Piroptoza: Nova granica u bubrežnim bolestima, 2. dio

4.4. Inflamatorna bolest bubrega. Lupusni nefritis (LN) je česta komplikacija sistemskog eritematoznog lupusa (SLE). Klinički, otprilike 50 posto pacijenata može imati komplikacije LN. Patogeneza LN uglavnom se odnosi na infiltraciju inflamatornih stanica, aktivaciju faktora koagulacije krvi i oslobađanje inflamatornih medijatora uzrokovano taloženjem imunoloških kompleksa u glomerulima. Pacijenti sa bubrežnom intersticijskom bolešću i vaskularnom bolešću obično imaju mnogo teže ozljede bubrega i lošu prognozu.

Ranije, upalniposrednik IL-18 je biopretpostavlja se da igra važnu ulogu u LN. NLRP3-ASC-kapaza{1}} signalni put je odigrao ključnu ulogukod oštećenja bubrega SLE [79, 80]. Uloga P2X7 udokazano je nekanonski put piroptozevezano za aktivaciju kaspaze-1. 2013. Zhaoet al. [81] su otkrili da inhibicija P2X7/NLRP3/casefikasno proći-1 signalni putpoboljšan LN. APotvrđena detaljna studija obavljena 2017da je upalniNLRP3 tijela je aktiviran kod pacijenata imiševi sa LN, što je dovelo do ozljede Sertolijevih stanica i teškealbuminurija [82]. Ovi rezultati ukazuju na značajofNLRP3 inflamatornitijelo u LN. Piperine su pronađeneza ublažavanje LN inhibiranjem SLE modela miša ipiroptoza ljudskih tubularnih epitelnih stanica na kraju bubrega,što ukazuje na moguću ulogu piroptoze u progresijiLN [83]. Tokom pojave i progresije LN,odnos između NLRP3 i piroptoze nijejasno. Specifično je da li NLRP3 cijepa SGDMDsubstrategija za piroptozu, također ostaje da se prouči.

IgA nefropatija (IgAN) je najčešće viđena priglomerularna bolest, što znači uglavnom IgA ili IgAtaloženje u mezangijalnoj regiji glomerula, i jepraćeno prisustvom ili odsustvom drugih IgA. TO JEprocijenjeno da 20 posto–40 posto pacijenata sa IgAN-om će se razvitibolesti bubrega u završnoj fazi za 20 godina [84]. Stoga, anistraživanje patogeneze i progresivnih faktoraIgA bolesti bubrega može pružiti važne informacijeza lečenje bolesti.

Studija obavljena 1997. prijavila je učešćezapaljenskisrednji IL-1 u progresiji odIgAN, što ukazuje na važnu ulogu upaleinIgAN [85]. Nedavno je objavljeno da je izrazNLRP3 je bio značajanpovećan u bubrežnim tubulimapacijenata sa IgAN [86, 87].

4.5. Ostalo.Trenutno, pojava i napredovanjemnoge bolesti bubrega povezane su s piroptozom. Kako god,kako nije dobro proučeno, to nije potvrđeno. CalCijum oksalat (CaOx) nefropatija je uzrokovana uglavnomprekomjerno nakupljanje CaOx u bubrezima, eventualnodovodi do završnog stadijuma bolesti bubrega. Utvrđeno je daKristali CaOx mogu inicirati IL-1 -zavisna urođenaimunitet aktiviranjem NLRP3/ASC/caspase-1 signalizacijeput bubrežnih mononuklearnih fagocita, uzrokujućiozljeda bubrežnih tubula miša i promicanje progresijeCaOx nefropatije [88, 89]. Slično, NLRP3 akcelerglomerularna skleroza kod miševa sa CaOx nefropatijommodel i doveo do progresivnog zatajenja bubrežne funkcijeposredovanje upalereakcija [90]. U međuvremenu, theDokazano je da dugo kodirajuća RNA LINC00339 indukuje bubrežnu funkcijupiroptoza tubularne epitelne ćelije kod pacijenata sa CaOxnefropatija aktiviranjem NLRP3 preko miR-22-3p [91].U ranoj fazi može doći do više komplikacijatransplantacije bubrega. Nadalje, pokazalo se datransplantacija bubrega može dovesti do upale bubrega i krajnje ozljede jetre kod pacova. Markeri koji se odnose napiroptoza se značajno povećala, ali je korelacija izmeđukomplikacije nastale transplantacijom bubrega ipiroptozu je potrebno dalje istražiti [92]. Patofiziološkimehanizama HIV-a i bubrega povezanih s HIV-ombolest i oštećenje bubrega uzrokovano česticamablisko povezan sa piroptozom [93, 94]. Ovenalazisvibanjdaju teorijsko obrazloženje za otkriće novih terapeutikamete i fiziopatološke promjene urazne bolesti bubrega.

5. Potencijalni lijekovi za piroptozu uBolesti bubrega

U okviru studija o piroptozi upoljeod klincakod bolesti, nekoliko se fokusiralo na proteine ​​povezane sasignalni put piroptoze, odnosno NLRP3, kaspaza-1,i inhibitor ili aktivator GSDMD (tabela 2). QuerceUtvrđeno je da kalaj, kurkumin i alopurinol ispoljavaju antihiperurikemijui antihiperlipidemijske funkcije i za smanjenjeoslobađanje upalefaktora inhibiranjem aktivcija upalnogtijela NLRP3 u bubrežnim ćelijama, na taj načinodlaganje progresije DKD [95, 96]. Također je pronađenotaj CP{0}},773, specifičaninhibitora NLRP3, može odgoditinapredovanje bubrežne funkcije mišafibrozazbog svoje rane fazeinhibitorni efekat[97]. Nedavno istraživanje je pokazalo da artemisinin, protuupalno sredstvolijek, mogao ublažiti pacoveintersticijski bubrežni tubulfibrozasmanjenjem NLRP3[98]. Tri reagensa koji ciljaju na upalebolesti bubregaotkriveno je da direktno inhibiraju aktivaciju NLRP3.Epigalokatehin{0}}galat (EGCG) i Bay{1}} bi mogliu velikoj mjeri ublažavaju patološke promjene lupus nefropathy i icariin, aflflavonoid iz kineske biljne medicine,Herba epimedium, efektivnoodolijeva upalamareakcijakod pacova sa IgAN [99–101]. Osim toga, neki lijekoviindirektno inhibiraju aktivaciju NLRP3. Mdivi-1,protein 1 vezan za dinamiku (DRP1), ublažio je simptomeAKI miševa štiteći funkciju mitohondrija i inhigrizenje aktivacije NLRP3 [102]. Osim toga, piperin značajnoinhibirao aktivaciju NLRP3 inflamatornogtijela i smanjeno oslobađanje proinflamatornihcytokpiroptoza bubrežnih tubula miševa i bubrežnih tubula ciljanjemAMPK da inhibira razvoj LN [83]. Zhen-wutang je poznata kineska formula biljnog lijeka kojainhibira aktivaciju NLRP3 i odlaže smanjenjefunkcije bubrega kod IgAN štakora pojačavanjem sekrecijebubrežnih egzosoma [103].

Kaspaza-1 je ključna karika u putu piroptoze; toje, inhibitor kaspaze-1 također inhibira pojavu iprogresija piroptoze. Rezultati su pokazali da je smanjenje regulacijeof -hidroksibutirat i ekspresija proinflamatornihcitokini mogu ublažiti patološke ozljede u AKImiševa inhibiranjem piroptoze [104]. Mizoribin bi takođe mogaoinhibiraju upalureakcija u bubrezimafibrozapacova inhibiranjem kaspaze-1 i ublažavanjem simptomahipertenzije [105].

Kao konkretnosupstrat piroptoze, GSDMD je ključcilj za regulaciju bubrežne piroptoze. Pronađen jeda je natrijum butirat ublažio piroptozu glomerualarne vaskularne endotelne ćelije kod DKD miševa, pružajući anovi cilj za liječenje DKD [69]. Nedavne studijeizvijestili su da bi Catalpol i Geniposide mogli ublažitisimptomi DKD miševa inhibiranjem povezanih s piroptozomproteini, kao što su GSDMD i GSDMD-N. Naravno,postoji mnogo potencijalnih lijekova za bolesti bubregaotporom na piroptozu [107, 108]. RiboflavinSmatraprotuupalno sredstvovitamin zbog svog antioksidansaaktivnost. RiboflflUtvrđeno je da avin odlaže piroptozu iizdanje IL-1 i IL-18 inhibiranjem aktivacijeAIM2 i drugi inflamazomi. Trenutno, studije oAIM2 inhibitori i piroptoza su ograničeni narak. Da li inhibitori AIM2 mogu funkcionisati inhibiranjempiroptoza zahtijeva dalje ispitivanje. Dakle, višeistraživanje na tu temu se veoma ohrabruje [108]. sve u svemu,sadašnje studije imaju svoja ograničenja i zahtijevajudalju potvrdu.

6. Izgledi i sažetak

Ukratko, piroptozu uglavnom reguliše kaspaza-1- aposredovani kanonski put i kaspaza-4/5/11-medinaveden nekanonski put. Pojava i napredovanjebolesti bubrega su manje-više povezane s piroptozom, izapaljenskitijelo NLRP3 je najbolje proučeno. Ovopregled ispituje značajpiroptoze u patogeneziakutnog oštećenja bubrega, dijabetičkog bubrega, bubregafibroza, i upalnibolest bubrega. Uloga piroptoze kao aključni cilj za liječenje bolesti bubrega je takođeristaknuto. Međutim, ostaje mnogo problemaobrađeno u korpusu istraživanja.

Trenutno je proučavanje piroptoze tek u povojima;ima mnogo neodgovorenih pitanja. Na primjer,iako porodica proteina kaspaze igra ključnu ulogu upiroptoza, bez obzira na kanonsku i nekanonskuputeva, oni su takođe ključni proteini koji regulišu sredinui kasne faze apoptoze. Eto, kada je vezaizmeđu piroptoze i apoptoze? Da li je piroptoza nezavisnanačin ćelijske smrti, ili je praćen drugim načinimasmrti ćelije? Uflzapaljenje je ključni proces koji posreduje piroptoza, a oksidativni stres je često opaženi faktor upalereakcije. Može li oksidativni stres direktno posredovatipiroptoza? Studije o piroptozi su se uglavnom koncentrisalena dva markerska proteina, GSDMD i GSDME. Mnoge studijeimaju tendenciju da razotkriju NT terminale ova dva proteine ​​i istraživali piroptozu izazvanu oligomerima.Međutim, nijedna studija nikada nije prijavila posredovanje slobodnih NT terminalapiroptoza. Takva pitanja tek treba dokazatipo mnogo studija.

Piroptoza je zapravo mač sa dvije oštrice. Kada pyroptoza se javlja u normalnim ćelijama bubrežnog tkiva, odnosno Sertolistanice i bubrežne tubularne epitelne stanice, mnoge povezane s bubrezimabolesti će se pojaviti. Većina studija se odnosila na piroptozui bolesti bubrega su se fokusirale na ovaj aspekt. u međuvremenu,umjerena piroptoza je važan imunološki odgovortijelo koje igra veoma važnu ulogu u odupiranju infekcijamai endogeni faktori rizika. Na primjer, hoće li se uklonitioštećene ćelije ilifibroblastiu tkivima bubrega putem piroptosis ublažiti stepen bolesti povezanih s bubrezima? Nekoliko studijasu se ikada bavili ovim pitanjem. Stoga je dalje proučavanjepotrebno potvrditiovu pretpostavku.

Trenutno je utvrđeno da mnogi lijekovi djelujuregulacijom puta piroptoze. Međutim, studije jesuuglavnom fokusiran napoljetretmana raka. Istraživanjei razvoj lijekova za liječenje bolesti bubregabolesti su u toku. U budućnosti, lekovi katrandobivanje piroptoze za liječenje druge bolesti može bititestirane na bolesti povezane s bubrezima i novi lijekovi zaliječenje bolesti povezanih s bubrezima može biti osmišljeno tako daciljna piroptoza. Ovo će dati mnogo bolji pravacza razvoj lijekova za bubregebolesti.

Skraćenice

CILJ2: Odsustvo melanoma 2

AKI: Akutna povreda bubrega

AMPK:Adenozin 5′-monofosfat- (AMP-)aktivirana protein kinaza

ASC: Protein nalik na tačkicu povezan sa apoptozomkoji sadrži KARTICU

ATP: Adenozin trifosfat

kutija: cinkprstdomena

CaOx: Kalcijum oksalat

KARTICA: Caspase aktivacija i regrutacija domena

CC:Coiled-coil domena

CHOP: C/EBP homologni protein

CKD: Hronična bolest bubrega

DAMP: molekularni obrasci povezani sa oštećenjem

DN:Dijabetička nefropatija

DNK: Deoksiribonukleinska kiselina

DRP1: protein 1 vezan za dinamiku

EGCG: Epigalokatehin{0}}galat

ESRD: Završna bubrežna bolest

GSDMD: Gasdermin D

GSDME: Gasdermin E

HIV: Ljudska imunodeficijencijavirus

HMGB1: protein grupe 1 velike pokretljivosti

IgAN: IgA nefropatija

IL{0}} : interleukin-1  

IL-18: Interleukin-18

IRI:Ishemijsko-reperfuzijska povreda

LN:Lupusni nefritis

lncRNA: dugo nekodirajuće

RNKLPS:Lipopolisaharid

LRRs: Ponavljanja bogata leucinom

LT:Smrtonosni toksin antraksa

MALAT1: Adenokarcinom pluća povezan sa metastazamatranskript 1

miR: MikroRNA

MLKL: Protein nalik domeni kinaze mješovite loze

NAIP: NLR porodica, protein inhibitor apoptoze

NCCD: Nomenklaturni odbor za smrt ćelije

NEAT1: lncRNA-Neat 1