Bubrežna funkcija i metabolizam lipida glavni su prediktori debljine sloja cirkumpapilarnih retinalnih nervnih vlakana—studija LIFE-Adult

Za više informacija:tina.xiang@wecistanche.com

Abstract

Pozadina: debljina sloja cirkumpapilarnog retinalnog nervnog vlakna (cpRNFLT) procijenjena optičkom koherentnom tomografijom spektralnog domena (SD-OCT) je nova tehnika koja se koristi za detekciju i procjenu glaukoma i drugih optičkih neuropatija. Prije prevođenja cpRNFLT u klinike, od ključne je važnosti istražiti antropometrijske, biohemijske i kliničke parametre koji potencijalno utiču na cpRNFLT u velikom skupu podataka zasnovanom na populaciji.

Metode: Studija LIFE-Adult zasnovana na populaciji nasumično je odabrala 10,000 učesnika iz registra stanovništva u Leipzigu, Njemačka. Svi učesnici su prošli standardizovanu sistemsku procenu različitih kardiometaboličkih markera rizika i očne slike, uključujući cpRNFLT merenje pomoću SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). Nakon primjene strogih SD-OCT kriterija kvaliteta, analizirane su 8952 osobe. Multivarijabilne linearne regresione analize su korištene za procjenu nezavisnih asocijacija različitih kardiometaboličkih markera rizika sa cpRNFLT specifičnim za sektor. Za značajne markere, relativna snaga uočenih asocijacija u usporedbi jedni s drugima kako bi se identificirali najrelevantniji faktori koji utječu na cpRNFLT. U svim analizama primijenjena je metoda stope lažnog otkrića za višestruka poređenja.

Rezultati: U cijeloj kohorti, žene su imale značajno deblji globalni i sektorski cpRNFLT u poređenju sa ispitanicima (p < 0.05).="" multivarijabilne="" analize="" linearne="" regresije="" otkrile="" su="" značajnu="" i="" nezavisnu="" povezanost="" između="" globalnog="" i="" sektorskog="" cprnflt-a="" s="">bubrežna funkcijailipidni profil. Dakle, tanji cpRNFLT je bio povezan sa lošijimbubrežna funkcijakao što je procijenjeno cistatinom C i procijenjenom brzinom glomerularne filtracije. Nadalje, nepovoljan lipidni profil (tj. holesterol lipoproteina niske gustine (HDL), kao i visok ukupni, visoki ne-HDL, lipoprotein visoke niske gustineholesterol, a visok apolipoprotein B) bio je nezavisno i statistički značajno povezan sa debljim cpRNFLT. Nasuprot tome, ne uočavamo značajnu povezanost između cpRNFLT i markera upale, homeostaze glukoze, funkcije jetre, krvnog pritiska ili gojaznosti u našoj analizi specifičnoj za sektor i globalno. Zaključci: Markeri bubrežne funkcije i metabolizma lipida su prediktori sektorske cpRNFLT u velikoj i duboko fenotipiziranoj populacijskoj studiji neovisno o prethodno utvrđenim kovarijatima. Buduće studije o cpRNFLT bi trebale uključiti ove biomarkere i trebati istražiti da li će ugradnja poboljšati dijagnozu ranih očnih bolesti zasnovanih na cpRNFLT. Ključne riječi: sloj nervnih vlakana retine, glaukom, biomarkeri,Bubrežna funkcija, optička koherentna tomografija, lipidni profil, LDL holesterol, HDL holesterol, eGFR, cistatin C, apolipoprotein B, apolipoprotein A1

Kliknite ovdje za više informacija

Pozadina

Defekti sloja retinalnih nervnih vlakana (RNFL) su rani znaci glaukoma i deformacije optičkog diska [1]. Debljina RNFL-a je stoga glavno sredstvo u evaluaciji glaukoma i drugih optičkih neuropatija [2]. Optička koherentna tomografija spektralnog domena (SD-OCT) je prikladna [3], neinvazivna, in vivo tehnika za analizu optičkog živca, a nedavni napredak omogućio je poboljšani kvalitet slike za debljinu cirkumpapilarne RNFL (cpRNFLT) [4]. Vrlo nedavno, cpRNFLT je povezan sa različitim, osnovnim antropometrijskim i biohemijskim mjerama u različitim studijama. Na primjer, Ho et al. [5] pokazuju pozitivnu povezanost globalnog cpRNFLT-a s lipoproteinom niske gustoće (LDL)holesteroli negativnu korelaciju s prevalencijom dijabetesa u tri različite azijske etničke kohorte. Nadalje, starost i anamneza moždanog udara ili hipertenzije bili su negativni, dok je pušački status bio pozitivan, što se odnosi na globalni cpRNFLT u presječnoj meta-analizi osam evropskih, populacionih studija [6]. Nasuprot tome, Lamparter et al.[7] nisu pronašli nezavisnu povezanost između globalnog cpRNFLT i kardiovaskularnih bolesti u multivarijabilnim analizama u Gutenberg Health Study. Uzeto zajedno, asocijacija globalnog cpRNFLT-a pokazuje konfliktne rezultate sa prisustvom kardiometaboličkih bolesnih stanja. Prije prevođenja cpRNFLT metode u klinike, važno je istražiti antropometrijske, biohemijske i kliničke parametre koji potencijalno utiču na cpRNFLT nezavisno od drugih dobro utvrđenih prediktora, tj. starosti, spola i radijusa skeniranja. Nadalje, drugi faktori koji utječu na cpRNFLT moraju biti pažljivo definirani kako bi se pomoglo ranoj dijagnozi očnih bolesti i spriječila pogrešna klasifikacija oštećenog cpRNFLT-a zbog drugih kliničkih i biohemijskih biomarkera. Međutim, prethodne studije o cpRNFLT pokazuju sljedeća ograničenja: (a) uključivale su kohorte manje veličine uzorka; (b) analizirale su globalni cpRNFLT, ali ne i podatke specifične za sektor; (c) isključile subjekte s različitim kardiometaboličkim stanjima bolesti, npr. 2 dijabetes ili hipertenzija; (d) nije uključivao širok spektar antropometrijskih, biohemijskih i kardiometaboličkih markera i drugih podataka na nivou pacijenta; i (e) nije koristio temeljno prilagođene multivarijabilne modele za istraživanje nezavisnih prediktora cpRNFLT.

Stoga smo istražili veliki panel različitih antropometrijskih i kardiometaboličkih biomarkera i širok spektar kliničkih fenotipova i njihove povezanosti sa sektorskim specifičnim cpRNFLT profilom mjerenim SD-OCT-om kod velikog broja (N=8952 subjekata), neselektiranih , i duboko fenotipizirana populacijska studija u Njemačkoj. Primijenili smo visoko standardiziranu proceduru oftalmološkog i neoftalmološkog istraživanja i statističko prilagođavanje s korekcijom za višestruko testiranje.

Metode Učesnici

Ova analiza je dio populacijske studije LIFE-Adult koju je sproveo Lajpciški istraživački centar za bolesti civilizacije na Univerzitetu u Lajpcigu između avgusta 2011. i novembra 2014. [8]. Studija LIFE-Adult uključuje 10,000 nasumično odabranih učesnika iz registra stanovništva od nešto više od pola miliona stanovnika Leipziga, grada koji se nalazi na istoku Njemačke.

Regrutacija LIFE-Adult Study je obavljena na način stratificiran po godinama i spolu uglavnom s fokusom na subjekte starosti između 40 i 79 godina [8]. U tu svrhu, ukupnu populaciju činilo je 9600 ispitanika u dobi od 40 do 79 godina, kao i 400 ispitanika u dobi od 19 do 39 godina. Svaki dobni interval (po decenijama) bio je balansiran s obzirom na broj ispitanika i spol. Studiju je odobrio Etički komitet na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Leipzigu (broj odobrenja: 263-2009-14122009) i pridržava se Helsinške deklaracije i svih saveznih i državnih zakona. Prije uključivanja, dobijen je informirani pismeni pristanak od svih učesnika.

Kriteriji za prikupljanje/uključivanje i isključivanje podataka

Tokom osnovnog pregleda, učesnici studije su bili duboko fenotipizirani, uključujući podatke oftalmološke slike, strukturirane intervjue, upitnike, fizičke preglede i testove krvi i urina [8]. Kao dio oftalmološke procjene, izvršeno je SD-OCT snimanje (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Njemačka), što je dalo cpRNFLT skeniranje oko glave optičkog živca. Lokacija cpRNFLT kruga i koordinatnog sistema su prethodno opisani [4]. Isključili smo subjekte sa nedostajućim SD-OCT skeniranjima (isključenim N=931) ili SD-OCT skeniranjima koristeći sljedeće kriterije kvaliteta: (1)B-scan broj po lokaciji<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], jama optičkog diska ili kolobom optičkog diska), krvarenje optičkog diska, neovaskularizacija, optička atrofija, sektorsko bljedilo, ONH otok, edem papile ili drusen optičkog diska [4]. Nadalje, prikupljene su informacije o pacijentima o prethodnoj dijagnozi glaukoma, kao i lijekovima za glaukom.

Antropometrijski i biohemijski markeri

Klasična antropometrijska (npr. indeks tjelesne mase [BM], obim struka i kukova, krvni pritisak) mjerenja su procijenjena prema standardizovanim procedurama od strane obučenih medicinskih sestara. Kod svih ispitanika rutinski su vađeni uzorci krvi natašte, a na dan uzimanja uzorka obavljen je panel laboratorijskih testova [8]. Biomarkeri panela su prethodno opisani [8] i uključuju mjerenja ukupnog holesterola, lipoproteina visoke gustine (HDL), lipoproteina niske gustine (LDL) holesterola, triglicerida (TG), apolipoproteina (apo)B, apoAl, lipoproteina (Lp)(a), glukoza, inzulin, glikirani hemoglobin (HbAlc), enzimi jetre, interleukin-6, visokoosjetljivi C-reaktivni protein (hsCRP), cistatin C, te albumin i kreatinin u urinu, sve se kvantificira u centralnoj laboratoriji standardnim metodama [8]. Kod svih subjekata, procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) izračunata je pomoću epidemiološke jednadžbe saradnje zasnovane na cistatinu C [9]. Kako je cilj sadašnje studije bio da se ispita povezanost između nekoliko markera kardiometaboličkog rizika i cpRNFLT, koristili smo samo jednačinu baziranu na cistatinu C koja je nedavno objavljena kao najbolja jednačina za procjenu kardiovaskularnog rizika [10]. Status CKD je definiran kao omjer albumin/kreatinin u urinu veći ili jednak 30 mg/g i/ili smanjen eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

Statistička analiza

Sve statističke analize su izvedene u R okruženju koristeći verziju 3.5 (R fondacija za statističko računarstvo, Beč, Austrija). Za poređenje između ženskih i muških subjekata korišćen je neupareni Studentov t-test (za kontinuirane varijable) ili hi-kvadrat test (za kategoričke varijable).

Kao sljedeći korak, ispitali smo povezanost različitih antropometrijskih, kao i kardiometaboličkih, biomarkera na sektorskom RNFLT-u. U tu svrhu provedene su multivarijabilne analize linearne regresije za pojedinačne markere prilagođene starosti, spolu i radijusu kruga skeniranja u svim modelima. Koristeći ove kovarijate kao nezavisne varijable u odgovarajućim modelima, asocijacija svakog markera sa sektorskim cpRNFLT (zavisna varijabla) odvojeno je izračunata za temporalne (T), superiorno-temporalne (TS), superonazalne (NS), nazalne (N), inferonazalni (NI) i inferotemporalni (TI) sektori i globalno (G).

Radijus kruga skeniranja uključen je kao nezavisna varijabla u svim modelima jer veličina oka i optičke karakteristike ljudskog sočiva zbunjuju mjerenje cpRNFLT [12-14]. Pravi radijus kruga skeniranja (mm) procjenjuje se iz postavki fokusa koje koristi mašina Spectralis, prema široko korištenom modelu [15]. Kako se pokazalo da pol[4] i starost [14] utiču na cpRNFLT, ovi markeri su takođe uključeni kao nezavisne kovarijate u svaki model.

Zatim smo pokušali da uporedimo relativnu snagu asocijacija svih biomarkera sa sektorskim cpRNFLT. Stoga je napravljena sektorska i globalna toplotna mapa standardiziranih vrijednosti iz multivarijabilnih analiza za svaki sektorski cpRNFLT za sve biomarkere, a standardizirane vrijednosti su korištene u kodu boja na slici koji predstavlja snagu svake asocijacije.

Kao analizu osjetljivosti, dalje smo potvrdili rezultate analize linearne regresije za markere lipida sa sektorskim cpRNFLT stratifikacijom kohorte na subjekte na terapiji statinima u poređenju sa korisnicima koji ne koriste statine. U tu svrhu koristili smo anatomske terapijske hemijske (ATC) klasifikacijske kodove da izdvojimo učesnike koji su liječeni inhibitorima 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A reduktaze (tj. statinima), čime se smanjuje sinteza holesterola. Istražiti potencijalne posredničke efekte pušačkog statusa na povezanost cpRNFLT ilipidni profil, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 smatra se statistički relevantnim prema Madrigal-Gonzalez et al. [16], kao i Kass i Raftery [17].

U svim ostalim analizama ap vrijednost<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Slika 1. Toplotna mapa standardizovanih koeficijenata za sve istraživane biomarkere i globalnu, kao i sektorsku debljinu sloja cirkumpapilarnog retinalnog nervnog vlakna (qpRNFLT. Odvojene multivarijabilne linearne regresione analize emitovane su za svaki od biomarkera (nezavisna varijabla) i odgovarajući sektorski ili globalni cpRNFLT (zavisna varijabla). Svi multivarijabilni modeli su prilagođeni za starost, pol i radijus kruga skeniranja. Metoda lažno pozitivne stope otkrivanja primijenjena je da ispravi p vrijednosti za višestruka poređenja. Ako modeli linearne regresije nisu pokazali ukupnu važnost ( označavajući da standardizovano ne važi u ovom sektoru), prikazan je beli (prazan) kvadrat. Za sve značajne sektore, snaga, procenjena standardizovanim B, kao i pravac, asocijacija, su označeni bojom. , pozitivne (u crvene/toplije bojeS) i negativne (u plave/hladnije boje) asocijacije su zasjenjene na osnovu odgovarajućih standardiziranih koeficijenata Skraćenice A LAT, alanin aminotransferaza, alkalna fosfataza ApoA1. apolipoprotein A1; ApoB, apolipoprotein B; ASAT aspartat aminotransferaza; BMI, indeks tjelesne mase; CKD, hronična bolest bubrega; DBP, dijastolički krvni pritisak; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije na bazi cistatina C; GGT, gama-glutamil transferaza; HbAIc, glikirani hemoglobin AIc; HDL lipoprotein visoke gustine; hsCRP, C-reaktivni protein visoke osjetljivosti; IL interleukin; LDL, lipoprotein niske gustine; Lp(a), lipoprotein(a); SBP, sistolni krvni pritisak; TG, trigliceridi; WHR omjer struka i bokova. Sektori glave optičkog živca; N, nazalni sektor NL inferonazalni sektor: NS. superonazalni sektor. , temporalni sektor: Jl, inferotemporalni sektor TS, superotemporalni sektor; G, globalno (prosječno ukupno)

Rezultati

Osnovne karakteristike cjelokupne studijske populacije (N =8952)

Osnovne karakteristike kohorte stratificirane po spolu prikazane su u tabeli 1. Prosječna ± standardna devijacija starosti ukupne populacije bila je 57,8±12,4 godina. U cijeloj kohorti, oko 1243 (13,9 posto) pacijenata imalo je dijabetes. Hipertenzija je bila prisutna kod 4444 (49,6 posto) ispitanika, a 1130 (12,6 posto) učesnika je primilo terapiju statinima. Štaviše, 1875 (20,9 posto) ispitanika bili su trenutni pušači. Ispitanice su imale niže markere gojaznosti (tj. BMI, omjer struka i kukova), homeostaze glukoze (tj. glukozu natašte, insulin natašte, HbAlc), krvni pritisak, albuminuriju, interleukin-6 i enzime jetre u poređenju muškim učesnicima (svi str<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">holesterol, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Tabela 1). Srednje debljine za odgovarajući sektorski cpRNFLT i globalni cpRNFLT prikazane su u Tabeli 2. Žene su imale značajno deblji globalni cpRNFLT i regionalni cpRNFLT u svim sektorima u poređenju sa muškim učesnicima (svi p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Povezanost između cpRNFLT specifičnih za sektor i kardiometaboličkih biomarkera

Vizuelna inspekcija odabranih kliničkih parametara bubrežne funkcije (tj., eGFR) i lipidnog profila (tj. HDL holesterol, ne-HDL holesterol) otkrila je da postoji linearna veza između ovih biomarkera i globalnog cpRNFLT (Dodatna datoteka 1: Slika S1 ). Stoga su u svim kasnijim analizama korišteni modeli linearne regresije. Multivarijabilne asocijacije sa cpRNFLT u prosjeku za svaki od šest odgovarajućih sektora, kao i globalna srednja vrijednost, posebno su izračunate za svaki biomarker i sektor uz prilagođavanje za potencijalne kovarijate pronađene u prethodnim analizama, tj. starost [6,14], spol [4 ], i radijus kruga skeniranja [12-14]. Pronađena je značajna i nezavisna povezanost između globalnog cpRNFLT i BMI, cistatina C, eGFR, eGFR kategorije i prisustva CKD, kao i ukupnog holesterola, HDL holesterola, ne-HDL holesterola, LDL holesterola i ApoB, respektivno (Tabela 3, sl. 1). Ovi rezultati pokazuju da bubrežna funkcija i lipidni profil doprinose cpRNFLT. Kako korekcija za višestruka poređenja potencijalno povećava greške tipa II, analiza je ponovljena bez FDR korekcije i otkrila je uporedive rezultate (podaci nisu prikazani), što pokazuje da su prisustvo i odsustvo efekata u našim rezultatima dovoljno različiti jedno od drugog da se značaj pomera kriterijumi u granicama prilagođavanja višestrukog poređenja ne menjaju nikakve zaključke. Kada je cjelokupna analiza dodatno prilagođena za kliničke i subkliničke ONH abnormalnosti izvedene iz SD-OCT-a (uključujući glaukom i druge ONH bolesti), kao i dijagnozu glaukoma i lijekove koje je prijavio pacijent, povezanost svih istraživanih biomarkera i cpRNFLT-a bila je praktički nepromijenjen u smislu veličine efekta i smjera (Dodatna datoteka 2: Tabela S1).

Bubrežna funkcija i sektorski specifičan cpRNFLT

Povezanost cpRNFLT sa markerima bubrežne funkcije ostala je praktično ista u sva tri temporalna sektora (tj. T, TS, TI), kao i NI (Tabela 3, Slika 1). Detaljnije, globalni, temporalni i NI cpRNFLT su značajno i nezavisno povezani sa cistatinom C, eGFR, eGFR kategorijom i statusom CKD (Slika 1). Dakle, eGFR je bio pozitivno povezan sa cpRNFLT u odgovarajućim sektorima što ukazuje da je bolja bubrežna funkcija povezana sa debljim cpRNFLT (Slika 1). Suprotno tome, cistatin C, kategorija eGFR i status CKD bili su obrnuto povezani sa cpRNFLT u odgovarajućim sektorima sa najjačim asocijacijama uočenim u TI i globalno (slika 1). Po povećanju cistatina C od 1 mg/l, došlo je do smanjenja globalnog cpRNFLT od -2.2 μm (tabela 3).

Lipidni profil i sektorski specifičan cpRNFLT

Lipidni markeri su statistički značajno i nezavisno povezani sa sektorski specifičnim cpRNFLT za ukupni holesterol, HDL holesterol, ne-HDL holesterol, LDL holesterol i ApoB, u sektorima TS, TI, NS, NI i globalno (Tabela 3, Slika 1 ).

Za čestice lipida koje sadrže ApoB (tj. ne-HDL holesterol, LDL holesterol, ukupni holesterol), pronađena je pozitivna korelacija između svake mere lipida i cpRNFLT specifičnog za sektor osim za T i N, a najjače povezanosti primećene su za ne- HDL holesterol i LDL holesterol (slika 1). Nasuprot tome, HDL holesterol je bio negativno i statistički značajno povezan sa cpRNFLT u TS, TI i globalno (Slika 1) što ukazuje da je HDL holesterol obrnuto povezan sa cpRNFLT u poređenju sa lipidnim česticama koje sadrže ApoB. Dakle, štetnolipidni profil(tj. visoki ukupni holesterol, visoki ne-HDL holesterol, visoki LDL holesterol, visoki ApoB, nizak HDL holesterol) je nezavisno i statistički značajno povezan sa debljim cpRNFL (slika 1). Klinički, za 1 mmol/povećanje ne-HDL holesterola, došlo je do povećanja za 0,5 μm globalnog cpRNFLT (Tabela 3).

Drugi biomarkeri i sektorski specifični cpRNFLT

Trenutno pušenje je značajno i nezavisno povezano sa cpRNFLT u sektoru T i svim nazalnim sektorima (tj. NS, NI, N) (Tabela 3, Slika 1). Pozitivna povezanost globalnog cpRNFLT i BMI potvrđena je iu sektorima NS i NI (Tabela 3, Sl. 1). Nadalje, status dijabetesa i gama-glutamiltransferaza bili su značajno povezani sa TI i NI cpRNFLT, respektivno (Tabela 3, Slika 1).

Iako nismo pronašli povezanost između cpRNFLT i inflamatornih markera (Tabela 3, Slika 1), upala bi mogla posredovati u uočenim rezultatima. Stoga su sve analize dodatno prilagođene za hsCRP, a rezultati su ostali praktički nepromijenjeni uz dodatno podešavanje za upalu (Dodatni fajl 3:Tabela S2). Nadalje, kada se koristi interleukin-6 umjesto hsCRP, uočene su uporedive asocijacije (podaci nisu prikazani).

Analize osjetljivosti—rizične grupe za HBB, liječenje statinima, pušački status i status glaukoma

Za provjeru naših rezultata dobivenih multivarijabilnim analizama za markerebubrežna funkcija, stratificirali smo cijelu kohortu na osnovu rizičnih grupa za HBB prema KDIGO [11]. Subjekti sa uznapredovalom CKD (tj. umjerenim/visokim/veoma visokim rizikom) imali su značajno tanji globalni i sektorski cpRNFL u poređenju sa učesnicima bez CKD (nizak rizik; Dodatni fajl 4:Tabela S3) koji podržava naše nalaze iz regresijskih modela (Tabela 3).

Koristeći sličan pristup, pacijenti na terapiji statinima pokazali su značajno tanji globalni, kao i vremenski, cpRNFL u poređenju sa korisnicima koji nisu statini (Dodatna datoteka 5: Tabela S4). Kada su multivarijabilne analize cpRNFLT i lipidnog profila stratificirane upotrebom statina, povezanost izmeđulipidni profili cpRNFLT je ostao sličan za korisnike koji ne koriste statine u poređenju sa cijelom kohortom (Dodatna datoteka 6: Tabela S5). Nasuprot tome, pacijenti na liječenju statinima pokazali su samo pozitivnu, značajnu i nezavisnu povezanost ne-HDL kolesterola s cpRNFLT u sektoru NS , kao i globalno (Dodatna datoteka 6: Tabela S5).

Dalje smo istražili da li pušački status posreduje u našim uočenim rezultatima cpRNFLT sa lipidnim profilom jer su i pušenje i lipidni profil bili kontraintuitivno pozitivno povezani sa cpRNFLT. Koristeći Bayesovu razliku kriterija informacija (△BIC), pušački status nema aditivni učinak na modele linearne regresije za cpRNFLT sa štetnim lipidnim markerima (svi △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Ako uključuje nekoliko mogućih zbunjujućih faktora cpRNFLT (tj., starost, pol, radijus skeniranja, pušački status, eGFR, ne-HDL holesterol i hsCRP) u jedan regresijski model za svaki sektor i globalno, starost, pol, radijus skeniranja, eGFR, a ne-HDL holesterol je utvrđeno kao najvažniji faktori koji nezavisno doprinose promenama cpRNFLT (podaci su sada prikazani). Zbirno, ovi podaci podržavaju naše nalaze nezavisnih udruženjabubrežna funkcija, kao i lipidni profil, sa cpRNFLT (tabela 3).

Kako je stanjivanje cpRNFL-a povezano s glaukomom [18], zatim smo pokušali istražiti da li je neželjeni lipidni profil na sličan način povezan s cpRNFLT kod pacijenata sa abnormalnostima ONH, dijagnozom glaukoma koji su sami prijavili i/ili lijekovima za glaukom (N= 1180 ).U ovom podskupu, asocijacije lipidnih markera i cpRNFLT bile su gotovo nepromijenjene (Dodatna datoteka 8:Tabela S7) u poređenju sa cijelom kohortom (Tabela 3).

Diskusija

U trenutnoj studiji, identificirali smo potencijalne antropometrijske i kardiometaboličke markere koji su neovisno i značajno povezani sa cpRNFLT specifičnim za sektor koristeći veliki skup podataka koji se sastoji od 10,000 subjekata s dubokom fenotipom [8]. Kako smo otkrili da su različiti bubrežni i metabolički biomarkeri povezani sa cpRNFLT, translaciona implementacija cpRNFLT profila u klinike i istraživanja zahtijeva prilagođavanje ovih zbunjujućih faktora u budućim studijama.

Izvještavamo da je proračun eGFR baziran na cistatinu C, odnosno trenutno najbolja jednačina za procjenu kardiovaskularnog rizika [10], nezavisno povezan sa cpRNFLT. Koliko nam je poznato, nijedna prethodna velika populacijska studija nije istraživala učinakbubrežna funkcijana sektorskom cpRNFLT. Mala studija od 60 pacijenata sa dijabetičkom retinopatijom naspram 20 zdravih kontrolnih grupa takođe je pokazala da je tanji RNFLT u korelaciji sa povećanjem serumske uree i kreatinina, odnosno sa dva druga surogat markera bubrežne disfunkcije [19]. Nadalje, podaci iz kineske grupe od 1408 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 također su otkrili pozitivnu vezu između eGFR i cpRNFLT [20]. Uprkos nekim sličnim korelacijama [21], mi se suzdržavamo od poređenja naših SD-OCT podataka izvedenih sa nekim prethodnim studijama koje su evaluirale cpRNFLT fotografijom fundusa. Ukratko, tanji cpRNFLT je karakteristika CKD, utvrđeni faktor rizika za progresiju u završnu fazu bubrežne bolesti (ESKD) i smrtnost [10,22]. Kako naši podaci pokazuju nezavisnu povezanost između bubrežne funkcije i cpRNFLT, buduće studije trebaju istražiti može li cpRNFLT predvidjeti rizik od progresivne CKD i/ili smrtnosti, kao i mehanički utvrditi da li oštećena bubrežna funkcija narušava karakteristike RNFL slične lezijama mozga, npr. , lezije bijele tvari, tihi cerebralni infarkt, mikrokrvarenje i atrofija mozga [23].

Različiti skup štetnih lipidnih markera bio je značajno i pozitivno povezan s cpRNFLT u našoj kohorti. Dakle, ukupnoholesterol, ne-HDL holesterol, LDL holesterol i cirkulišući apoB pozitivni su prediktori sektorskog cpRNFLT u većini sektora osim T. Zanimljivo je napomenuti da je apoB primarni apolipoprotein hilomikrona, lipoproteina vrlo niske gustine, lipoproteina srednje gustine, lipoproteina srednje gustine, i LDL čestice, zajedno sumirane kao ne-HDL holesterol. Stoga, slični rezultati u našim modelima za ne-HDL kolesterol i apoB potvrđuju naše nalaze. Nadalje, LDL kolesterol je glavna komponenta ukupnog kolesterola, te je stoga povezanost ukupnog kolesterola sa cpRNFLT slabija, ali još uvijek uporediva s apoB, ne-HDL kolesterolom i LDL kolesterolom. Gore spomenute pozitivne asocijacije štetnih lipidnih čestica sa cpRNFLT u našoj velikoj kohorti su od interesa, jer ove lipidne čestice, na primjer, ukupni kolesterol [24] i LDL holesterol [25], također predviđaju povećanu vaskularnu i ukupnu smrtnost. Nadalje, HDL kolesterol je povezan s korisnim profilom kardiovaskularnog rizika i smanjenom smrtnošću [26]. U skladu s našim podacima o pozitivnoj korelaciji cpRNFLT i štetnih lipidnih čestica koje sadrže apoB, HDL kolesterol je negativno povezan sa sektorskim cpRNFLT. Zajedno, naši podaci ukazuju da je negativan lipidni profil procijenjen visokim apoB, visokim ne-HDL kolesterolom, visoki LDL holesterol, a nizak HDL holesterol je nezavisno i statistički značajno povezan sa debljim cpRNFLT. Važno je da prisustvo kliničkih i subkliničkih ONH abnormalnosti proizašlih iz SD-OCT (uključujući glaukom i druge ONH bolesti), kao i dijagnoza glaukoma i lijekovi koje je prijavio pacijent, nisu utjecali na uočene rezultate (Dodatna datoteka 8: Tabela S7). Patofiziološki, retina je sposobna za brzo preuzimanje različitih čestica holesterola iz cirkulacije [27]. Nadalje, mnogi relevantni proteini i receptori neophodni za uzimanje, transport, metabolizam, sintezu i efluks kolesterola i drugih molekula lipida [28] eksprimirani su u ćelijama ljudskog RNFL-a (tj. ganglijskih ćelija i tipova glija ćelija kao što su astrociti i Müllerove ćelije) [29,30]. Štaviše, lijekovi za snižavanje lipida, na primjer, statini, propusni su za krvno-retinalnu barijeru [31], a kronična (tj. 6 sedmica) liječenje simvastatinom kod miševa smanjuje sadržaj ukupnog kolesterola u retini za 24 posto [31]. detaljnije, simvastatin je smanjio biosintezu kolesterola u retini i u manjoj mjeri povećao unos serumskog kolesterola u retinu što dovodi do smanjenog sadržaja kolesterola u retini [31]. Kolektivno, sinteza lipida u retini je vjerovatno glavni pokretač sadržaja kolesterola u retini, ali cirkulirajući lipidi i spojevi koji snižavaju lipide također značajno doprinose razinama kolesterola u retini [31, 32].

Dakle, povećani nivoi cirkulirajućih lipida hipotetički mogu izazvati promet lipida iz krvotoka u peripapilarno tkivo retine i, istovremeno, povećati volumen cpRNFL akumulacijom lipida. Dodatno, disregulirane čestice lipida mogu doprinijeti promjenama volumena i akumulaciji naslaga holesterola u endotelnim ćelijama i pericitima vaskulature oko glave optičkog živca. Nadalje, zadržavanje lipoproteina u slojevima retine potencijalno inducira modifikacije lipida (tj. oksidirani lipoproteini, različiti oblici kolesterola) i štetne proinflamatorne, proangiogene efekte nizvodno – fenotip sličan aterosklerotskoj bolesti koronarnih arterija [33]. Važno je napomenuti u ovom kontekstu da nepovoljan lipidni profil ne može spriječiti glaukom jer se oba procesa patofiziološki razlikuju. Kao posljedica toga, propadanje nervnih vlakana kod glaukoma potencijalno bi moglo biti klinički zamagljeno kod pacijenata sa nepovoljnim lipidnim profilom zbog neto efekta "normalnog" cpRNFLT-a.

Naši uočeni smanjeni nivoi lipida u cirkulaciji, kao i smanjeni sektorski cpRNFLT, kod subjekata koji su liječeni statinima, u poređenju sa korisnicima koji nisu statini (Dodatna datoteka 5: Tabela S4), dodatno podržavaju hipotezu o akumulaciji koncentraciji uzrokovanoj razlikama u koncentraciji. lipida u peripapilarnom tkivu retine i krvnim sudovima.

Važno je da je nakon stratifikacije kohorte na subjekte koji su liječeni statinima u poređenju sa korisnicima koji nisu koristili statine, smjer asocijacija ostao gotovo isti (iako je statistički značaj djelimično izgubljen u grupi koja je liječena statinima) (Dodatna datoteka 7: Tabela S6). Potencijalni razlozi za uočene efekte uključuju izmijenjen metabolizam lipida zbog liječenja statinima; disasocijacija cpRNFLT veze sa lipidnim profilom tretmanom statinom, koji ne može preokrenuti cpRNFLT feno-tip (za razliku od efekata statina na markere lipida); i/ili smanjen broj (N= 1130) uključenih subjekata u subanalizu. Kako je stanjivanje cpRNFL-a povezano s neuropatijama poput glaukoma[34, 35] i sistemskim bolestima kao što je dijabetes melitus, čak i prije razvoja tipičnih retinalnih defekata povezanih s dijabetičkom retinopatijom [36-38], podaci o lipidima u cijeloj kohorti može izgledati kontraintuitivno. S druge strane, naši rezultati lipida su u analogiji sa kontraintuitivnim efektom pušačkog statusa na cpRNFLT. Ovdje je pušenje također pozitivno povezano sa zadebljanjem cpRNFLT-a u nazalnim sektorima N, NS i NI u našoj kohorti, slično negativnom lipidnom profilu. Zanimljivo je da su ovi podaci u skladu s rezultatima nedavne meta-analize [6] gdje je pozitivna korelacija između sadašnjeg ili bivšeg pušenja i globalnog cpRNFLT-a također pronađena u Rotterdam Ⅱ i Montrachet studiji [6]. Daljnja mala studija slučaj-kontrola koju je sproveo Telerik [39] također pokazuje brojčano deblji RNFL u tri nazalna sektora (ali statistička značajnost je postignuta samo u sektoru NI). Kako pušenje potencijalno ometa lipidni profil [40], istražili smo posredničke efekte pušačkog statusa i lipidnog profila. Ovdje, pušački status nije ometao uočene povezanosti cpRNFLT sa lipidnim profilom (Dodatna datoteka 7: Tabela S6) što sugerira odvojene efekte obje varijable, tj. statusa pušenja i profila lipida, na cpRNFLT.

Za razliku od značajnih asocijacija zapaženih zabubrežna funkcijai dislipidemije u odnosu na cpRNFLT, nismo uočili značajne korelacije između cpRNFLT i markera upale, homeostaze glukoze, funkcije jetre, krvnog pritiska i gojaznosti u našoj analizi specifičnoj za sektor koja je istraživala šest sektora i globalno. Iako smo svjesni povezanosti statusa dijabetesa sa stanjivanjem cpRNFLT u nekim [5,41], ali ne svim [7] studijama, naša studija velike populacije sugerira da kliničari ne moraju razmatrati ove kardiometaboličke markere rizika kao potencijalne zbunjujuće u sektoru -specifičan cpRNFLT pregled.

Na osnovu naših rezultata, primamljivo je nagađati da li će inkorporiranje naših novih identificiranih biomarkera povezanih s RNFLT (tj. bubrežna funkcija, profil lipida, pušački status) uz konvencionalne parametre (tj. starost, spol, radijus kruga skeniranja) poboljšati dijagnozu ranih očnih bolesti zasnovanih na cpRNFLT.

Ova studija ima nekoliko ograničenja: Prvo, ispitana populacija se pretežno sastojala od evropskih subjekata i stoga se nalazi možda neće moći generalizovati na populacije različitih etničkih grupa. Drugo, dizajn poprečnog presjeka ove studije ne dozvoljava kauzalne zaključke. Međutim, prednosti trenutne studije uključuju veliki broj duboko fenotipiziranih subjekata na vrlo visokom nivou standardizacije, kao i temeljit statistički pristup koji uzima u obzir nekoliko važnih kovarijata.

Zaključak

U zaključku, markeri bubrežne funkcije i metabolizma lipida su nezavisni prediktori sektorskog cpRNFLT u velikoj i duboko fenotipiziranoj populacijskoj studiji i trebali bi biti uključeni kao važne kovarijate u budućim studijama o cpRNFLT.

Autor pojedinosti

Lajpciški istraživački centar za civilizacijske bolesti (LIFE), Univerzitet u Lajpcigu, Lajpcig, Nemačka. Institut za medicinsku informatiku, statistiku i epidemiologiju (MISE), Univerzitet u Lajpcigu, Lajpcig, Nemačka. Schepens Institut za istraživanje oka, Harvard Medical School, Boston, MA, SAD. "Medicinski odjel za endokrinologiju, nefrologiju, reumatologiju, Medicinski centar Univerziteta u Lajpcigu, Lajpcig, Njemačka. 3 Institut za laboratorijsku medicinu, kliničku hemiju i molekularnu dijagnostiku, Univerzitet u Lajpcigu, Lajpcig, Njemačka, 'Odjel za kliničku tehnologiju, nauku i intervenciju bubrežne medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Švedska.

Reference

1. Quigley HA, Miller NR, George T. Klinička procjena atrofije sloja nervnih vlakana kao indikatora glaukomatoznog oštećenja optičkog živca. Arch Ophthalmol. 1980;98(9):1564–71.

2. Lu AT-H, Wang M, Varma R, Schuman JS, Greenfield DS, Smith SD, et al. Kombinacija parametara sloja nervnih vlakana za optimizaciju dijagnoze glaukoma sa optičkom koherentnom tomografijom. Oftalmologija. 2008;115:1352–1357.e2.

3. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W, et al. Optička koherentna tomografija. Nauka. 1991;254(5035):1178–81.

4. Li D, Rauscher FG, Choi EY, Wang M, Baniasadi N, Warner K, et al. Spol-specifične razlike u debljini sloja cirkumpapilarnog retinalnog nervnog vlakna. Oftalmologija. 2020;127(3):357–68.

5. Ho H, Tham YC, Chee ML, Shi Y, Tan NYQ, Wong KH, et al. Debljina sloja retinalnih nervnih vlakana u multietničkoj normalnoj azijskoj populaciji. Oftalmologija. 2019;126(5):702–11.

6. Mauschitz MM, Bonnemaijer PWM, Diers K, Rauscher FG, Elze T, Engel C, et al. Sistemske i okularne determinante mjerenja debljine sloja peripapilarnog retinalnog nervnog vlakna u populaciji europske epidemiologije oka (E3). Oftalmologija. 2018;125(10):1526–36.

7. Lamparter J, Schmidtmann I, Schuster AK, Siouli A, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi A, et al. Povezanost očnih, kardiovaskularnih, morfometrijskih i parametara načina života sa debljinom sloja nervnih vlakana retine. PLoS ONE. 2018; 13(5):e0197682.

8. Loeffler M, Engel C, Ahnert P, Alfermann D, Arelin K, Baber R, et al. LIFE studija za odrasle: ciljevi i dizajn kohortne studije zasnovane na populaciji sa 10,000 duboko fenotipiziranih odraslih osoba u Njemačkoj. BMC javno zdravstvo. 2015; 15(1):691.

9. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Procjena brzine glomerularne filtracije iz serumskog kreatinina i cistatina C. N Engl J Med. 2012;367(1):20–9.

10. Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, Mackay D, Lewsey J, Grey SR, et al. Brzina glomerularne filtracije prema različitim mjerama, albuminurija i predviđanje kardiovaskularnih bolesti, mortaliteta i završnog stadijuma bolesti bubrega. Nat Med. 2019;25(11):1753–60.

11. KDIGO. KDIGO 2012 smjernica kliničke prakse za evaluaciju i liječenje kronične bolesti bubrega. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

12. Kang SH, Hong SW, Im SK, Lee SH, Ahn MD. Utjecaj miopije na debljinu sloja nervnih vlakana retine mjereno Cirrus HD optičkim