Bubrežni markeri za praćenje prijelaza akutne ozljede bubrega u kroničnu bubrežnu bolest nakon COVID-a-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Traudi Kassoumeh6 , Borros Arneth7 , Harald Renz7,8, Michael Sander9 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* i Claudio Ronco2,13,

1 Katedra za internu medicinu II, Justus-Liebig-Univerzitet Giessen, Univerzitetska bolnica Giessen i Marburg, Giessen, Njemačka,

2 Odsjek za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju, Međunarodni institut za istraživanje bubrega u Vićenci, bolnica San Bortolo, Vićenca, Italija, 3 odjel zdravstvenih znanosti, odjel za anesteziologiju i intenzivnu njegu, Univerzitet u Firenci, Firenca, Italija, 4 Institut za zdravlje pluća , Justus-Liebig-Univerzitet Giessen, Giessen, Njemačka, 5 Član njemačkog centra za istraživanje pluća, Univerziteti u Giesenu i Marburg centar za pluća, Giessen, Njemačka, 6 Justus-Liebig-Univerzitet medicinski fakultet, Giessen, Njemačka, 7 Institut za Laboratorijska medicina i patobiohemija, molekularna dijagnostika, Justus-Liebig-Univerzitet Giessen, Giessen, Njemačka, Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet 8, Moskva, Rusija, 9 Katedra za anesteziologiju, intenzivnu njegu i terapiju bola, Univerzitetska bolnica Giessen i Marburg, Just -Liebig-University Giessen, Giessen, Njemačka, 10Odjel za razvoj i remodeliranje pluća, Max Planck Institut za istraživanje srca i pluća, Bad Nauheim, Njemačka, 11Odsjek za nefrologiju i hipertenziju, Odsjek za internu medicinu IV, Univerzitetski medicinski centar Saarland, Homburg/ Saar, Njemačka, 12 Translational Cardiorenal Medicine, Univerzitet Saarland, Homburg/Saar, Njemačka i 13 Katedra za medicinu, Univerzitet u Padovi, Padova, Italija

*Ovi autori su zajednički poslednji autori.

UVOD

Povezanost bubrežnih markera s oporavkom bubrega nakon akutne ozljede bubrega (AKI) i progresijom u kroničnu bubrežnu bolest (CKD) nakon korona virusne bolesti 2019. (COVID-19) nije istražena. Tubularne epitelne ćelije su ćelije koje su najviše pogođene AKI-jem povezane sa COVID-19-, u skladu s drugim oblicima AKI-ja u kritičnoj bolesti [1, 2]. Maladaptivna popravka oštećenih tubula nakon AKI-ja može izazvati upornu profibrotičku signalizaciju i odloženo rješavanje upale duž višestrukih puteva koji pokreću bubrežnu tubulointersticijsku fibrozu i time progresivnu CKD [3].

Djelotvornost Cistanche deserticola—tonizira bubrege

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche za bolesti bubrega

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

（Savremena farmakološka istraživanja, Cistanche deserticola poznata kao pustinjski ginseng i sigurna je za cistanche. Može potaknuti hormon hipofize-nadrenokortikalne žlezde, poboljšati imunološku funkciju i poboljšati fagocitnu sposobnost mononuklearnih makrofaga. Ima funkciju toniziranja bubrega i podržavanja janga i može odoljeti hladnoći, hipoksiji i umoru. Cistanche deserticola ma također ima funkciju regulacije endokrinog sustava i zaštite bubrežne funkcije.

Urinarni dickkopf-3 (uDKK3) je nedavno opisani novi marker progresije CKD u različitim uzrocima CKD [4, 5]. DKK3 je glikoprotein koji se izlučuje iz bubrežnog tubularnog epitela izazvan stresom koji indukuje tubulointersticijsku fibrozu svojim djelovanjem na kanonski Wnt-b-katenin signalni put [5]. Omjer proteina u urinu: kreatinin, omjer albumin: kreatinin (ACR) i a1-omjer mikroglobulina: kreatinina (a1MGCR) su uobičajeni markeri glomerularne disfunkcije/oštećenja i disfunkcije stanica tubula u CKD [6]; viši nivoi su također povezani sa negativnim ishodima kod bolesti COVID-19 [2]. U skladu s tim, procijenili smo ulogu bubrežnih markera za praćenje naknadnog pada procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) kod hospitaliziranih pacijenata sa COVID-19.

KRATKE METODE

Ovo je drugi izvještaj tekuće prospektivne, posmatračke nacionalne studije u jednom centru koja istražuje vremensku progresiju bubrežnih markera kod hospitaliziranih pacijenata sa COVID-19. U ovoj studiji, pacijenti su bili uključeni ako su pristali na povezivanje sa administrativnim podacima za dugotrajno praćenje. Protokol je odobrio lokalni etički komitet (AZ 58/20) i bio je u skladu sa Helsinškom deklaracijom. Učesnici ili njihovi zakonski ovlašteni predstavnici dali su pismeni informirani pristanak. Studija je registrovana na ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Smanjenje eGFR-a (pomoću Epidemiološke jednačine kronične bubrežne bolesti) 6 mjeseci nakon prijema definirano je kao pad eGFR-a<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

Uzorci urina su prikupljani svakodnevno po prijemu u bolnicu [uDKK3 i urinarni interleukin (IL)-6 su uzimani tri puta sedmično] do dana otpusta i na ambulantnom praćenju 3 i 6 mjeseci nakon prijema. Detaljne metode (uključujući obrazloženje za granične vrijednosti) opisane su u Dodatnim podacima.

Cistanche ekstrakt praha—tonafiksirajući bubreg

KLJUČNI REZULTATI

Of 66 patients up to 9 November 2020, renal parameters up to 6 months post-admission (sample size numbers for key time points provided in Supplementary data, Table S1) were available for 55 patients (83.3 percent ; the remaining 11 patients died in the hospital). Patients with an eGFR decline  5 mL/min/1.73 m2 were more likely to be older and to have hypertension, diabetes, CKD, coronary artery disease, and higher disease severity scores at admission (Supplementary data, Table S2). Patients with an eGFR decline 5 mL/min/1.73 m2 were more likely to be admitted to the intensive care unit, develop AKI (63.2 percent versus 5.6 percent ), require invasive mechanical ventilation during the hospital stay, receive piperacillin/tazobactam or vancomycin and have a longer hospital stay (Supplementary data, Table S3). 

Vremenski profil bubrežnih parametara između obe grupe bio je značajno različit (tabela 1). Pacijenti sa naknadnim većim naspram nižim padom eGFR-a imali su veće vrijednosti SCr na prijemu u poređenju sa početnom linijom, vjerovatno zbog većeg udjela pacijenata sa AKI na prijemu (36,8 posto naspram 2,8 posto). 31. dana nakon prijema, obje grupe su pokazale smanjen SCr u poređenju sa početnom linijom, što vjerovatno odražava smanjenu mišićnu masu povezanu s kritičnom bolešću, uzrokujući precijenjenost eGFR. Cistatin C se smatra preciznijim markerom za procjenu GFR, ali na relativno visoke razine uočene u poređenju sa SCr možda su, barem djelomično, uticale visoke doze kortikosteroida 7. i 31. dana nakon prijema (Tabela 1 ). Treba napomenuti da je 40 pacijenata (72,7 posto) regrutovano prije nego što su objavljene smjernice Svjetske zdravstvene organizacije o kortikosteroidima za COVID{15}}, što se ogleda u niskom ukupnom receptu. Primjetno, dok su pacijenti sa većim padom eGFR-a pretrpjeli veće oštećenje i viši nivo funkcionalnih markera, pacijenti sa nižim padom eGFR-a pokazali su brzu normalizaciju nakon 7. dana nakon prijema. Nadalje, prva grupa je pokazala jasan dvofazni obrazac nivoa uDKK3 i IL-6 u urinu, sa većim odvajanjem 31. dana (Slika 1).

6 mjeseci nakon prijema, samo su srednji a1MGCR i uDKK3 ostali povišeni u grupi sa većim smanjenjem eGFR. Nadalje, dok je srednja vrijednost uDKK3 u grupi s nižim smanjenjem eGFR bila u donjem rasponu granice detekcije, ona je u grupi sa većim smanjenjem eGFR ostala povišena i bila je uporediva sa onim u drugim populacijama sa progresivnom CKD [4]. Spline dijagrami renalnih i upalnih parametara tokom perioda posmatranja prikazani su u Dodatnim podacima, Slika S1.

Superman herbs cistanche—tonifying bubrega

DISKUSIJA

Među preživjelima od COVID-19, kratkotrajna progresija bubrežne funkcije bila je povezana sa većim oštećenjem i višim nivoima funkcionalnih markera s pretežno tubularnim uzorkom u početnoj fazi (do 7 dana nakon prijema). Međutim, dvofazni obrasci uDKK3 i IL-6 u urinu kod pacijenata s većim padom eGFR-a sugeriraju razvoj superponirane ozljede 'drugog udarca' na neriješenom AKI, što potencijalno doprinosi trajnom i/ili progresivnom tubularnom stresu i bubrežnoj upali, što rezultira neprilagođenim popravkom i tranzicijom AKI-CKD. Trajno povišenje uDKK3 nakon 6 mjeseci može ukazivati ​​na kronifikaciju bolesti akutnog tubularnog oštećenja; često korišteni urinarni markeri (npr. a1MGCR, ACR) mogli bi biti manje prikladni za razlikovanje pacijenata sa progresivnom CKD nakon COVID-19.

Prednosti cistanche tubulosa—tonifying bubrega

Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 posto pacijenata je otpušteno ranije i tog dana nisu bili dostupni za ambulantne posjete (npr. zbog rehabilitacije). Uočeni dvofazni obrasci uDKK3 i IL-6 u urinu pokazuju – u skladu s prethodnom literaturom [3] – da drugi talas ozljede koji se nadovezuje na neriješeni AKI može predstavljati patofiziološko sredstvo tranzicije AKI-CKD. Etiologija dvofaznog obrasca je nepoznata, ali uključuje faktore izvan sistemske upale, budući da visokoosjetljivi C-reaktivni protein nije pokazao takav obrazac. Aktivacija signalizacije Wnt–b-katenina potiče napredovanje CKD nakon eksperimentalnog AKI kroz aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteron, ekspresiju citokina izazvanu stresom (npr. IL-6 i IL-8) u tubularnim epitelnim stanicama, nekontrolisanu aktivaciju fibroblasta i odlaganje ekstracelularnog matriksa [7, 8].

Pustinjski ginseng—tonifying bubrega

Iako se trajna aktivacija Wnt-b-katenin signalizacije smatra štetnom i promoviše tubulointersticijsku fibrozu, smatra se da je prolazna aktivacija korisna ublažavanjem početne ozljede i ubrzavanjem naknadnog oporavka nakon AKI [9, 10]. Stoga, stalno povišeni nivoi uDKK3 mogu ukazivati ​​na stalni tubularni 'stres' koji vodi do progresivne fibroze bubrega nezavisno od tipa CKD. Primjetno, nije poznat stepen do kojeg neravnoteža renin-angiotenzin-aldosteron sistema posredovana COVID-19- može doprinijeti njegovoj aktivaciji. Potrebne su veće studije sa dugim periodima praćenja kako bi se razjasnila uloga uDKK3 za praćenje tranzicije AKI-CKD nakon COVID-a-19.

PROBNA REGISTRACIJA

Informacije o registraciji kliničkih ispitivanja: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DODATNI PODACI

Dodatni podaci dostupni su na ndt online.

ZAHVALNICA

Autori se zahvaljuju medicinskom osoblju medicinskih i hirurških jedinica intenzivne njege i ambulanti na njihovom vrijednom radu i posvećenosti dobrobiti pacijenata. Bez njihove podrške, ovaj posao ne bi bio moguć.

SLIKA 1:(A) Odnos albumin:kreatinin, (B) a1MGCR, (C) DKK3: omjer kreatinina i (D) Nivoi izlučivanja IL{{0}} u urinu stratificirani prema eGFR smanjenju 6 mjeseci nakon prijema u bolnicu. Slika ilustruje nivoe biomarkera kod pacijenata sa COVID-19 u danima 0 (dan prijema u bolnicu), 7, 31 i 180 nakon prijema stratifikovane prema padu eGFR (plava linija<5 mL/min/1,73 m2 ; crvena linija 5 mL/min/1,73 m2 ). Pad eGFR definiran je kao razlika u vrijednostima eGFR 6 mjeseci nakon COVID-19 i premorbidnih 'osnovnih' vrijednosti. Tačke su geometrijske sredine; trake grešaka pokazuju intervale pouzdanosti od 95 posto. Vrijednosti do 31. dana su dobijene iz modela vremenskog toka, a vrijednosti za 180. dan su jednostavna sredstva (ne uzimajući u obzir vrijednosti iz ranijih ili kasnijih mjerenja). Isprekidane horizontalne linije označavaju nivoe nefizioloških koncentracija [4, 6]. Obratite pažnju na upotrebu logaritamske skale nay-osa. Zbog log skale, IL-6 vrijednosti nula se ne prikazuju.

REFERENCE

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 uzrokuje specifičnu disfunkciju proksimalnog tubula bubrega. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL i dr. Akutna ozljeda bubrega povezana s COVID-19-: konsenzusni izvještaj 25. radne grupe Inicijative za kvalitet akutnih bolesti (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progresija nakon AKI-ja: razumijevanje neprilagođenih procesa popravke radi predviđanja i identifikacije tretmana. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) u urinu identifikuje pacijente sa kratkoročnim rizikom od gubitka eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Urinarni Dickkopf-3 i oštećenje bubrega povezano s kontrastom. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda Radna grupa za CKD. KDIGO 2012 smjernica kliničke prakse za evaluaciju i liječenje kronične bolesti bubrega. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubularni Dickkopf-3 potiče razvoj bubrežne atrofije i fibroze. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Signalizacija beta-katenina specifična za fibroblaste diktira ishod AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–{6}}. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Makrofag Wnt7b je kritičan za popravku i regeneraciju bubrega. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–{11}}. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Ablacija endogenog beta-katenina specifična za tubule pogoršava akutnu ozljedu bubrega kod miševa. Kidney Int 2012; 82: 537–547