Ponovno razumijevanje barijere glomerularne filtracije i srodnih bolesti

Nefron je osnovna jedinicabubregda obavlja svoju funkciju, iglomerularna filtracijabarijera je važna linija odbrane za njegovu normalnu fiziološku funkciju. Glomerularne endotelne ćelije, bazalna membrana glomerula (GBM) i glomerularni podociti čine organsku cjelinu filtracijske barijere. S obzirom na to, bolesti uzrokovane oštećenjem njegovih sastavnih dijelova postale su jedno od važnih područjabolest bubregaistraživanja, a predloženi su i koncepti kao što su bolest podocita, bolesti povezane s GBM i bolesti povezane s kolagenom tipa IV. Uz brz razvoj tehnologije genetskog testiranja i otkriće sve više gena koji uzrokuju abnormalnostiglomerularna filtracijafunkciju barijere, dok poboljšava naše razumijevanje prirode bolesti, ona također preoblikujeglomerularna filtracijabarijera i s njom povezana svijest o bolesti. Interakcija ćelija sa ekstracelularnim matriksom uglomerularna filtracijabarijera se može dalje ilustrovati efektom povezanih genetskih varijanti na njenu funkciju. Kolagen tipa IV i laminin su važne komponente GBM, koje luče endotelne ćelije i podociti tokom razvoja glomerula. Ima labavu strukturu i lako se hidrolizira proteolitičkim enzimima, što rezultira povećanom propusnošću i slojevitom deformacijom strukture, koja ne samo da gubi svoju izvornu funkciju potpore barijere, već i direktno utječe na susjedne podocite i endotelne stanice, što se manifestira kao proces stopala podocita. fuzija i druge lezije. A podociti su glavne sekretorne ćelije tipa IV kolagena i laminina, a njihovi funkcionalni defekti će uticati na formiranje i funkciju normalne strukture GBM. Stanjivanje, raslojavanje i kidanje. Mutacije u genu podocita INF2 također mogu uzrokovati slične lezije. Alportov sindrom je jedna od reprezentativnih bolesti uzrokovanih navedenim abnormalnostima, a njegova dubinska analiza će nam pomoći da ovu vrstu bolesti ponovo shvatimo sa nivoaglomerularna filtracijabarijera.

Kliknite ovdje da biste dobili uzorak ekstrakta Cistanche za prilagođavanjeglomerularna filtracija

Razumijevanje složenosti genetske varijacije uglomerularna filtracijabolesti povezane s barijerom Naše razumijevanje Alportovog sindroma može se pratiti još od 1875. godine, od prvog sistematskog opisa sindroma od strane dr Changesa, a zatim je jasno da je nedostatak kolagena tipa IV uzrok bolesti, sve do mutacija gena kolagena tipa IV je rasvjetljavanje osnovnog uzroka bolesti, koja je doživjela tok kontinuiranog produbljivanja skoro stotinu godina. Kolagen tipa IV se sastoji od šest lanaca (1 do 6), a srodni geni se nalaze na hromozomu 13, hromozomu 2 i hromozomu X, respektivno. Šest lanaca čine tri različita heterotrimerna protomera, naime 1 1 2, 3 4 5 i 5 5 6, od kojih je 1 1 2 raspoređen u svim bazalnim membranama tijela; 3 4 5 se distribuira u GBM, glomerularnoj cisti, oku i pužnici. 5 5 6 se distribuira u bazalnoj membrani epiderme kože, zidu glomerularne ciste, distalnom tubulu i bazalnoj membrani sabirnog kanala. Gore navedene karakteristike čine raznolikost kliničkih fenotipova uzrokovanih različitim mutacijama gena kolagena tipa IV. Genetski obrazac Alportovog sindroma direktno utiče na kliničke fenotipske karakteristike i prognozu pacijenata. COL4A5 mutacija uzrokuje X-vezani Alportov sindrom (XLAS). Muški pacijenti su teže bolesni, a vjerovatnoća progresije u završnu bubrežnu bolest (ESKD) prije 30. godine života je 70 posto, ženskih pacijenata je imalo relativno blagu bolest, a vjerovatnoća progresije u ESKD prije 40. godine je 12 posto. . COL4A3-COL4A4 mutacije uzrokuju autosomno recesivni Alportov sindrom (ARAS) i autosomno dominantni Alportov sindrom (ADAS), respektivno. Pacijenti sa ARAS-om imaju lošu prognozu, dok pacijenti sa ADAS-om imaju relativno dobru prognozu. Tip varijante gena za Alportov sindrom također ima utjecaj na klinički fenotip i prognozu pacijenata. Kod muških pacijenata sa XLAS-om, oni sa besmislenim mutacijama imaju 90 posto vjerovatnoće da će razviti ESKD prije 30. godine života, a vjerovatnoća spajanja mutacija je 70 posto. 50 posto osjetilnih mutanata. Za pacijente sa skraćenim mutacijama, dob na početku ESKD-a bila je 22 godine, a za one sa ne-skraćenim mutacijama 39 godina. Nacionalni centar za kliničku medicinu za bubrežne bolesti izvršio je sekvenciranje gena cijelog egzoma na 570 pacijenata s Alportovim sindromom dijagnosticiranim biopsijom bubrega, a rezultati su pokazali da je 58 posto XLAS, 18 posto ARAS, 19 posto ADAS, a 5 posto ima COL4A dualni geni. Mutacija (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Pored toga, himerne mutacije, kombinovane sa mutacijama gena laminina (LAMA5), i mutacije gena povezanih s podocitima (uključujući ACTN4, INF2, TRPC6, MYO1E i NPHS1, itd.) otkrivene su u ovoj grupi pacijenata sa Alportovim sindromom. Gore navedeni nalazi sugeriraju da stanjivanje i slojevitost GBM, strukturne varijacije i popratne lezije podocita uočene kod Alportovog sindroma mogu biti uzrokovane mutacijama u genima za kolagen tipa IV (uključujući gen za laminin) ili rezultatom genetske mutacije povezane s podocitima.

Prepoznavanje raznolikostiglomerularna filtracijabolesti povezane s barijerom Piersonov sindrom je autosomno recesivni genetski poremećaj uzrokovan mutacijama u laminin beta 2 (LAMB2) genu. Mutacije u LAMB2 rezultiraju poremećenim sazrevanjem GBM sa oštećenjem podocita i masivnom proteinurijom. Kliničke manifestacije su uglavnomnefrotski sindrom, s neurorazvojnim abnormalnostima (npr. hipotonija, slabost mišića) i očnim abnormalnostima. Biopsija bubrega je pokazala povećanu mezangijalnu stromu pod svjetlosnim mikroskopom, što može biti praćeno lezijama sličnim fokalnoj segmentnoj glomerulosklerozi (FSGS), tubulointersticijskom atrofijom i fibrozom; Delecija LAMB2 je viđena u tipičnim slučajevima detekcijom fluorescencije; mezangijum pod elektronskim mikroskopom Povećana stroma, difuzna fuzija podocita i nepravilno zadebljanje i stanjivanje GBM sa stratifikacijom gustog sloja GBM.

Takve bolesti mogu uzrokovati kliničku promašenu dijagnozu i pogrešnu dijagnozu ako se otkrije samo gen za kolagen tipa IV. Vrijedi napomenuti da su mutacije gena LAMB2/LAMA5 također otkrivene kod nekih pacijenata s Alportovim sindromom, a neke studije su pokazale da kombinacija mutacija LAMB2/LAMA5 gena može ubrzati napredovanje Alportovog sindroma. Fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) FSGS je grupa bolesti koje karakteriše fokalna segmentna skleroza glomerula na osnovu biopsije bubrega. Pored izraženijih lezija podocita, patološke manifestacije su često praćene promjenama u GBM. Kliničke manifestacije su vrlo heterogene, a etiologija je nepoznata. Uloga genskih mutacija povezanih s podocitima u njihovoj patogenezi podržana je eksperimentima na životinjama i kliničkim studijama, a ispitivanje gena povezanih s podocitima za ove pacijente, posebno one koji su rezistentni na hormonsku terapiju, počelo je dobivati ​​pažnju. Nedavna studija je otkrila da su u 135 slučajeva sporadične odrasle osobe otporne na hormonenefrotski sindrom(SRNS) pacijenti sa ciljanim sekvenciranjem gena, geni povezani s podocitima činili su 56,3 posto otkrivenih patogenih mutacija i mutacije gena kolagena tipa IV. To je činilo 43,7 posto, a stope detekcije su bile gotovo ravnomjerno podijeljene.

Druga studija je također otkrila da je sekvenciranje cijelog egzoma 193 odrasla pacijenta sa FSGS-om iz 179 porodica identificiralo patogene varijante u 20 porodica (11 posto genetske dijagnoze), od kojih su mutacije gena kolagena tipa IV činile 55 posto. posto, mutacije gena povezane s podocitima činile su 40 posto, a dominirale su mutacije gena kolagena tipa IV. Ovi rezultati sugeriraju da formiranje lezija kao što je FSGS može biti uzrokovano genom za kolagen tipa IV, mutacijama gena povezanih s podocitima ububregabnormalnosti strukture i funkcije, a heterogenost njegovog kliničkog fenotipa može biti povezana s tipom i tipom mutacije gena. Prepoznajući to, dalje jačanje relevantnih osnovnih i kliničkih istraživanja od velikog je značaja za poboljšanje nivoa dijagnoze i liječenja bolesti, barem u ovoj fazi, može pomoći takvim pacijentima da izbjegnu nuspojave uzrokovane nepotrebnom visokom dozom imunosupresivne terapije.

If you have any questions, please send us Email at: wallencesuen@wecistanche.com