Zaštitna svojstva GLP-1 i povezanih peptidnih hormona kod neurodegenerativnih poremećaja, 2. dio

6|GLP-1 MIMETICI IMAJU PROTUUPALNA SVOJSTVA

Progresivne neurodegenerativne bolesti kao i moždani udar izazivaju akroničnu inflamacijsku reakciju u mozgu (Clark & ​​Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw &Bazan, 2000).

Kako se trend starenja stanovništva nastavlja intenzivirati, degenerativne bolesti su postale tema velike zabrinutosti. Mnogi ljudi vjeruju da će pamćenje postepeno slabiti s godinama. Međutim, to nije slučaj. Sećanje većine starijih ljudi se ne menja značajno pod uticajem degenerativnih bolesti.

Degenerativne bolesti obično pogađaju neuralno tkivo, što dovodi do problema kao što su intelektualni pad i kognitivna disfunkcija. Na primjer, Alchajmerova bolest je uobičajena degenerativna bolest koja uzrokuje smrt i atrofiju neurona u mozgu, čime utječe na funkcije kao što su učenje, kretanje, razmišljanje i pamćenje. Dakle, koliki uticaj degenerativne bolesti imaju na pamćenje?

Najnovija istraživanja pokazuju da uticaj degenerativnih bolesti na pamćenje nije apsolutan. Iako ove bolesti mogu u određenoj mjeri utjecati na pamćenje starijih osoba, ovaj utjecaj nije nužno fatalan ili nepovratan. Naprotiv, mnogi stariji ljudi i dalje mogu održavati dobro pamćenje nakon što su oboljeli od degenerativnih bolesti, a mogu čak i poboljšati svoje pamćenje kroz aktivno samoupravljanje i mjere liječenja.

Na primjer, starije osobe mogu održati dobro pamćenje razvijanjem zdravih životnih navika. Mjere kao što su održavanje umjerene tjelovježbe, uravnotežena ishrana, dovoljno sna i održavanje društvenih aktivnosti i aktivnosti učenja mogu efikasno smanjiti utjecaj degenerativnih bolesti na pamćenje.

Osim toga, starije osobe također mogu poboljšati svoje pamćenje kroz kontinuirano učenje i obuku. Kao što je vježbanje pamćenja, učenje novih znanja, igranje intelektualnih igrica, sudjelovanje u društvenim aktivnostima, itd., mogu pomoći starijim osobama da održe vitalnost i osjetljivost svog pamćenja. Na taj način, čak i ako starije osobe boluju od degenerativnih bolesti, njihovo pamćenje se i dalje može održati na relativno dobrom nivou.

Ukratko, ne postoji neophodna veza između degenerativnih bolesti i pamćenja, a pamćenje možemo zaštititi i poboljšati nizom efikasnih mjera. Starije osobe treba da zadrže pozitivan stav i samopouzdanje, da iskoriste svaku priliku u životu, da više učestvuju u društvenim aktivnostima i aktivnostima učenja i da snažno neguju svoju sposobnost pamćenja kako bi čak i ako boluju od degenerativnih bolesti, mogli da žive ispunjeno, prijatno i srećno. život. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervni sistem. Osim toga, Cistanche također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati 10 načina za poboljšanje pamćenja

Ovaj sekundarni nizvodni proces uzrokuje daljnje neurodegenerativne efekte putem aktivacije imunoloških stanica poput mikroglije u mozgu. Ove ćelije oslobađaju pro-upalne citokine i slobodne radikale kao što je dušikov oksid (NO), koji je neurotoksičan (Ayasolla et al., 2004).

Neurodegenerativni efekti hronične upale igraju veliku ulogu u napredovanju bolesti (Arnon & Aharoni, 2009) i istraživanja za antiinflamatorne lekove za takva stanja su u toku (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2010).

Stoga je od velikog interesa primijetiti da GLP-1mimetici imaju protuupalna svojstva. Nekoliko studija je pokazalo da i aktivirana mikroglija i aktivirani astrociti, koji učestvuju u imunološkom/inflamacijskom odgovoru, indukuju ekspresiju GLP-1 receptora.

Tretman GLP-1 spriječio je otpuštanje IL-1 izazvano endotoksinom od strane ovih ćelija (Chowen et al., 1999; Iwai et al., 2006; Ohshima et al., 2015). IL-1ß je pro-upalni i smanjuje neuronalnu transmisiju dok povećava signalizaciju povezanu s apoptozom (Rothwell &Hopkins, 1995).

Nadalje, eksendin-4 može smanjiti adheziju monocita na endotel aorte u odgovoru na upalu kod ateroskleroze i također spriječiti oslobađanje citokina i hemokina izazvano lipopolisaharidom (LPS) (Arakawa et al., 2010) i može spriječiti anikularnu perazu u Dozier et al., 2009).

Testirali smo efekte GLP-1 analognog liraglutida na APP/PS1 mišjem modelu Alchajmerove bolesti, koja razvija odgovor na hroničnu upalu u mozgu.

Liraglutid je smanjio broj aktiviranih mikroglija i astroglija (McClean et al., 2011; McClean & Holscher, 2014b). Budući da ovo može biti indirektan učinak zbog smanjenja amiloida u mozgu koji može smanjiti odgovor na upalu, nastavili smo ovu studiju drugom studijom koja je mjerila efekte liraglutida samo na upalu.

Poznato je da izlaganje rendgenskim zracima izaziva odgovor na upalu. Ekspresija proinflamatornih citokina i sintaze dušikovog oksida nakon izlaganja rendgenskim zracima na mozgu miševa značajno je smanjena liraglutidom (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

Nadalje, liraglutid je smanjio nivo aktivirane mikro- i astroglije i nivoe proinflamatornih citokina u studiji upale izazvane intracerebroventrikularnom (icv) injekcijom palmitata (Barreto-Viannaet al., 2017).

Druga studija koja je testirala liraglutid na 5xFAD mišjem modelu Alchajmerove bolesti pokazala je jasne antiinflamatorne efekte smanjenjem nivoa aktiviranog glija (Paladugu et al., 2021). Važno je da je liraglutid pokazao jasna protuupalna svojstva u studiji primata u kojoj su amiloidni oligomeri ubrizgani u cerebralnu komoru da izazovu upalni odgovor.

Liječenje liraglutidom smanjilo je upalu, smanjilo gubitak sinapsi, poboljšalo kogniciju i ponovno senzibiliziralo inzulinsku signalizaciju (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013).

U životinjskim modelima Parkinsonove bolesti, agonisti GLP-1 receptora pokazuju ista protuupalna svojstva. U MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti, mi i drugi smo otkrili da su aktivacija mikroglije i povećanje proinflamatornih citokina u mozgu znatno smanjeni agonistima GLP-1receptora (Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, et al., 2015. Zhanget al., 2015., 2018., 2019.);

U 6-hidroksidopamin (6-OHDA) pacovskom modelu Parkinsonove bolesti, osim toga, pronašli smo smanjenje inflamatornog odgovora izazvanog toksinom (Jalewa et al., 2017; Zhang et al., 2020).

7|GLP-1 MIMETICI ARENEUROPROTEKTIVNI U ŽIVOTINJSKIM MODELIMA OFALZHEIMEROVA BOLEST

U nekoliko modela Alchajmerove bolesti kod glodara, agonisti GLP-1 receptora su neuroprotektivni. GLP-1 receptor agonisteksendin-4 (eksenatid) pokazao je zaštitne efekte u trostrukom modelu transgenog miša koji eksprimira humani mutirani amiloid beta prekursorprotein (APP), presenilin-1 (PSEN1) i protein tau povezan s mikrotubulama (MAPT) geni koji su povezani s ranom pojavom Alchajmerove bolesti i frontotemporalnom demencijom (FTD) (Li et al., 2010). Liraglutid (Victoza) (Courrèges et al., 2008) pokazao je neuroprotektivne efekte u tgAPP/PS1 modelu miša od Alchajmerove bolesti.

Gubitak pamćenja, poremećena sinaptička transmisija (dugotrajno potenciranje; LTP) u hipokampusu, gubitak sinapsi, hronična upala u mozgu, opterećenje amiloidnim plakom u korteksu i ukupni nivoi amiloida u korteksu su znatno smanjeni (McClean et al., 2011. ).

U tripletgAPP/PS1/tau modelu miša, liraglutid je poboljšao učenje i pamćenje, smanjio nivoe hiperfosforiliranog taua i zapleta, povećao ERK fosforilaciju i smanjio fosforilaciju JNK, obje kinaze koje su uključene u upalu.

Liraglutid je nadalje smanjio broj degenerativnih neurona u hipokampusu i korteksu (Chen et al., 2017). U drugim studijama, liraglutid je imao neuroprotektivne efekte kod 14- do 16-mjesečnih APP/PS1 miševa, što ukazuje da liječenje čak iu naprednijim stadijumima Alchajmerove bolesti može i dalje imati koristi (McClean & Holscher, 2014a) .

U akroničnoj 8-mjesečnoj studiji, liraglutid je smanjio ključne patološke markere Alchajmerove bolesti kao što su oštećenje pamćenja, gubitak sinaptike, smanjeno opterećenje amiloidnih plakova i kronična upala u mozgu i stoga ima potencijal da se koristi kao profilaktički tretman (McClean et al., 2015). Druge studije su uspjele reproducirati zaštitne efekte liraglutida na mišjim modelima Alchajmerove bolesti (Holubova et al., 2018; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Qi et al., 2016; Salles et al., 2020).

Agonist GLP-1 receptora liksisenatid (Lyxumia®) ima uporedive zaštitne efekte u APP/PS1 modelu (McClean & Holscher, 2014b). Liraglutid je nadalje pokazao zaštitne efekte u modelu APP/PS1/tau Alchajmerove bolesti i na modelu pacova gdje se amiloid ubrizgava u mozak (Cai et al., 2014).

Jedna studija nije uspjela pronaći neuroprotektivne efekte liraglutida na dva mišja modela Alchajmerove bolesti. Razlog za to može biti da je studija sadržavala nekoliko nedostataka. Na primjer, korišten je model transgenog miša koji izražava LondonAPP mutaciju, koji razvija pretežno intracelularne amiloidne agregate i vrlo malo ekstracelularnih plakova (Dewachter et al., 2000).

Nažalost, autori su u ovom modelu mjerili samo amiloidne plakove i nisu imali biomarkere za signalizaciju upale ili faktora rasta i otkrili da liraglutid nema utjecaja na opterećenje plaka (Hansen et al., 2016).

Liraglutid je pokazao zaštitne efekte kod miša koji eksprimira tau gen sa mutiranim P301L, modelom demencije frontotemporalnog režnja. Liraglutid smanjuje motoričke smetnje i količinu zapetljavanja i hiperfosforiliranog tauina u mozgu (Hansen, Fabricius, et al., 2015.).

U modelu miša SAMP8 ubrzanog starenja, liraglutid je poboljšao formiranje pamćenja i smanjio gubitak neurona u hipokampusu (Hansen, Barkholt, et al., 2015).

Liraglutid je dalje poboljšao inzulinsku desenzibilizaciju i kroničnu upalu u mozgu izazvanu injekcijom amiloidnih oligomera u korteks cynomolgus majmuna.

Nivo sinaptičkih markera je također zaštićen od djelovanja amiloida u mozgu, što ukazuje da je spriječen sinaptički gubitak (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013). Važno je da GLP-1 receptoragonisti mogu normalizovati proliferaciju i neurogenezu neuronskih progenitornih ćelija u hipokampusu miševa (During et al., 2003; Hamilton et al., 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li et al., 2010; et al., 2011. Parthasarathy i Holscher, 2013.a;

Još jedna važna fiziološka uloga GLP-1 mimetika je da štiti ćelije od toksičnosti endoplazmikretikuluma i oštećenja autofagije (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013).

8|GLP-1 MIMETICI POKAZUJU ZAŠTITNE EFEKTE NA ŽIVOTINJSKIM MODELIMA PARKINSONOVE BOLESTI

GLP-1 mimetički eksendin-4 pokazao je dobre zaštitne efekte na nekoliko životinjskih modela Parkinsonove bolesti. U modelu lezije 6-OHDA kod pacova, lijek je zaštitio dopaminske neurone i poboljšao motoričku aktivnost (Bertilsson et al., 2008; Harkavyi et al., 2008).

Exendin{0}} je imao slične zaštitne efekte u MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti (Kim et al., 2009; Li et al., 2009). U posebnoj studiji, eksendin{3}} je imao dobre zaštitne efekte na rotenonskom pacovskom modelu Parkinsonove bolesti.

Rotenon je pesticid koji može izazvati Parkinsonovu bolest kod ljudi (Aksoy et al., 2017). I liraglutid i liksisenatid su zaštitni u MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti.

Motorna koordinacija je poboljšana, a neuroni u supstanciji nigra (SN) zaštićeni su oba lijeka. Nivoi proapoptotičkog mitohondrijalnog BAX/BAD su smanjeni, dok je signalizacija drugog glasnika povezana s inzulinom normalizirana (Liu, Jalewa, et al., 2015). Nedavno je analogni semaglutid GLP-1 otporan na proteazu (Ozempic®) doveden na tržište kao lijek za dijabetes melitus tipa 2 (Dhillon, 2018).

U MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti, otkriveno je da semaglutid ima dobra neuroprotektivna svojstva na motoričku aktivnost, nivoe dopamina, neurone dopamina u SN i smanjenje upale, kao i nivoe -sinukleina (Zhang et al., 2018; Zhanget al., 2019).

Ovi ohrabrujući pretklinički rezultati sugeriraju da su GLP-1analozi održiva strategija za liječenje Parkinsonove bolesti (Bae &Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski et al., 2019).

9|GLP-1 MIMETICI SU ZAŠTITNI ŽIVOTINJSKI MODELI EPILEPSIJE

Testirali smo GLP-1 analogni liraglutid u litijum-pilokarpinskom životinjskom modelu epilepsije. Liječenje jednom dnevno tokom 7 dana nakon indukcije epilepsije smanjilo je odgovor na kroničnu upalu u mozgu, što pokazuje smanjeni broj aktiviranih mikroglija i astrocita i smanjeni nivoi TNF-a i IL-1ß u hipokampusu.

Marker mitohondrijalne apoptoze BAX (protein 4 sličan Bcl-2-) je smanjen, a faktor preživljavanja mitohondrija anti-apoptotički protein (Bcl-2) je poboljšan liraglutidom (Wang et al., 2018). Druga studija testirali liraglutid u dva različita životinjska modela epilepsije, mišjem modelu intrahipokampalne kainske kiseline (KA) temporalobe epilepsije i WAG/Rij modelu epileptogeneze odsutnosti pacova.

Liraglutid je smanjio razvoj spontanih napadaja kod epilepsije izazvane kainatom. Poboljšano je oštećenje pamćenja i anksioznost na otvorenom.

U testu prisilnog plivanja, liraglutid je pokazao antidepresivne efekte. Liraglutid nije modificirao epileptogeni proces koji leži u osnovi razvoja napadaja odsutnosti kod WAG/Rij pacova, ali je pokazao antidepresive u testu prisilnog plivanja (Citraro et al., 2019).

Druga studija upoređivala je antiepileptički lijek levetiracetam sa efektima liraglutida, bilo u odvojenim grupama ili u kombinaciji. U pentilentetrazolu (PTZ) modelu raspaljivanja, levetiracetam je imao antiepileptička svojstva kako se očekivalo, ali je poboljšao depresivno ponašanje kod pacova. Levetiracetam je dalje izazvao prodepresivni efekat i smanjeno zadržavanje pamćenja na izbjegavanje u kontrolama koje nisu tretirane pentilentetrazolom.

Liraglutid je odgodio, ali nije spriječio potpunu epilepsiju. Liraglutid je spriječio depresivno ponašanje izazvano pentilentetrazolom i liječenjem pentilentetrazolom + levetiracetamom.

Kombinacija levetiracetam + liraglutid štitila je od anksioznosti izazvane pentilentetrazolom i poremećaja u lokomociji i kogniciji. Kombinacija levetiracetam + liraglutid je nadalje imala antioksidativno i protuupalno djelovanje i smanjila nivoe nitrita i lipidnu peroksidaciju u mozgu, dok je povećavala nivoe peroksidacije lipida u mozgu.

Liraglutid sam ili levetiracetam + liraglutid kao kombinacija povećao je nivoe neurotrofičnog faktora hipokampalnog mozga (BDNF) (de Souza et al., 2019).

U odvojenoj studiji koja je testirala efekte liraglutida na modelu pentilentetrazola za raspaljivanje miša, predtretman liraglutidom je spriječio ozbiljnost napadaja, normaliziranu aktivnost ponašanja i kogniciju, smanjen oksidativni stres i izmijenjene razine neurotransmitera kao što su glutamat, dopamin/noradrenalin u mozgu i serotonin.

Ekspresija GLP-1 receptora u mozgu je također povećana (Koshal & Kumar, 2016b). Ista grupa je testirala liraglutid u drugom modelu epilepsije, modelu kornealnog miša, gdje je paljenje izazvano električnom stimulacijom.

Mjereći iste parametre kao u svojoj prvoj studiji, otkrili su isti profil poboljšanja i neuroprotektivnih učinaka u mozgu (Koshal & Kumar, 2016a).

U mišjem modelu sa aDravet sindromom, koji je refraktorni oblik epilepsije, tipično uzrokovan heterozigotnim mutacijama gena Scn1a za naponski natrijum kanal Nav1.1, liraglutid je značajno ublažio napade zabilježene na elektroencefalogramu (EEG). Kognitivna oštećenja su poboljšana, a broj nekrotičnih neurona u hipokampusu je smanjen uz pomoć lijeka.

Kinasekaspoza apoptoze-3 je smanjena i aktivnost mTOR je poboljšana. Ovo pokazuje da je apoptoza smanjena i da je signalizacija faktora rasta poboljšana. Osim toga, mitohondrije su zaštićene snižavanjem nivoa BAX i povećanjem nivoa Bcl{1}} (Liu et al., 2020). Vidi Koshalet al. (2018) za recenziju na ovu temu.

10|GLP-1 EFEKTI KOD POVREDE MOŽDA I REPERFUZIJE

U literaturi postoji dobar broj dokaza da GLP{0}} receptoragonisti imaju zaštitne efekte na kardiovaskularni sistem i moždani udar i ishemiju.

Protuupalna svojstva i neuroprotektivni efekti ovih lijekova ukazuju na to da ovi lijekovi mogu biti korisni u liječenju žrtava moždanog udara. Exendin-4 je pokazao dobru neuroprotekciju u modelu prolazne okluzije srednje cerebralne arterije (MCAO) kod pacova.

Utvrđeno je da eksendin{0}} smanjuje područje mozga koje je degeneriralo nakon induciranja moždanog udara. U funkcionalnom rezultatu motoričke aktivnosti, grupa koja je liječena lijekom pokazala se bolje (Li et al., 2009). U modelu prolazne cerebralne ishemije kod gerbila, efekat tretmana eksendinom-4 mjeren je u CA1 regiji hipokampusa.

Utvrđeno je da je ekspresija GLP-1 receptora povećana nakon 1 dana, a imunoreaktivnost GLP-1 receptora je pronađena ne samo u piramidalnim neuronima već iu astrocitima i GABA interneuronima. Exendin-4 je preokrenuo hiperaktivnost izazvanu ishemijom, smanjio gubitak neurona, a također je smanjio mikroglialinflamatornu aktivaciju na način ovisan o dozi (Leeet al., 2011).

U studiji reperfuzije MCAO moždanog udara kod pacova, testirani su i semaglutid i liraglutid. Liraglutid ubrizgan kao bolus smanjio je veličinu moždanog infarkta do 90% i poboljšao neurološke rezultate na način ovisan o dozi.

Semaglutid i liraglutid kada su davani sc smanjili su veličinu moždanog infarkta za 63% odnosno 48%, i poboljšali motoričke rezultate na 72-h nakon operacije (Basalayet al., 2019).

Kod dijabetičkih štakora, povećana regulacija nivoa proteina inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS) i NADPH oksidaze i supresija ekspresije endotelne sintaze dušikovog oksida (eNOS) nađena je u karotidnim arterijama pacova sa dijabetičkim moždanim udarom.

Liksisenatid je mogao smanjiti odgovor na upalu i regulirati ekspresiju eNOS. Ekspresija iNOS i NADPHoksidaze je smanjena, a neurološki testovi su pokazali poboljšanje motoričkih sposobnosti (Abdel-Latif et al., 2018).

Daljnja studija testirala je tada europrotektivni efekat eksendina-4 nakon fokalne cerebralne ishemije indukcije. Lijek je smanjio volumen infarkta i poboljšao motorno oštećenje.

Također je smanjio oksidativni stres, indukciju upalnog odgovora i neuronsku smrt nakon reperfuzije (Teramotoet al., 2011). U MCAO studiji o moždanom udaru koja je testirala efekte eksendina-4 kod dijabetičkih štakora, smrt neurona u korteksu je znatno smanjena lijekom. Dodatno, došlo je do smanjenja mikroglijalne infiltracije i povećanja proliferacije neuralnih matičnih stanica uzrokovanih moždanim udarom i formiranja neuroblasta (Darsalia et al., 2012).

Zasebna studija je potvrdila ove rezultate (Li et al., 2009). Exendin-4 je nadalje bio protektivan kada se primjenjuje nakon MCAO moždanog udara čak i kod zdravih miševa i dijabetičara. Reakcija upale u mozgu je također smanjena (Darsalia et al., 2014).

Ljudski rekombinantni GLP-1 je testiran na istom modelu i pokazao je slične zaštitne efekte (Jianget al., 2016.). Studija koja testira eksendin-4 i liraglutid na modelu MCAOstroka kod dijabetičkih db/db miševa također je pokazala dobre neuroprotektivne efekte (Li, Liu, Jou, & Wang, 2016). U studiji kojom se testiraju efekti eksendina-4 na mišjem modelu MCAO moždanog udara, životinje su tretirane uz inhibitor koagulacije varfarin.

Neurodegeneracija moždanog udara izazvanog MCAO je znatno smanjena, a hemoragijska transformacija povezana s varfarinom također je smanjena i kod njih. Aktivacija mikroglije i nivoi proinflamatornih citokina u mozgu bili su znatno smanjeni lijekom.

Pored toga, kaskada signalizacije drugog glasnika PI3K/Akt/GSK-3 koja se aktivira insulinom je funkcionalno poboljšana (Chen et al., 2016). Liraglutid je imao uporediva zaštitna svojstva u modelu MCAO strokerat.

Apoptoza i oksidativni stres su smanjeni u mozgu, liraglutid je normalizirao Akt i aktivnost kinaze reguliranih ekstracelularnim signalom (ERK), a aktivnost kinaza povezanih s upalom c-junNH2-terminalne kinaze (JNK) i p38 smanjena (Zhuet al ., 2016.).

Testirali smo semaglutid na MCAO modelu štakora. Životinje tretirane semaglutidom pokazale su smanjene rezultate neuroloških oštećenja u nekoliko zadataka snage motora i hvata.

Veličina cerebralnog infarkta je smanjena, a gubitak neurona u hipokampalnim područjima CA1 i CA3 i dentat gyrus je znatno smanjen. Hronična upala koja se vidi u nivoima aktivirane mikroglije i aktivnosti p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- κB p65 signalni put upale je smanjen. Osim toga, poboljšana signalizacija faktora rasta kao što je prikazano u nivoima aktiviranog ERK1 i IRS-1, te smanjenje signalnog puta apoptoze C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX i kaspaza-3 je primećeno.

Neurogeneza je također normalizirana u zupčastom girusu (Yang et al., 2019). Važno je da je utvrđeno da su efekti GLP-1 na kardiovaskularne parametre nezavisni od nivoa glukoze u krvi.

U studiji koja je testirala liraglutid uz metforming grupu kod dijabetičkih štakora, otkriveno je da metformin ne pokazuje uporediva neuroprotektivna svojstva kao liraglutid, iako su oba lijeka učinkovito kontrolirala razinu glukoze u krvi (Filchenkoet al., 2018).

11|KLINIČKA ISPITIVANJA ISPITIVANJA KARDIOVASKULARNIH FAKTORA RIZIKA

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju testiranja liraglutida na osobama s dijabetesom melitusom tipa 2 i kardiovaskularnim rizicima (LEADERtrial), testirani su efekti na kardiovaskularne događaje. Ukupno 9340 pacijenata je posmatrano tokom 3,8 godina.

Manje pacijenata je umrlo od kardiovaskularnih uzroka u grupi koja je primala liraglutid (Marso et al., 2016). U odvojenom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je testiralo agonist receptora GLP-1 dulaglutida (REWIND ispitivanje), 9900 ljudi sa dijabetes melitusom tipa 2 i kardiovaskularnim faktorima rizika je praćeno 2 godine i testirano svakih 6 mjeseci za kompozit primarni ishod moždanog udara, infarkta miokarda ili smrti od kardiovaskularnih ili nepoznatih uzroka.

Ispitivanje je pokazalo smanjeni rizik od razvoja kardiovaskularnih oštećenja i kao sekundarni ishod, rizik od razvoja kognitivnih oštećenja smanjen je za 14% uz pomoć dulaglutida (Cukierman-Yaffe et al., 2020).

Za više detalja o ovoj temi, pogledajte recenzije (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021).

U zaključku, kada se uzmu u obzir detaljne informacije o molekularnim promjenama izazvanim agonistima GLP-1 receptora uočenim studijama na životinjama i rasponu neuroprotektivnih svojstava kod moždanog udara i ishemije pronađenih u kliničkim studijama, dokazi su jaki da takvi lijekovi mogu pomoći u smanjenju citotoksičnih efekata koji evoluiraju u mozgu nakon moždanog udara.

For more information:1950477648nn@gmail.com