Bubrežna funkcija kod japanskih HIV-1-pozitivnih pacijenata koji prelaze na tenofovir alafenamid fumarat nakon dugotrajnog tenofovirdizoproksil fumarata: opservacijska studija u jednom centru

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Kensuke Abe i dr

Abstract

Pozadina:

Tenofovirdisoproksilfumarat(TDF) ima snažno antivirusno dejstvo, aliTDFpoznato je da uzrokuje disfunkciju bubrega. Stoga istražujemo prevenciju bubrežne disfunkcije zamjenom TDF-a tenofovir alafenamid fumaratom (TAF), za koji se zna da je relativno siguran zabubrezi. Međutim, promjene u bubrežnoj funkciji pri dugotrajnoj primjeni TAF-a nisu poznate. U ovoj studiji procijenili smo funkciju bubrega kod japanskih HIV-1-pozitivnih pacijenata koji su prešli na TAF nakon dugotrajnog liječenja TDF-om.

Metode:Provedena je opservacijska studija u jednom centru na japanskim HIV-1-pozitivnim pacijentima.TDFje prebačen na TAF nakon najmanje 48 sedmica liječenja kako bismo mogli procijeniti dugotrajnu upotrebu TDF-a. Primarna krajnja tačka bila je procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) nakon 144 sedmice primjene TAF-a. Osim toga, predvidjeli smo faktore koji će dovesti do promjena eGFR-a nakon dugotrajne primjene TAF-a.

Rezultati:Od 125 HIV-1-pozitivnih pacijenata kojima je prepisan TAF u našoj bolnici tokom perioda istraživanja, 70 je ispunilo kriterijume studije. eGFR u trenutku prelaska sa TDF na TAF bio je 81,4±21,1 mL/min/1,73 m2. eGFR se značajno poboljšao nakon 12 sedmica uzimanjaTAFali značajno smanjen u 96. i 144. sedmici. Faktori koji su značajno korelirali sa smanjenjem eGFR-a u 144. sedmici na TAF-u bili su eGFR i težina na početku TAF-a.

Zaključci:U ovoj studiji je potvrđeno da je prelazak na TAF bio efikasan za japanske HIV-1-pozitivne pacijente koji su uzimali TDF tokom dužeg vremenskog perioda i imali smanjen eGFR. Također je utvrđeno da status tranzicije ovisi o eGFR-u i težini u vrijeme promjene. Budući da se očekuje da će HIV-1-pozitivni pacijenti u Japanu nastaviti uzimati TAF dugo vremena, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega i tjelesnu težinu.

Ključne riječi: Tenofoviralafenamidfumarat, Tenofovirdisoproksilfumarat, Bubrežna funkcija, eGFR, HIV

Cistanche tubulosa i Cistanche NZ sprječavaju bubrežnu bolest, kliknite ovdje za uzorak

Pozadina Tenofovirdizoproksil fumarat (TDF), lijek protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV) i virusa hepatitisa B, ima snažno antivirusno djelovanje. Jedan je od preporučenih inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI) u glavnim smjernicama poput onih Svjetske zdravstvene organizacije [1], Ministarstva zdravlja i ljudskih službi [2] i Evropskog kliničkog društva za AIDS [3]. Međutim, poznato je da je bubrežna disfunkcija uzrokovana upotrebom TDF-a [4]. Posebno treba pažljivo pratiti japanske pacijente zaražene HIV-1-i niskom tjelesnom težinom [5]. Zabilježeno je da je bubrežna disfunkcija uzrokovana TDF-om reverzibilna, ovisno o trajanju liječenja [6].

Osim toga, može se primijetiti tubulointersticijska nefropatija, kao što je tubularna nekroza, oticanje mitohondrija, tubularna atrofija i intersticijska fibroza [7]. Mehanizam kojim se razvija tubulointersticijska nefropatija je da se tenofovir (TFV), aktivni sastojak TDF-a, preuzima iz krvi u tubularne stanice putem organskog anionskog transportera tipa 1 u proksimalnom tubulububreg, a zatim protein multirezistencije na lijekove tipa 4 izlučuje TFV u urinu [8, 9]. Tokom ovog procesa, TFV se obogaćuje intracelularno, gdje uzrokuje oštećenje tubularnih ćelija [10].

Za tenofovir alafenamid fumarat (TAF), koji je odobren i lansiran 2016. u Japanu, kaže se da ima manji učinak na tubularne ćelije od TDF-a [11]. TAF je visoko stabilan u plazmi, metaboliše se u TFV nakon translokacije u ciljne ćelije HIV-a i ima anti-HIV efekat [12]. Pokazuje snažne antivirusne efekte u dozama manjim od jedne desetine TDF-a [13]. Stoga se očekuje da TAF može smanjiti tubularne ozljede i smanjenje gustine kostiju uočeno kod TDF-a [11, 14]. Japanske smjernice za liječenje protiv HIV-a [15] preporučuju TAF umjesto TDF kao jedan od tretmana prve linije za NRTI od 2017.

Istražujemo prevenciju bubrežne disfunkcije prelaskom TDF-a na TAF. Postoje izvještaji da prelazak sa TDF na TAF utiče na tjelesnu težinu i metabolizam lipida [16]. Kod Japanaca je povećan indeks tjelesne mase (BMI) povezan sa smanjenom procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) ihronična bolest bubrega[17, 18]. Stoga, čak i pod dugotrajnom administracijom TAF-a, moramo obratiti veliku pažnju na neke laboratorijske vrijednosti. U ovoj studiji procijenili smo progresiju bubrežne funkcije kod japanskih HIV-1-pozitivnih pacijenata 144 sedmice nakon prelaska sa dugotrajnog TDF na TAF. Nadalje, istražili smo status težine i metabolizma lipida kod japanskih HIV-1-pozitivnih pacijenata nakon prelaska sa TDF na TAF.

Metode

Dizajn studije i pacijenti

Izvršili smo opservacionu studiju u jednom centru japanskih HIV-1-pozitivnih pacijenata koristeći medicinsku dokumentaciju u medicinskom centru Nacionalne bolničke organizacije Sendai u Sendaiju, regionalnom gradu u sjevernom Japanu. U našoj bolnici zaključno sa decembrom 2019. godine, 170 HIV-1- pozitivnih pacijenata je bilo na antiretrovirusnoj terapiji. U ovoj studiji, subjekti su bili japanski HIV-1- pozitivni odrasli u dobi od 18 godina ili više bilo kojeg spola koji su promijenili TDF 300 mg dnevno na TAF 25 mg ili TAF 10 mg (potonje u slučaju režima koji sadrže kobicistat ili ritonavir) po danu u našoj bolnici prije marta 2020. Od trajanja randomizirane, otvorene studije neinferiornosti (Studija 934) u kojoj se efavirenz (EFV) upoređuje s emtricitabinom (FTC) plus TDF ili kombinacijom zidovudin/lamivudin , koji je poslužio kao podaci za pregled odobrenja za kombinaciju FTC/TDF, bio je 48 sedmica, za procjenu funkcije bubrega nakon određenog perioda upotrebe TDF-a, definirali smo 48 sedmica ili duže kao dugotrajno liječenje i uključili samo pacijente koji su uzimali TDF više od 48 sedmica [19]. Subjekti za promjenu lijeka u ovoj studiji bili su japanski HIV-1-pozitivni pacijenti koji su promijenjeni sa TDF na TAF na osnovu laboratorijskih nalaza da je kreatinin u serumu ostao iznad 1,2 mg/dL, što je gornja granica standardne vrijednosti u našoj bolnički ili urinarni 2-mikroglobulin (U 2MG) je bio abnormalno visok iznad 10,000 ug/L zbog primjene TDF-a, i japanski HIV-1- pozitivni pacijenti koji nisu imali očiglednu disfunkciju bubrega ali su im liječnici i farmaceuti objasnili da će biti promijenjeni sa TDF na TAF kako bi se spriječilo pogoršanje bubrežne funkcije kontinuiranom upotrebom TDF. Treća klasa lijekova kao što su nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNR-TI), inhibitori proteaze (PI) i inhibitori prijenosa lanaca integraze (INSTI), davani su s TDF, nisu mijenjani kako bi se pratio uticaj prelazak sa TDF na TAF.

U Japanu je TDF lansiran u aprilu 2004. TAF je prvi put lansiran u Japanu u junu 2016. kao dio Genvoya® kombinovanih tableta. Kasnije je lansiran u decembru 2016. kao dio kombinovane tablete Descovy® LT, koja sadrži 10 mg niske doze TAF-a za primjenu u antiretrovirusnoj terapiji koja sadrži buster, te kao dio kombinovane tablete Descovy® HT koja sadrži 25 mg visoke doze TAF-a za upotrebu u antiretrovirusnoj terapiji bez pojačanja.

Ovu studiju su odobrili Odjel za klinička istraživanja i Etički komitet za ljudska istraživanja Nacionalne bolničke organizacije Sendai Medical Center i registrirana je pod br. 31-93 i C31-86.

Mjerenja

Laboratorijske vrijednosti su proučavane na početku uzimanja TDF-a i kada su pacijenti prebačeni na TAF nakon uzimanja TDF-a duže od 48 sedmica. Osim toga, nakon prelaska sa TDF na TAF, laboratorijski testovi su obavljeni u 12, 24 i 48 sedmici. Nakon toga, testovi su rađeni svakih 48 sedmica do 144 sedmice.

Laboratorijski testovi mjere virusno opterećenje HIV{{0}} ribonukleinske kiseline (HIV-1 RNA) i klaster diferencijacije 4 plus T ćelija (CD4) kako bi se odredio status supresije HIV infekcije . Osim toga, eGFR, protein u urinu (UP) i dušik ureje u krvi (BUN) se ispituju kao indeksi bubrežne funkcije, a U 2MG se koristi kao indeks bubrežnih tubularnih poremećaja. BMI se koristi u studiji kao mjera tjelesne težine kako bi se uzeo u obzir mali rast Japanaca. Iako se trigliceridi (TG), ukupni holesterol, HDL holesterol i LDL holesterol u našoj bolnici testiraju kao lipidni parametri kao indikatori metabolizma lipida, testovi vezani za holesterol često nisu rađeni tokom perioda primene TDF-a, tako da nismo mogli dovoljno tabelarni prikaz rezultata. Stoga je TG usvojen kao lipidni parametar u ovoj studiji. Osim toga, smatralo se da pacijenti koji uzimaju hiperlipidemijske lijekove kao što su fibrati i statini imaju abnormalan metabolizam lipida. BMI je izračunat na osnovu visine i zabilježene tjelesne težine, a njegova klasifikacija je zasnovana na Zapadnom Pacifiku Svjetske zdravstvene organizacije: BMI (kg/m2)=[tjelesna težina]× [visina]−2 [2{{ 19}}]. eGFR je izračunat korištenjem eGFRCG izračunatog pomoću Cockcroft-Goultove jednačine i eGFR preporučenog od strane Japanskog društva za nefrologiju. eGFRCG ima tendenciju da se precijeni u procjeni bubrežne funkcije u Japanu [21], tako da je potonji eGFR (mL/min/1,73 m2)=194×[kreatinin u serumu]−1,094× [starost]−0,287×[0,739 ako je žensko] [22] usvojeno. GFR klasifikacija za klasifikaciju stadijumahronična bolest bubrega(CKD) je bio sljedeći: eGFR veći ili jednak 90.00 mL/min/1,73 m2 na početku TAF-a je definiran kao G1, G2 je bio eGFR veći ili jednak 60.{{8 }} mL/min/1,73 m2 i manje od 90.00 mL/min/1,73 m2, G3a je bio eGFR veći ili jednak 45.00 mL/min/1,73 m2 i manji od 60 .00 mL/min/1,73 m2, G3b je bio eGFR veći ili jednak 30.00 mL/min/1,73 m2 i manji od 45.00 mL/min/1,73 m2 , G4 je bio eGFR veći ili jednak 15.00 mL/min/1,73 m2 i manji od 30.00 mL/min/1,73 m2 i G5 je bio eGFR manji od 15.{{52} } mL/ min/1,73 m² [23].

Primarna krajnja tačka bila je vrijednost eGFR nakon 144 sedmice, koristeći vrijeme prelaska sa TDF na TAF kao osnovnu liniju, za procjenu efekta dugotrajne primjene TAF-a na funkciju bubrega. Kao sekundarna krajnja tačka, vrijednosti eGFR-a na 12, 24, 48 i 96 sedmica nakon prelaska na TAF su upoređene sa baznom linijom. Promjene u vrijednostima U 2MG, BMI i TG nakon prelaska na TAF su također provjerene, kao i vrijednosti eGFR i upoređene sa baznom linijom. Konačno, predvidjeli smo faktore koji će uticati na promjenu eGFR-a nakon 144 sedmice produžene primjene TAF-a. eGFR, U 2MG, tjelesna težina i vrijednosti TG na početku TAF-a, koje se odnose na krajnje tačke ove studije, prvo su razmatrane kao faktori koji bi uticali na promjenu eGFR-a u 144. sedmici. Druge varijable koje objašnjavaju uključivale su starost u vrijeme početka TAF-a, spol, trajanje uzimanja TDF-a i treću klasu lijekova koji se koriste u kombinaciji sa TAF-om. Objektivna varijabla za procjenu efekta na eGFR nakon uzimanja TAF-a izračunata je kao razlika u vrijednostima eGFR-a od početka uzimanja TAF-a do 144 sedmice, što je definisano kao smanjenje za više od 10 mL/min/1,73 m² [5].

Statistička analiza

Za eGFR, BMI i TG, osnovna linija je postavljena na početku uzimanja TAF-a, a statistička analiza je izvršena korištenjem uparenog t-testa za srednje vrijednosti u svakom periodu ispitivanja. Za U 2MG, medijan svakog perioda istraživanja je statistički analiziran korištenjem Wilcoxonovog testa sa oznakom ranga sa početkom TAF-a kao baznom linijom. Za svaku grupu eGFR i U 2MG nakon GFR klasifikacije, eGFR je analiziran uparenim t-testom i U 2MG Wilcoxon-ovim signed-rank testom za svaki period studije koristeći početak TAF-a kao osnovnu liniju. Za U 2MG nakon GFR klasifikacije, srednje vrijednosti u vrijeme prelaska na TAF su također statistički analizirane Wilcoxon testom rang-suma za svaku grupu. Medijan trajanja TDF-a u svakoj grupi nakon GFR klasifikacije je statistički analiziran Wilcoxon-ovim rank-sum testom. Da bi se identifikovali faktori koji utiču na eGFR, izvršena je višestruka logistička regresiona analiza. Sve statističke analize su obavljene sa JMP®, verzija 14.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA).

Rezultati

Studijska populacija

Od 125 HIV-1- pozitivnih pacijenata kojima je prepisan TAF u našoj bolnici tokom perioda istraživanja, koji je trajao do 31. marta 2020. godine, 70 pacijenata je ispunilo kriterijume za uključivanje i činilo pacijente u studiji. Prvi skup isključenih subjekata bilo je 5 pacijenata koji su uzimali TDF manje od 48 sedmica prije TAF-a, 13 pacijenata koji su promijenili abakavir, ne-Japanac, i 18 pacijenata koji su uzimali TAF bez uzimanja TDF-a. Dakle, studija je počela sa 88 pacijenata, ali je 11 pacijenata prebačeno u druge bolnice tokom trajanja studije, a 5 pacijenata je prekinulo posete. Pored toga, 2 pacijenta nisu primala TAF pune 144 sedmice.

Karakteristike 70 pacijenata u studiji prikazane su u Tabeli 1. Srednja starost u vrijeme prelaska sa TDF na TAF bila je 44 (interkvartilni raspon=37–49) godine, 92,9 posto pacijenti su muškarci. Mnogi od njih su imali dobru kontrolu virusa, sa srednjim brojem CD4 od 480 (interkvartilni raspon=332–627) ćelija/μL. Procenat pacijenata koji su uzimali neke lijekove treće klase prikazan je u Tabeli 1. Srednje trajanje liječenja TDF-om bilo je 274 (interkvartilni raspon=128– 454) sedmice. Medijan serumskog kreatinina u vrijeme prelaska sa TDF na TAF bio je 0,84 (interkvartilni raspon=0,72–0,97) mg/dL, a medijan eGFR je bio 80,89 mL/min/1,73 m2 (interkvartilni raspon{{ 27}}.12– 92,02) mL/min/1,73 m2 . Srednji nivo U 2MG bio je 267 (interkvartilni raspon=114–869) ug/L, ali je jedan pacijent imao abnormalno visok nivo do 87,400 ug/L. Četiri pacijenta (5,7 posto) su prebačena na TAF nakon što je ljekar utvrdio da imaju oštećenje tubula vezano za TDF na osnovu njihovog serumskog kreatinina i nivoa U 2MG. Svi su bili muškarci. Ostali pacijenti su profilaktički prebačeni sa TDF na TAF kako bi se izbjeglo buduće oštećenje bubrega. Srednja tjelesna težina bila je 70,1 (interkvartilni raspon=60,8–75,9) kg, medijana TG je bila 145 (interkvartilni raspon=91–230) mg/dL, a pacijenti koji su primali lijekove za hipertenziju, dijabetes melitus , a poremećaji metabolizma lipida prikazani su u tabeli 1.

Promjena funkcije bubrega

Srednja eGFR±standardna greška bila je 104,42±24,60 mL/min/1,73 m2 u vrijeme početka antiretrovirusne terapije kao što je prikazano na slici 1A. U vrijeme promjene sa TDF na TAF nakon više od 48 sedmica uzimanja TDF lijekova, srednja eGFR±standardna greška bila je 81,42±21,10 mL/min/1,73 m2. Slika 1A pokazuje značajno smanjenje eGFR-a od TDF0 do TAF0 (srednja razlika min/1,73 m2, 95 posto intervala pouzdanosti=24.07 mL/=19.45–28.68, p<0.0001), which="" was="" signifcantly="" improved="" with="" taf12="" (mean="" diference="2.49" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="0.38–4.60," p="0.011)." taf96="" (mean="" diference="−2.92" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−6.07–0.23," p="0.034)" and="" taf144="" (mean="" difference="−5.79" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−8.88" to="" −2.70,="" p="0.0002)" showed="" a="" signifcant="" decrease="" compared="" to="" taf0.="" te="" sample="" size="" for="" taf0="" is="" 70,="" while="" tdf0="" is="" 56,="" taf12="" is="" 56,="" taf24="" is="" 64,="" taf48="" is="" 70,="" taf96="" is="" 70,="" and="" taf144="" is="">

Trendovi eGFR u 3 grupe na osnovu GFR klasifikacije prikazani su na slici 1B. Inače, u ovoj studiji nije bilo pacijenata G4 ili G5. Prema analizi Wilcoxon rank-sum testa, nije bilo razlike između srednjeg trajanja TDF-a±standardne greške G1 grupe (300±34 sedmice), G2 grupe (287±32 sedmice) i grupe G3a i G3b (311±60 sedmica), G1 naspram G2 je srednja razlika=7.74 sedmice, 95 posto intervala pouzdanosti=−31.00–176.{ {35}}, p=0.11, G1 naspram G3a i G3b je srednja razlika=1.53 sedmice, 95 posto intervala pouzdanosti=−185.00 –183.00, p=0.65 i G2 naspram G3a i G3b je srednja razlika=−4,79 sedmica, 95 posto intervala pouzdanosti=−183.{{ 51}–81.00, p=0.36.

Te eGFR u G1 grupi se kontinuirano smanjivao nakon prelaska sa TDF na TAF. Konkretno, 24 sedmice nakon prelaska na TAF, eGFR se značajno smanjio (srednja razlika min/1,73 m2, 95 posto intervala povjerenja==−−7.07 mL/12,18 do -1,97, p{ {13}.0{{1{{130}}0}}48). Zatim, u G2 grupi, eGFR se značajno povećao 12 sedmica nakon prelaska sa TDF na TAF (srednja razlika=2.75 mL/min/1.73 m2, 95 posto intervala pouzdanosti=0.39–5.12, p=0.012). Nakon toga, eGFR je ostao stabilan, bez značajne razlike, do 96 sedmica (srednja razlika{{30}}.33 mL/min/1,73 m2, 95 posto intervala povjerenja=−2,11– 2,78, p=0.39), ali u 144. sedmici, eGFR se značajno smanjio (srednja razlika=−3,52 mL/min/1,73 m2, 95 posto intervala pouzdanosti=−6,2{ {163}} do −0.85, p=0.0056). Konačno, u grupama G3a i G3b, eGFR je bio značajno viši 12 sedmica nakon prelaska sa TDF na TAF u poređenju sa TAF0 (srednja razlika=5.23 mL/min/1.73 m2, 95 posto intervala pouzdanosti{{68 }}.31–10.15, p=0.020), a također je bio značajno veći na 24 (srednja razlika=6.20 mL/min/1.73 m2, 95 posto intervala pouzdanosti=1 .29–11.1, p=0.0098) i 48 sedmica (srednja razlika=6.06 mL/min/1.73 m2, 95-postotni interval pouzdanosti=1.87–10.26, p{ {98}}.0048) u poređenju sa TAF0. Međutim, nije došlo do značajne razlike na 96 (srednja razlika=2.92 mL/min/1.73 m2, 95 posto intervala pouzdanosti=−2.64–8.48, p=0.13) i 144 sedmicama (srednja razlika=2.16 mL/min/1.73 m2, 95-postotni interval pouzdanosti=−2.21–6.52, p=0.15). U grupi G1 broj uzoraka za TAF0 je 19, dok je TDF0 12, TAF12 je 14, TAF24 je 18, TAF48 je 19, TAF96 je 19, a TAF144 je 19. U grupi G2 je broj uzoraka za TAF0 je 41, dok je TDF0 35, TAF12 je 33, TAF24 je 37, TAF48 je 41, TAF96 je 41, a TAF144 je 40. U grupama G3a i G3b, broj uzoraka za TAF0 je 10, dok je TDF0 9 , TAF12 je 9, TAF24 je 9, TAF48 je 10, TAF96 je 10, a TAF144 je 10.

Kao što je prikazano na slici 2A, U 2MG se značajno smanjio na TAF12 (srednja razlika=−2600.8 ug/L, 95 posto intervala pouzdanosti=−679 0.4–1588.8, p=0.{{57}092) u poređenju sa TAF0 i nastavio je značajno opadati sve do TAF144 (srednja razlika{{16 }}−2452,7 ug/L, 95 posto intervala pouzdanosti{{20}}−5641,6–736,2, p=0.{{80}}011 ). Trendovi U MG u 3 grupe na osnovu GFR klasifikacije prikazani su na slici 2B. Kao na slici 1B, grupe su bile G1, G2, G3a i G3b. Te U MG grupa G3a i G3b u trenutku prelaska sa TDF na TAF bio je značajno veći nego u grupama G1 i G2. G1 naspram G2 je srednja razlika{{40}}.53 ug/L, 95 posto intervala pouzdanosti=−89.0–279.0, p=0.57, G1 naspram G3a i G3b je srednja razlika=7.91 ug/L, 95 posto intervala pouzdanosti=99.0–9792.0, p=0.010 i G2 naspram G3a i G3b je srednja razlika{{ 65}}.46 ug/L, 95 posto intervala pouzdanosti=61.0–9108.0, p=0.021. Nakon prelaska sa TDF na TAF, U MG u grupama G3a i G3b značajno se smanjio na TAF12 (srednja razlika=−16,514,0 ug/L, 95 posto intervala pouzdanosti=−52,967,0–19,938,3, p{{ 89}}.016), a značajno smanjenje se nastavilo nakon toga do TAF144 (srednja razlika=−15,441,0 ug/L, 95 posto intervala pouzdanosti=−45,004,0–14,121,2, p=0. 0078). U grupama, G1 i G2, U MG, koji je prvobitno bio nizak u vrijeme prelaska s TDF na TAF, dalje se značajno smanjio na TAF48 (G1 srednja razlika=−121,5 ug/L, 95 posto intervala pouzdanosti{{ 114}}−261.8–18.7, p=0.021 i G2 srednja razlika=−860.8 ug/L, 95 posto intervala pouzdanosti=−1980.2–258.6 , p=0.0038).

Promjene u BMI i TG

Promjene u BMI prikazane su na slici 3A. Prosječni BMI se značajno povećao sa 22,2±0,4 kg/m2 na 23,8±0,4 kg/m2 od TDF0 do TAF0 (srednja razlika{ {13}}−1,48 kg/m2, 95 posto intervala pouzdanosti=−2,16 do −0,78, p<0.0001). bmi="" continued="" to="" increase="" after="" the="" start="" of="" taf="" treatment="" and="" increased="" even="" more="" signifcantly="" to="" 24.5±0.4="" kg/m2="" at="" taf48="" (mean="" diference="0.55" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.25–0.84," p="0.0003)." tere="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" bmi="" at="" taf="" 96="" (mean="" diference="0.82" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.39–1.25," p="0.0002)" and="" taf="" 144="" (mean="" diference="0.90" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.50–" 1.30,=""><0.0001), but="" the="" mean="" bmi="" at="" taf="" 144="" was="" 24.8±0.4="" kg/m2="" ,="" which="" was="" within="" the="" normal="" range="" for="" japanese="" individuals="" [20].="" changes="" in="" tg="" are="" shown="" in="" fig.="" 3b.="" during="" the="" period="" of="" taking="" tdf,="" the="" mean="" tg="" decreased="" from="" 190±17="" mg/dl="" to="" 170±13="" mg/="" dl="" after="" the="" start="" of="" tdf="" and="" up="" to="" taf0="" (mean="" diference="6.0" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−34.3–46.3," p="0.62)." however,="" at="" week="" 48="" after="" the="" switch="" from="" tdf="" to="" taf,="" there="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" tg="" to="" 220±25="" mg/dl="" (mean="" diference="49.9" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="7.2–92.7," p="0.011)," whereas="" at="" taf96="" (mean="" diference="25.3" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−8.0–58.7," p="0.067)" and="" taf144="" (mean="" difference="10.8" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−21.0–42.6," p="0.25)," tg="" values="" decreased="" to="" the="" extent="" that="" they="" were="" not="" signifcantly="" diferent="" from="" those="" at="">

Faktori povezani s promjenama eGFR od TAF0 do TAF144

Tabela 2 prikazuje predviđene rezultate faktora koji utiču na promjenu eGFR do 144 sedmice nakon prelaska sa TDF na TAF. 144 sedmice nakon prelaska sa uzimanja TDF na TAF, faktori koji su pokazali značajno smanjenje od 10 mL/min/1,73 m2 ili više u razlici u eGFR od TAF0 do TAF144 bili su eGFR (odnos šanse{{9 }}.15, 95 posto intervala pouzdanosti=1.06–1.25, p<0.0001) and="" weight="" (odds="" ratio="1.14," 95%="" confidence="" interval="1.02–1.27," p="0.007)" at="" the="" start="" of="">

Diskusija

Kod japanskih HIV{{0}} pacijenata, dugo nakon prelaska sa TDF na TAF, U 2MG se značajno poboljšao, ali je eGFR pokazao značajno smanjenje u 144. sedmici. BMI se umjereno povećao u granicama normale. TG je dostigao najvišu vrijednost u 48. sedmici, ali nije pokazao značajnu razliku od vrijednosti TDF0 ili TAF0 u 144. sedmici.

Iako su pacijenti u ovoj studiji prešli na TAF od početka TDF-a, objedinjena analiza 26 studija Gupta et al. uporedili procjene bubrežne funkcije između režima baziranih na TAF i TDF kod virusno suprimiranih pacijenata zaraženih HIV-om na početku neliječene antiretrovirusne terapije i pri promjeni režima. Rezultati su ukazali na manje smanjenje srednjeg klirensa kreatinina u TAF grupi u poređenju sa TDF grupom (razlika u najmanjim kvadratima u prosjeku je 6.0 mL/min, p Manje ili jednako 0. 001 za sedmicu 96) [24]

Kako bi se detaljnije potvrdio trend eGFR, pacijenti u ovoj studiji podijeljeni su u tri grupe prema njihovim vrijednostima eGFR u trenutku prelaska na TAF prema objavljenoj eGFR klasifikaciji. U grupi G1, sa visokim eGFR, eGFR je nastavio da se smanjuje nakon prelaska sa TDF na TAF i značajno se smanjio do 24 nedelje. U grupi G2, sa umjerenim eGFR, došlo je do privremenog oporavka eGFR. U grupama G3a i G3b, sa niskim eGFR, eGFR je počeo značajno da raste 12 nedelja nakon prelaska na TAF, i nije bilo značajnog pada u odnosu na početnu vrednost za 144 nedelje. U prospektivnoj kohortnoj studiji Serial et al., 18 mjeseci nakon prelaska sa TDF na TAF, eGFR je bio povezan sa smanjenjem eGFR od -1,7 mL/min (95 posto intervala pouzdanosti=-2,7 do -{ {14}}.8) kod pacijenata sa početnim eGFR od 90 mL/min ili većim i bio je povezan sa povećanjem od 1,5 mL/min (95 posto intervala pouzdanosti=0.5–2,5) kod pacijenata sa osnovni eGFR od 60 do 89 mL/min i 4,1 mL/min (95 posto intervala pouzdanosti=1.6–6,6) kod pacijenata sa eGFR manjim od 60 mL/min [25]. Nadalje, Yoshino et al. prijavili su oporavak 3 grupe japanskih HIV pozitivnih pacijenata koji su imali smanjen eGFR zbog uzimanja TDF-a i prekinuli TDF. Među njima, srednja vrijednost eGFR-a u vrijeme promjene bila je viša u grupi koja je pokazala pogoršanje eGFR-a čak i nakon prestanka uzimanja TDF-a nego u grupi za oporavak i grupi sa blagim oporavkom [6]. Ovi nalazi su u skladu s našim sadašnjim izvještajem o napretku.

Poznato je da TDF uzrokuje oštećenje tubula, a U 2MG se preporučuje kao test marker za oštećenje tubula [26]. U našoj studiji, kao što je prikazano na slici 2A, došlo je do značajnog smanjenja 12 nedelja nakon prelaska sa TDF na TAF, a smanjenje se nastavilo i nakon toga, što sugeriše da je oštećenje tubula poboljšano. Pored toga, istražili smo tok U 2MG po GFR klasi, kao što je prikazano na slici 2B. Utvrdili smo da je U 2MG bio veći samo u grupama G3a i G3b, u kojima je bio značajno veći nego u grupama G1 i G2. Iako je smanjenje eGFR od strane TDF povezano s oštećenjem tubula, predlažemo da će promjena na TAF poboljšati oštećenje tubula, ali neće dovesti do brzog oporavka eGFR, ali se može postići određeni oporavak.

60 mL/min/1,73 m2). Međutim, u grupi sa eGFR od 60 mL/min/1,73 m2 ili više, eGFR je značajno smanjen nastavkom uzimanja TAF-a tokom dužeg vremenskog perioda, iako stepen smanjenja nije bio jasan iz podataka u ovoj studija. Mislimo da će biti važno potvrditi situaciju u 192 i 240 sedmici u budućnosti.

Poslednjih godina bilo je mnogo izveštaja o povećanju telesne težine i abnormalnom metabolizmu lipida povezanih sa uzimanjem TAF-a [27–29]. U izvještaju Kuoa et al. kod Tajvanskih HIV pozitivnih pojedinaca, druge azijske etničke pripadnosti, značajno povećanje tjelesne težine i povećanje TG uočeni su 48 sedmica nakon prelaska s antiretrovirusne terapije zasnovane na inhibitorima integraze na koformulirani elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid [30 ]. Stoga smo u ovoj studiji fiksirali lijekove treće klase i potvrdili promjene u BMI i TG nakon prelaska sa TDF na TAF. BMI je pokazao značajan porast 12 sedmica nakon prelaska sa TDF na TAF, ali je bio unutar normalnog raspona za Japance. TG je bio najviši na TAF48, ali je nakon toga opao i nije se značajno razlikovao od početne vrijednosti na TAF96 ili TAF144. Vjerujemo da je razlog ovih nalaza to što su pacijentima date informacije o debljanju i abnormalnostima u metabolizmu lipida uzrokovanim nekoliko anti-HIV lijekova, a primijenjene su smjernice o ishrani tokom posjeta pacijentima. Stoga smatramo da je moguće spriječiti debljanje i abnormalnosti u metabolizmu lipida odgovarajućom ishranom, čak i ako pacijent uzima TAF, ali to je teško pratiti i kontrolisati u stvarnom svijetu.

Da bismo predvidjeli faktore povezane s promjenom eGFR-a nakon uzimanja TAF-a, izvršili smo analizu logističke regresije koristeći varijable prikazane u Tabeli 2, sa smanjenjem razlike eGFR-a od 10 mL/min/1,73 m2 ili više od TAF0 na TAF144 kao ciljnu varijablu. Turner et al. izvijestili su da je faktor povezan s promjenom eGFR od prije do poslije prelaska sa TDF na TAF bio pre-switch eGFR [31]. Međutim, u našem dugoročnom praćenju nakon prelaska sa TDF na TAF, eGFR (str<0.0001) and="" body="" weight="" (p="0.01)" at="" the="" start="" of="" taf="" were="" significantly="" associated="" with="" the="" objective="" variable.="" kawamoto="" et="" al.="" [17]="" and="" nomura="" et="" al.="" [18]="" reported="" that="" an="" increase="" in="" bmi="" was="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" egfr="" in="" japanese="" patients="" with="" ckd.="" although="" the="" subjects="" in="" this="" study="" were="" japanese="" hiv-1-positive="" individuals="" without="" ckd,="" the="" association="" of="" body="" weight="" as="" a="" predictor="" of="" a="" decrease="" of="" more="" than="" 10="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" difference="" in="" egfr="" from="" taf0="" to="" taf144="" is="" consistent="" with="" the="" results="" of="" previous="" studies.="" we="" address="" the="" possibility="" that="" increased="" body="" weight="" due="" to="" the="" use="" of="" taf="" may="" result="" in="" a="" decrease="" in="">

Ova studija je provedena u jednoj instituciji s malom veličinom uzorka samo japanskih subjekata, što je glavna ograničenja studije. Međutim, ovaj dizajn studije rezultat je strogih propisa i eliminacije nedostajućih stavki ankete. Mi smo prvi koji je predstavio stvarne vrijednosti eGFR-a japanskih HIV-1-pozitivnih pacijenata koji uzimaju TDF duže od 48 sedmica, a zatim nastavljaju uzimati TAF 144 sedmice. Također smo detaljno opisali tok eGFR trendova do 144 sedmice nakon prelaska sa TDF na TAF i predvidjeli faktore koji utiču na razliku od početne vrijednosti nakon 144 sedmice uzimanja TAF-a. Ova studija također pruža nove detalje o drugim bubrežnim funkcijama, kao što je status tubularnog oštećenja na koji ukazuje U 2MG, nakon prelaska sa početne vrijednosti na 144 sedmice uzimanja TAF-a. Nadalje, budući da postoji nekoliko izvještaja o BMI i TG nakon dugotrajne upotrebe TAF-a kod japanskih pojedinaca, ovi faktori su također istraženi.

Prelazak saTDFdo TAF-a pokazuje poboljšanje kod HIV-1-pozitivnih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, ali je kontinuirano praćenje bubrežne funkcije sa svih aspekata neophodno za dugotrajnu primjenu TAF-a.

Zaključci

U ovoj studiji je potvrđeno da je prelazak na TAF bio efikasan za japanske HIV-1-pozitivne pacijente koji su uzimali TDF tokom dužeg vremenskog perioda i imali smanjen eGFR. Također je pronađeno da status tranzicije ovisi o eGFR-u u vrijeme promjene. Budući da se očekuje da će HIV-1-pozitivni pacijenti u Japanu nastaviti uzimati TAF dugo vremena, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega i tjelesnu težinu.

Priznanja

Željeli bismo izraziti našu zahvalnost pokojnom dr. Isau Satu i njegovom osoblju, koji su osnovali odjel interne medicine br. 5 u medicinskom centru Sendai; osoblje odjela ljekarne u medicinskom centru Sendai; i osoblju naše laboratorije na Visokoj školi farmaceutskih nauka Univerziteta Tohoku, posebno dr. Emiko Sato i Akiyo Sekimoto, na podršci u sprovođenju ove studije.

Reference

1. Svjetska zdravstvena organizacija. Privremene smjernice o HIV/AIDS-u. 2018. Revidirano oktobra 2021.

2. Ministarstvo zdravlja i ljudskih usluga SAD. Smjernice za upotrebu antiretrovirusnih lijekova kod odraslih i adolescenata sa HIV-om. 2021. Revidirano oktobra 2021.

3. Evropsko kliničko društvo za AIDS. Smjernice verzija 11.0. 2021.

4. Casado JL, del Rey JM, Bañón S, et al. Promjene u funkciji bubrega i stopi tubularne disfunkcije nakon prekida ili nastavka terapije tenofovira kod pacijenata zaraženih HIV-om. JADIS. 2016;72:416–22.

5. Nishijima T, Kawasaki Y, Tanaka N, et al. Dugotrajno izlaganje tenofoviru kontinuirano smanjuje funkciju bubrega kod pacijenata zaraženih HIV-om-1-ima niske tjelesne težine: rezultat je 10 godina praćenja. AIDS. 2014;28:1903–10.

6. Yoshino M, Yagura H, Kushida H, et al. Procjena oporavka bubrežne funkcije nakon prestanka uzimanja tenofovirdizoproksil fumarata. J Infect Chemother. 2011;18:169–74.

7. Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, et al. Nefrotoksičnost tenofovira: akutna tubularna nekroza s karakterističnim kliničkim, patološkim i mitohondrijskim abnormalnostima. Kidney Int. 2010;78:1171–7.

8. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL, et al. Mehanizam aktivnog bubrežnog tubularnog efluksa tenofovira. Antimikrobna sredstva Chemother. 2006;50:3297–304.

9. Kohler JJ, Hosseini SH, Green E, et al. Proksimalna tubularna toksičnost tenofovira na bubregu regulirana je OAT1 i MRP4 transporterima. Lab Invest. 2011;91:852–8. 10. Hall AM, Hendry BM, Nitsch D, et al. Toksičnost bubrega povezana s tenofovirom kod pacijenata zaraženih HIV-om: pregled dokaza. Am J Kidney Dis. 2011;57:773–80.