Renoprotektivni efekti neutralnih antagonista CB1 receptora AM6545 i AM4113 na metabolički sindrom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

DIO Ⅱ: Interferencija s TGF 1-posredovana upala i fibroza su u osnovi reno-protektivnih efekata neutralnih antagonista CB1 receptora AM6545 i AM4113 u modelu metaboličkog sindroma kod pacova

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy i dr.

Abstract

Uloga kanabinoidnih receptora u nefropatiji dobija veliku pažnju. Ova studija je istraživala efekte dva neutralna antagonista CB1 receptora,AM6545iAM4113, na nefropatiju povezanu sametaboličkisindrom(MetS). MetS(Metaboličkisindrom) su inducirani kod pacova hranjenjem sa visokim sadržajem fruktoze i visokim sadržajem soli tokom 12 sedmica.AM6545, periferni tihi antagonist, iAM4113, centralni neutralni antagonist primijenjeni su u posljednje 4 sedmice. Na kraju studije, uzorci krvi i urina su prikupljeni za biohemijske analize, dok su bubrezi izrezani za histopatološko ispitivanje i mjerenje transformirajućeg faktora rasta-beta 1 (TGF 1). MetS(Metabolički sindrom) bili su povezani sa pogoršanom funkcijom bubrega na što ukazuje povećana proteinurija i brzina izlučivanja albumina. Oba spoja su podjednako inhibirala povećanu proteinuriju i brzinu izlučivanja albumina, a da nisu imala utjecaja na klirens kreatinina i krvni tlak. Osim toga,AM6545iAM4113ublažio uočeno oticanje i infiltraciju upalnih stanica u različitim strukturama bubrega. Štaviše,AM6545iAM4113ublažio uočene histopatološke promjene u strukturi bubrega Met pacova. MetS(Metaboličkisindrom) bili su povezani sa desetostrukim povećanjem mokraćne kiseline u urinu, dok su oba spoja blokirala ovo povećanje. Nadalje,AM6545iAM4113potpuno spriječilo taloženje kolagena i povišenu ekspresiju TGF1 uočeno u MetS(Metaboličkisindrom) životinje. U zakljucku,AM6545iAM4113, imaju reno-protektivne efekte ometajući TGF 1-posredovanu upalu bubrega i fibrozu, putem perifernog djelovanja.

Ključne riječi:metaboličkisindrom; kanabinoidi;AM6545; AM4113; bubreg; pacovi

cistanche prednosti: liječenje bolesti bubrega

KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅰ

3. Diskusija

Razvoj nefropatije je ozbiljna komplikacija MetS(Metaboličkisindrom) koji je trenutno u porastu širom svijeta.AM6545iAM4113oba su neutralni antagonisti za CB1 receptor, za koji se pokazalo da se hiperaktivira u MetS(Metaboličkisindrom) [27]. U ovoj studiji smo ispitali učinak ovih lijekova na MetS(Metaboličkisindrom)-indukovana nefropatija. Povećan rizik od razvoja bolesti bubrega kod MetS(Metaboličkisindrom) je dobro dokumentiran [6-8]. Nedavno smo pokazali da je osam sedmica punjenja sa visokim sadržajem fruktoze i soli kod Wistar štakora bilo dovoljno da izazove stanje MetS(Metaboličkisindrom) koji se manifestuje gojaznošću, hiperinzulinemijom, hiperurikemijom i dislipidemijom [28]. Nadalje, pokazali smo da je predtretman ovih životinja bilo kojimAM6545iliAM4113izazvalo ublažavanje razvijenihmetaboličkisindrom. To se pokazalo inhibicijom inzulinske rezistencije, smanjenom tjelesnom težinom, antidislipidemijskim, antihiperurikemijskim, kao i protuupalnim djelovanjem. Pokazali smo da je površina ispod krivulje oralnog testa tolerancije glukoze nakon oralnog unosa glukoze bila veća umetaboličkisindromgrupa u odnosu na kontrole. Učinci na nivo glukoze u krvi su poboljšani nakon bilo kojegAM6545iliAM4113administracija [28]. Štaviše, istraživanja članova naše grupe su pokazala da obojeAM6545iAM4113smanjuju unos hrane kod glodara i stoga mogu biti korisni u liječenju gojaznosti [22,29].

Model MetS sa visokim sadržajem fruktoze i visokim sadržajem soli (Metaboličkisindrom) pokazalo se da indukuje morfološke promjene u bubrezima i značajno povišenje markera oštećenja bubrega [10]. U trenutnoj studiji, otkrili smo da MetS(Metaboličkisindrom) pacovi su imali povećan tonus endokanabinoida, što pokazuju povišene količine anandamida i 2-AG u bubrezima. Stoga smo pretpostavili da koristimo CB1 antagonisteAM6545iAM4113može ublažiti poboljšani tonus i poboljšati funkcionalne parametre bubrega. Iakometaboličkisindrompacovi su imali značajno viši krvni pritisak u poređenju sa kontrolnim pacovima, pri čemu nisu primenjivani ni jedno ni drugoAM6545nitiAM4113nije imao dalji uticaj na krvni pritisak u sadašnjem modelu. Ovo je u skladu s nedavno objavljenom studijom članova naše grupe koja je to objavilaAM6545nije izazvao nikakvu promjenu krvnog tlaka kada je primijenjen dijabetičkim miševima izazvanim streptozotocinom [30]. Neka istraživanja su objavila da blokiranje CB1 receptora sistemski poboljšava krvni pritisak kod hipertenzivnih, inzulinsko rezistentnih i gojaznih pacova [31,32]. Međutim, efektiAM6545iAM4113krvni pritisak i kardiovaskularni sistem su oblast koja zahteva dalja istraživanja. Nalazi naše studije i Barutta et al. (2018) to predlažuAM6545iAM4113mogu proizvoditi svoje efekte na bubrege neovisno o krvnom tlaku [18].

ekstrakt cistanche tubolosa: poboljšava funkciju bubrega

U ovoj studiji, procjena morfologije bubrega otkrila je da neliječeni MetS(Metaboličkisindrom) pacovi su pokazali glomerularne, tubularne i stromalne povrede u korteksu bubrega. U skladu s tim, Alderson et al. (2004) su uvećane glomerule koji su pronađeni u našoj studiji pripisali strukturnim i funkcionalnim adaptacijama. Ovo na kraju dovodi do hiperfiltracije u nefronima i obično se javlja kod fokalne segmentne glomeruloskleroze [33]. Osim toga, bilo je nekoliko glomerula koji su pokazivali atrofiju i prošireni kapsularni prostor. Ovo je u skladu sa drugim studijama koje su ovaj glomerul klasifikovale kao skupljene i sklerotične [34].

Ova studija je takođe posmatrala efekat na PCT, posebno na tubularne ćelije. Ovdje se nalaze transporteri fruktoze (GLUT-2 i GLUT-5) kao i lokacija na kojoj se eksprimira enzim keto kinaza. Ketokinaza je prijavljena kao glavni enzim u metabolizmu fruktoze [35]. Dilatacija tubula i citoplazmatska vakuolacija bili su u skladu s prethodnim nalazima, koji su otkrili da kronična tubulointersticijska nefropatija dovodi do stvaranja cista i dilatacije tubula korteksa [34]. Možda infiltracija ćelija prijavljena u ovoj studiji predstavlja mehanizam kojim se bubreg brani i brzo uklanja nekrotično tkivo. Osim toga, dolazi do zastoja u cirkulaciji zbog zagušenja, što u konačnici povećava propusnost krvnih kapilara što uzrokuje ekstravazaciju crvenih krvnih zrnaca. Nadalje, poznato je da fruktoza uzrokuje upalu u bubrežnom tkivu štakora, kao i da stimulira upalu u endotelu[36].

U trenutnoj studiji, postojao je višak kolagenih vlakana u MetS (Metaboličkisindrom) pacovi. Ovo je u skladu s drugim nalazima koji sugeriraju da je akumulacija kolagenih vlakana prisutna kod pacijenata koji imaju protein ureu. Također su izvijestili da se to klasično viđa kod pacijenata s glomerulosklerozom i može dovesti do glomerularne degeneracije. Nadalje, objavljeno je da je vrlo malo glomerularnih kapilara pronađeno u sklerotskim lezijama, sa taloženjem kolagena i akumulacijom mezangijalnog matriksa [37]. Ranije se pokazalo da aktivacija CB1 receptora utiče na fibrogenezu bubrega [38]. U skladu s ovim pojmom, MetS(Metaboličkisindrom) pacovi u trenutnoj studiji su pokazali fibrozu tkiva u bubrežnoj stromi u odnosu na kontrolne pacove (Slika 4). Ovo je dalje objašnjeno značajnim povišenjem nivoa TGF 1 (Slika 5). TGF 1 je inflamatorni i profibrogeni citokin, koji je uključen u patološki proces fibroze bubrega [39,40]. Ono što je važno, liječenje MetS(Metaboličkisindrom) pacovi saAM6545iAM4113značajno smanjen nivo bubrežnog TGF 1, što ukazuje da bi CB1 mogao biti mogući nizvodni medijator TGF 1 signalizacije. Zajedno, smanjenje TGF 1 je povezano sa smanjenim upalnim odgovorima koji preokreću fibrotične odgovore i morfološke promjene bubrega o kojima se raspravljalo gore. Pronađena je korelacija između AER i nivoa TGF 1 u bubrezima kod neliječenih životinja i životinja liječenih sAM6545ali neAM4113. Ovo sugerira daAM4113mogao se ponašati malo drugačije negoAM6545.

cistanche phelypaes: protiv upale

Još jedan značajan nalaz je da liječenje MetS (Metaboličkisindrom) pacovi saAM6545iAM4113značajno poboljšana bubrežna funkcija putem smanjenja bubrežne fibroze. To je uključivalo značajno smanjenje izlučivanja mokraćne kiseline u urinu, brzine izlučivanja albumina i izlučivanja proteina u urinu. Ovi nalazi su u skladu sa prethodnim studijama, što ukazuje da je blokada CB1 rimonabantom značajno poboljšala funkcionalne parametre bubrega kod gojaznih fa/fa Zucker pacova [14]. Ukratko, Janiak et al. (2007) su pokazali da dugotrajna primjena rimonabanta značajno poboljšava klirens kreatinina, usporava razvoj proteinurije i smanjuje težinu glomerularnih i tubularnih lezija. U ovoj studiji to izvještavamoAM6545iAM4113inhibirao povećanu proteinuriju i brzinu izlučivanja albumina, a nije imao utjecaja na klirens kreatinina.

Alternativno, terapeutski efektiAM6545iAM4113antagonisti u bubrežnoj funkciji također mogu biti rezultat korekcije podvučenog MetS(Metaboličkisindrom) poremećaj. Nekoliko izvještaja je pokazalo da dislipidemija, uključujući visoke trigliceride i visok nivo kolesterola u serumu, može doprinijeti bubrežnoj bolesti [41,42]. U našoj prethodnoj studiji, blokada CB1 sa oba antagonista dovela je do značajnog smanjenja serumskog holesterola i triglicerida, serumskog insulina, telesne težine, serumske mokraćne kiseline i jetrenog TNF-a, zajedno sa povećanim nivoima adiponektina u istom MetS(Metaboličkisindrom) model pacova [28]. Stoga bi ovi korisni efekti indirektno mogli biti očuvanje bubrežne funkcije. U budućnosti bi bilo zanimljivo ispitati da li bi ovi antagonisti CB1 mogli biti terapeutski korisni kod bolesti bubrega koja nije povezana s MetS(Metaboličkisindrom).

Prednosti pustinjske cistanče: poboljšavaju funkciju bubrega

4. Zaključak

Ukratko, neutralni antagonisti CB1 receptora,AM6545iAM4113, inhibirao povećanu proteinuriju i brzinu izlučivanja albumina bez utjecaja na klirens kreatinina ili krvni tlak. Pokazali smo da je blokada CB1 receptora sa oba lijeka poništila histopatološke promjene izazvane hranjenjem s visokim sadržajem fruktoze i soli u bubrežnom tkivu. Nadalje, oba lijeka su dovela do značajnog smanjenja bubrežnog proinflamatornog citokina TGF 1. Zajedno, ovi rezultati pokazuju daAM6545iAM4113imaju zaštitne efekte na bubrege u ovom MetS(Metaboličkisindrom) životinjski model, što budi nadu u njihovu buduću potencijalnu terapijsku intervenciju kod raznih bubrežnih bolesti.

cistanche prah

Reference

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetaboličkisindrom: Patofiziologija, upravljanje i modulacija prirodnim spojevima.Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMMetaboličkisindromažurirati. Trends Cardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG Globalna epidemijaMetaboličkiSindrom. Curr. Hipertenzije. Rep. 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S.Pathophysiology of themetaboličkisindrom. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M.Asocijacija potrošnje fruktoze i komponentimetaboličkisindromu studijama na ljudima: sistematski pregled i meta-analiza. Nutrition 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Bubrežne manifestacije umetaboličkisindrom. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S{2}}S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVE efekat genisteina, sojinog izoflavona, na osjetljivost cijelog tijela na inzulin i oštećenje bubrega uzrokovano dijetom s visokim sadržajem fruktoze. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, VD; Gavril, S.MetaboličkiSindromi hronična bubrežna bolest. Bolesti 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GV Metabolički sindrom i hronična bolest bubrega: Trenutni status i budući pravci. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratoeva, K.; Stojanov, GS; Merdzhanova, A.; Radanova, M. Manifestacije bubrežnog oštećenja kod fruktozeMetaboličkiSindrom. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AA Prevalencija odMetaboličkiSindromMeđu pacijentima u završnoj fazi bubrežne bolesti na hemodijalizi. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, RA ažuriranje patenta o antagonistima kanabinoidnih receptora 1 (2015-2018).Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, JF; Janiak, P.; Marinini, P.; Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff,C.; Roque, C.; et al. Rimonabant smanjuje steatozu jetre povezanu sa gojaznošću i njene karakteristikemetaboličkisindromkod gojaznih Zucker fa/fa pacova. Hepatologija 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrand, J.P; Le Fur, G.; et al. Blokada kanabinoidnih CB1 receptora poboljšava funkciju bubrega,metaboličkiprofila i povećano preživljavanje gojaznih Zucker pacova. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Vine, DF; Proctor, SDRimonabant posredovane promjene u metabolizmu crijevnih lipida i poboljšana bubrežna vaskularna disfunkcija u [CR: LA-cp model pacova predijabetičarametaboličkisindrom. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Young, AC; Bonner, TI. Struktura kanabinoidnog receptora i funkcionalna ekspresija klonirane cDNK. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Signalizacija kanabinoidnih receptora u centralnoj regulaciji ponašanja pri hranjenju: Mini-pregled. Front. Neurosci.2017,11,293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. Uloga kanabinoidne signalizacije u akutnim i kroničnim bolestima bubrega. Kidney Int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT; Argueta, DA; DiPatrizio, NV; Kovesdy, CP; Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H.Endokanabinoidni sistem i bubrezi: od fiziologije bubrega do povreda i bolesti. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.; Ichihara, A.; Tada,Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Tim, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamid smanjuje brzinu glomerularne filtracije kroz dominantnu vazodilataciju eferentnih arteriola kod pacova b. J.Am. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, DB antagonist kanabinoidnih-1 receptora, rimonabant, za liječenje gojaznosti i povezanih rizika. Tiraž 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL; Vemuri, VK; Chambers, AP; Limebeer, CL; Bedard, H; Wood, JT; Lutz, B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; et al. Novi periferno ograničeni antagonist kanabinoidnih receptora,AM6545, smanjuje unos hrane i tjelesnu težinu, ali ne uzrokuje slabost kod glodara. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, NL; Chambers, AP; Vemuri, VK; Wood, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Neutralni kanabinoidni antagonist CB(1) receptoraAM4113reguliše tjelesnu težinu kroz promjene u unosu energije u Pharmacol štakora. Biochem. Behav.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. Periferna blokada CB1 kanabinoidnog receptora poboljšava kardiometabolički proces rizik od gojaznosti kod mišjih modela. I. Clin. Investig. 2010, 120, 2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. CB1 neutralni antagonistAM4113Zadržava terapijsku efikasnost inverznog agonista Rimonabanta za ovisnost o nikotinu i gubitak težine uz bolju psihijatrijsku podnošljivost. Int. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]