), dok je mala Lewisova abnormalna taloženja tijela također vrlo česta u nbM, a neuronska degeneracija nbM trenutno se smatra jednim od važnih indikatora za razlikovanje PD(Parkinsonova bolest)od Alchajmerove bolesti (AD) [30].

Karakteristično oštećenje kognitivnog domena je važna klinička manifestacija prodromalnog stadijuma PD(Parkinsonova bolest). Nedavna prospektivna studija potvrdila je da je prosječna pre-dijagnoza PD(Parkinsonova bolest)pacijenata je bilo 5. U roku od 6 godina, rezultati Mini-Mental State Examination (MMSE) su već pokazali opadajući trend; 7. U roku od 1 godine, pacijenti su imali značajno oštećenje testa zamjene slova (LDST); i Stroop test zadaci su također dijagnosticirani u PD(Parkinsonova bolest)pacijenata u poređenju sa normalnim kontrolama. Raniji prosjek 3,8 do 6. Razlike su se javile unutar 2 godine; i pad memorije se dogodio prije PD(Parkinsonova bolest)dijagnoza 1. 5 y se postepeno manifestuje [31]. Ako je prodromalna faza praćena poremećajima posturalne ravnoteže, dnevnom somnolencijom, autonomnim poremećajima ili RBD kod pacijenata s MCI, rizik od progresije do PDD je značajno povećan [28, 32]. Pored karakterističnih karakteristika oštećenja kognitivnog domena, nosioci apolipoproteina E (ApoE) ε4 alela, tau (protein tau povezan sa mikrotubulama, MAPT) genske mutacije, H1/H2 haplotip i glukoze u mozgu. Mutacije u genu za glukocerebrozidazu (GBA) faktori rizika za kognitivno oštećenje povezano s prodromalnom PD(Parkinsonova bolest)[28]. Osim toga, razvojem tehnologije medicinskog snimanja kod pacijenata sa prodromalnom PD(Parkinsonova bolest)i pacijentima sa PD-MCI i PDD sa jasnom dijagnozom, takođe pruža određeno prosvetljenje pacijentima sa MCI u prodromalnoj fazi. Studije su pokazale da funkcionalna magnetna rezonanca (fMRI) i pozitronska emisiona tomografija povezana s metabolizmom (pozitronska emisiona tomografija, PET) kod pacijenata s PD s kognitivnim oštećenjem sklonijim obostranom frontalnom režnju, okcipitalnom režnju, parijetalnom režnju i kaudatnom jezgru atrofije hipometabolizam [33,34], snimanje difuzionog tenzora (DTI) pokazalo je da pacijenti koji su razvili PDD imaju veću vjerovatnoću da imaju povećanu srednju difuziju (MD) u centralnoj bijeloj tvari [35], a kolinergički PET sugerira da su pacijenti koji su razvili PDD više vjerovatno će razviti PDD. Holinergička aktivnost frontalnog i temporalnog korteksa je sklona smanjenju [36]. Slično tome, neki biomarkeri u cerebrospinalnoj tekućini također mogu igrati ulogu u predviđanju smjera kognitivnog oštećenja kod PD(Parkinsonova bolest), a studije su pokazale da nizak nivo A 42, visoki nivoi proteina koji vezuju srčane masne kiseline i visoki nivoi -sinukleusa. Svi proteini mogu igrati ulogu u predviđanju trenda opadanja kognitivnih funkcija povezanih s prodromalnim periodom PD(Parkinsonova bolest) [28].

Zaštitite neurone i poboljšajte pamćenje:cistanche suplementi

2.4 Neuropsihijatrijski simptomi

30 posto PD(Parkinsonova bolest)pacijenti imaju različite stupnjeve simptoma anksioznosti i depresije, od kojih su glavna manifestacija depresivni simptomi [37]. Pored sekundarnih faktora, psihijatrijski simptomi povezani sa PD uglavnom su povezani sa neravnotežom neurotransmitera u centralnom nervnom sistemu. Klinička statistika je otkrila da vremenski okvir od prve pojave simptoma depresije do dijagnoze PD(Parkinsonova bolest)može se kretati od 1 m do 36 godina, sa prosječnim prodromalnim periodom od 10 godina [38]. Zbog nedostatka specifičnosti u učestalosti depresije u populaciji [39], samo depresivni simptomi su od malog značaja za dijagnozu prodromalne PD.(Parkinsonova bolest)[40]. Prospektivne studije su pokazale da pacijenti sa simptomima anksioznosti i depresije u prodromalnoj fazi PD(Parkinsonova bolest), u poređenju sa normalnom kontrolnom grupom, nemaju očiglednu specifičnost u prodromalnom stadijumu osim blagog smanjenja rezultata, samo u prodromalnom stadijumu 2. Afektivni poremećaji u PD(Parkinsonova bolest)pacijenti postaju značajni tek nakon otprilike 3 godine [31]. Međutim, studije unakrsnih simptoma također sugeriraju da ako depresivni pacijenti imaju porodičnu anamnezu PD(Parkinsonova bolest), hiposmija, zatvor, blaga diskinezija ili hiperehogena supstancija nigra, oni su također potencijalni klinički markeri za progresiju u PD [40-43]. Nedavne studije su pokazale da pacijenti s velikim depresivnim poremećajem (MDD) i gore navedenim popratnim simptomima imaju značajno veću tendenciju razvoja PD(Parkinsonova bolest) [44].

2.5 Autonomna disfunkcija

Autonomna disfunkcija se smatra jednom od nemotoričkih manifestacija PD(Parkinsonova bolest), čak 10-20 godina prije PD(Parkinsonova bolest)dijagnoza [45]. Istovremeno, autonomna disfunkcija u kombinaciji s drugim nemotoričkim simptomima, posebno RBD i hiposmijom, ima veliki značaj za diferencijalnu dijagnozu -sinukleinopatija [8]. Studija poprečnog presjeka pokazala je da oko 84 posto PD(Parkinsonova bolest)pacijenti su imali autonomnu disfunkciju [46], a češće su bile disfunkcije kardiovaskularnog sistema, probavnog sistema, genitourinarnog sistema i pokreta zjenica. Ove manifestacije mogu biti uzrokovane ranom neurodegenerativnom bolešću koja uključuje dorzalno motorno jezgro vagusnog živca i degeneracijom alfa-sinukleina u Lewyjevim neuritima i Lewyjevim tijelima simpatičkih ganglija zajedno sa srcem, periadrenalnim tkivom, mjehurom, kožom, debelom crijevom i ganglijama. uzrokovano taloženjem [10]. Kardiovaskularni simptomi su najčešće otkrivene i proučavane manifestacije autonomne disfunkcije, koje su gotovo univerzalne u PD(Parkinsonova bolest)pacijenata i može prethoditi motoričkim simptomima, uključujući ortostatsku hipotenziju, hipotenziju i hipertenziju u ležećem položaju. , ali na njega uvelike utiču faktori kao što su lekovi, starost, okruženje, vreme merenja krvnog pritiska i karakteristike uzorka. Prijavljeno je da su otkucaji srca u mirovanju < 70="" otkucaja="" u="" minuti="" u="" ležećem="" položaju="" i="" odgovor="" otkucaja="" srca="">< 10="" bpm="" nakon="" posturalnih="" promjena="" usko="" povezani="" s="" transformacijom="" fenotipa="" pd/dlb="" nakon="" isključivanja="" snižavanja="" krvnog="" tlaka="" [47,="" 48].="" gastrointestinalni="" simptomi="" uglavnom="" uključuju="" zatvor,="" salivaciju="" i="" otežano="" gutanje.="" među="" njima,="" zatvor="" je="" česta="" tegoba="" u="" svim="" fazama="" idiopatske="">(Parkinsonova bolest), a stopa incidencije može doseći 70 posto do 80 posto prije PD(Parkinsonova bolest)dijagnoza, a može se pojaviti 10 do 16 godina prije tipičnih motoričkih simptoma PD(Parkinsonova bolest)pojavljuju [8, 9]. Neka istraživanja su pokazala da se erektilna disfunkcija može pojaviti u prvih 10 do 16 godina prodromalnog perioda PD(Parkinsonova bolest), a pojavljuje se sukcesivno s ortostatskom hipotenzijom. Simptomi urinarnog trakta se uglavnom javljaju 7 do 9 godina prije PD(Parkinsonova bolest)transformacija fenotipa, relativno kasni i blagi simptomi [8].

Sažetak i Outlook

Ukratko, nemotorički simptomi u prodromalnoj fazi bolesnika s PD igraju vrlo važnu ulogu u patofiziološkom razvoju PD.(Parkinsonova bolest). Patološka osnova različitih nemotoričkih simptoma i odgovarajuća neuronska degeneracija, -sinaptičko jezgro Abnormalno odlaganje proteina je povezano, ali klinički, redoslijed prodromalnih nemotoričkih simptoma u PD(Parkinsonova bolest)pacijenata je i dalje neredovno. Osim toga, veliki broj studija je potvrdio da pojava i razvoj nemotoričkih simptoma u prodromalnom stadiju PD(Parkinsonova bolest)preklapaju i međusobno deluju. Specifična patogeneza oštećenja svakog sistema u prodromalnoj fazi PD(Parkinsonova bolest)je još uvijek nejasno, a prospektivna studija velikih razmjera je još uvijek potrebna u kliničkoj praksi. Posmatrajte karakteristike pojave i razvoja različitih nemotoričkih simptoma, koristite serum, likvor, slikovne i druge biomarkere za sveobuhvatnu analizu i pronađite kombinaciju biomarkera izuzetno visoke osjetljivosti i specifičnosti kako biste olakšali skrining specifične PB(Parkinsonova bolest)prekursori. Da se bolje predvidi trend razvoja dugoročnog PD(Parkinsonova bolest), pogoduje ranoj dijagnozi i ranoj intervenciji kliničara, te na kraju postiže svrhu dobrobiti pacijenata.

Reference

［1］Boeve BF． Idiopatski ＲEM poremećaj ponašanja u spavanju u razvojuParkinsonova bolest［J］. Lancet Neurol,2013,12(5) : 469482．

［2］Morley JF, Hurtig HI. Trenutno razumijevanje i upravljanjeParkinsonova bolest: pet novih stvari［J］． Neurology,2010,75( 18 Suppl 1) : S9-S15．

［3］Berg D, Postuma ＲB, Adler CH, et al. Kriteriji istraživanja MDS-a za prodromalParkinsonova bolest［J］. Mov Disord,2015,30: 1600-1609．

［4］Sun Q, Wang T, Jiang TF, et al. Klinički profil kineskih dugoročnihParkinsonovaBolestPreživjeli s 10 godina trajanja bolesti i više［J］． Aging Dis,2018,9(1) : 8-16.

[5] Grupa za rinologiju Uredničkog odbora Kineskog časopisa za otorinolaringologiju-Hirurgija glave i vrata, Rhinološka grupa Kineskog medicinskog udruženja Otolaringologija-Ogranak za hirurgiju glave i vrata. Stručni konsenzus o dijagnostici i liječenju olfaktornih poremećaja (2017) [J]. Kineski časopis za otorinolaringologiju - hirurgija glave i vrata, 2018, 53(7): 484-494.

［6］Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al. Idiopatska hiposmija kao pretklinički znakParkinsonovabolest［J］. Ann Neurol,2004,56(2) :173-181.

［7］Ｒoss GW, Petrovitch H, Abbott ＲD, et al. Povezanost olfaktorne disfunkcije s rizikom za budućnostParkinsonova bolest［J］. Ann Neurol,2008,63(2) : 167-173.

［8］Fereshtehneiad SM, Yao C, Pelletier A, et al. Evolucija prodromaParkinsonova bolesti demencija s Lewyjevim tijelima: prospektivna studija［J］． Brain,2019,142( 7) : 2051-2067.

［9］Lerche S, Seppi K, Behnke S, et al. Ｒ faktori rizika i prodromalni markeri i razvojParkinsonova bolest［J］. J Neurol,2014,261(1) : 180-187.

［10］Moscovich M, Heinzel S, Postuma ＲB, et al. Koliko su specifični nemotorički simptomi u prodromuParkinsonova bolestu poređenju sa drugim poremećajima kretanja［J］． Parkinsonizam Ｒelat Disord,2020,10 (3) : 1353-8020.

［11］Bohnen NI, Müller ML． In vivo neurohemijsko snimanje olfaktorne disfunkcije uParkinsonovabolest［J］. J Neural Transm (Beč) ,2013,120(4) : 571-576.

［12］Dhawan V, Healy DG, Pal S, et al. Problemi vezani za spavanjeParkinsonovabolest［J］. Age Ageing,2006,35(3) : 220-228.

［13］Zuzuárregui J,Tijekom EH. Problemi sa spavanjem uParkinsonovaBolesti njihov menadžment［J］． Neuroterapeutika, 2020.

［14］Schenck CH, Bundle SＲ, Ettinger MG, et al. Hronični poremećaji ponašanja ljudskog ＲEM spavanja: nova kategorija parasomnije［J］．Spavanje,1986,9(2) : 293-308.

［15］Bohnen NI, Hu M. Poremećaj spavanja kao potencijalni Ｒisk i faktor progresije zaParkinsonovaBolest［J］. J Parkinsons Dis, 2019,9 (3) : 603-614.

［16］Boeve BF, Silber MH, Saper CB, et al．Patofiziologija ＲEM poremećaja ponašanja u snu i relevantnost za neurodegenerativne bolesti

［17］Braak H, Del TK, Ｒüb U, et al. Stadiranje moždane patologije povezane sa sporadičnimParkinsonovabolest［J］. Neurobiol Aging,2003,24(2) :197-211.

［18］Iranzo A, Fernández-Arcos A, Tolosa E, et al. Rizik od neurodegenerativnih poremećaja kod idiopatskog ＲEM poremećaja ponašanja u spavanju: studija na 174 pacijenta［J］． PLoS One,2014,9(2) : e89741．

［19］Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, et al. Kliničkopatološke korelacije u 172 slučaja poremećaja ponašanja u spavanju brzih pokreta očiju sa ili bez koegzistirajućih neuroloških poremećaja［J］． Sleep Med,2013,14( 8) : 754-762.

［20］Burn DJ, Anderson K. Za spavanje, vjerojatno za dementnost: ＲBD i kognitivni padParkinsonovabolest［J］. Mov Disord,2012,27 (6) : 671-673.

［21］Chou PS, Lai CL, Chou YH, et al. Apneja u snu i rizik od njeParkinsonova bolest: 3-godišnja studija o populaciji u cijeloj zemlji［J］． Neuropsychiatr Dis Treat,2017,13: 959-965．

［22］Liff JJ, Wang M, Liao Y, et al. Paravaskularni put olakšava protok likvora kroz moždani parenhim i čišćenje intersticijskih otopljenih tvari, uključujući amiloid ［J］． Sci Transl Med,2012,4( 147) :111-147.

［23］Chen H, Schernhammer E, Schwarzschild MA, et al. Prospektivna studija rada u noćnoj smjeni, trajanja sna i rizika odParkinsonova bolest［J］. Am J Epidemiol,2006,163(8) : 726-730.

［24］Santangelo G, Vitale C, Picillo M, et al. Blago kognitivno oštećenje kod novodijagnostikovanihParkinsonova bolest: Longitudinalna prospektivna studija［J］． Parkinsonizam Ｒelat Disord,2015,21( 10) : 1219-1226.

［25］Hely MA, Ｒeid WG, Adena MA, et al. Sidnejska multicentrična studija oParkinsonova bolest: neizbježnost demencije sa 20 godina［J］． Mov Disord,2008,23( 6) : 837-844.

［26］Petrova M, Ｒaycheva M, Traykov L． Kognitivni profil najranije faze demencije uParkinsonova bolest［J］. Am J Alzheimer Dis Other Demen, 2012, 27( 8) : 614-619.

［27］Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JＲ, et al. Studija CampPaIGN oParkinsonova bolest: 10-godišnji izgledi u kohorti zasnovanoj na populaciji incidenta［J］． J Neurol Neurosurg Psychiatry,2013,84 (11) :1258-1264.

［28］ Hanagasi HA, Tufekcioglu Z, Emre M. Demencija uParkinsonova bolest［J］. J Neurol Sci, 2017, 374: 26-31.

［29］ Apostolova LG, Beyer M, Green AE, et al. Hipokampalne, kaudatne i ventrikularne promjene uParkinsonova bolestsa i bez demencije［J］． Mov Disord,2010,25(6) : 687-695.

［30］ Liu AK, Chang ＲC, Pearce ＲK, et al. Nucleus basalis Meynerta ponovo pregledan: anatomija, istorija i diferencijalna uključenost u Alchajmerovu bolest iParkinsonovabolest［J］. Acta Neuropathol,2015,129(4) :527-540.

［31］ Darweesh SK, Verlinden VJ, Stricker BH, et al. Trajektorije preddijagnostičkog funkcioniranja uParkinsonova bolest［J］. Brain,2017,140 (2) : 429-441.

［32］ Génier MD, Postuma ＲB, Escudier F, et al. Kako počinje demencija s Lewyjevim tijelima? prodromalne kognitivne promjene u ＲEM poremećaju ponašanja spavanja［J］. Ann Neurol,2018,83(5) : 1016-1026.

［33］Peraza LＲ, Collopy SJ, Firbank MJ, et al. Ｒtestno stanje uParkinsonovabolestdemencija i demencija s Lewyjevim tijelima: zajedničko i razlike［J］． Int J Geriatr Psychiatry,2015,30(11) :1135-1146.

［34］Pavese N． PET studije uParkinsonovabolestmotorička i kognitivna disfunkcija［J］． Parkinsonizam Ｒelat Disord,2012,18(Suppl 1) : S96-S99．

［35］Duncan GW, Firbank MJ, Yarnall AJ, et al. Snimanje sive i bijele tvari: biomarker za rano kognitivno oštećenjeParkinsonovabolest［J］. Mov Disord,2016,31(1) : 103-110.

［36］Hilker Ｒ, Thomas AV, Klein JC, et al. Demencija kod Parkinsonove bolesti: funkcionalna slika kolinergičkih i dopaminergičkih puteva ［J］． Neurology,2005,65(11) : 1716-1722.

［37］Barone P, Antonini A, Colosimo C, et al. PRIMO studija: multicentrična procjena nemotornih simptoma i njihovog utjecaja na kvalitetu života uParkinsonovabolest［J］. Mov Disord,2009,24( 11) : 1641-1649.

［38］Leentjens AF, Van den Akker M, Metsemakers JF, et al. Veća incidencija depresije koja prethodi nastankuParkinsonovabolest: studija registra［J］． Mov Disord,2003,18(4) : 414-418.

［39］Murray CJ, Vos T, Lozano Ｒ, et al． Životne godine prilagođene invalidnosti (DALY) za 291 bolest i ozljedu u 21 regiji,1990-2010: sistematska analiza za Globalnu studiju o teretu bolesti 2010［J］． Lancet,2012,380( 9859) : 2197-2223.

［40］Postuma ＲB, Aarsland D, Barone P, et al. Identifikacija prodromalnihParkinsonovabolest: predmotorički poremećaji uParkinsonovabolest［J］．Mov Disord,2012,27(5) : 617-626.

［41］Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Herpertz SC, et al. Hiperehogenost supstancije nigra kod depresivnih subjekata odnosi se na motoričku asimetriju i oštećenu tečnost riječi［J］． Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2009,259(2) : 92-97.

［42］Liepelt-Scarfone I, Behnke S, Godau J, et al. Ｒpovezanost faktora rizika i pretpostavljenih premotornih markera zaParkinsonovabolest［J］. J Neural Transm (Beč) ,2011,118(4) : 579-585.

［43］Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, et al.Parkinsonovabolest-kao što su abnormalnosti ultrazvuka srednjeg mozga česte kod depresivnih poremećaja［J］． Brain,2007,130( Pt 7) : 1799-1807.

［44］Walter U, Heilmann Ｒ, Kaulitz L, et al. Predviđanje odParkinsonovabolestnakon teške depresije: desetogodišnja studija praćenja［J］． J Neural Transm (Beč) ,2015,122(6) : 789-797.

［45］Postuma ＲB, Gagnon JF, Pelletier A, et al. Prodromalni autonomni simptomi i znaciParkinsonovabolesti demencija s Lewyjevim tijelima［J］． Mov Disord,2013,28( 5) : 597-604.

［46］Arnao V, Cinturino A, Valentino F, et al. Kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću, autonomni simptomi su česti i povezani s drugim nemotoričkim simptomima［J］． Clin Auton Ｒes,2015,25( 5) : 301-307.

［47］Palma JA, Carmona-Abellan MM, Barriobero N, et al. Je li srčana funkcija poremećena u premotoruParkinsonovabolest? Retrospektivna kohortna studija［J］． Mov Disord,2013,28( 5) : 591-596.

［48］Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, et al. Prirodna istorija čistog autonomnog neuspjeha: prospektivna kohorta Sjedinjenih Država［J］．Ann Neurol,2017,81(2) : 287-297.