Izgledi za sljedeću generaciju terapija za Alchajmerovu bolest

Za Alchajmerovu bolest, istraživači traže kombinacije lijekova, vakcine i genske terapije kako bi razvili tretmane sljedeće generacije. Kada je neuroznanstvenica Reisa Sperling dobila nagradu za životno djelo na međunarodnoj konferenciji o Alchajmerovoj bolesti prošlog decembra, bila je više uzbuđena zbog novih tretmana u budućnosti nego što je slavila prošla dostignuća.

Kliknite na Džingis-kan cistanche za Alchajmerovu bolest

Sperling, koja je nagrađena za svoj rad na kliničkim ispitivanjima liječenja Alchajmerove bolesti, zadovoljna je novom nadom za Alchajmerovu bolest. Godinama su istraživanja o Alchajmerovoj bolesti bila uzaludna. Većina ostalih prisutnih se osjećala na isti način.

Samo nekoliko mjeseci prije sastanka, istraživači su objavili da je lijek s antitijelima nazvan lekanemab značajno smanjio broj amiloidnih plakova u mozgu učesnika kliničkog ispitivanja i usporio njihovu stopu kognitivnog pada.

Sperling vodi laboratorij na Harvard Medical School u Bostonu, Massachusetts. Kada je izašla na scenu kako bi održala svoj pozdravni govor, uhvatila se za mikrofon, bučno govoreći da nakon više od 30 frustrirajućih godina istraživanja Alchajmerove bolesti, konačno postoje dokazi da su ljudi poput njih na pravom putu. Ali to još uvijek nije dovoljno.

U ispitivanjima, tretman je usporio stopu kognitivnog pada za 25 posto, što je dovoljno da učesnicima pruži nekoliko mjeseci života.

S tim u vezi, Sperling je istakao da je pobijediti razornu bolest koja pogađa desetine miliona ljudi širom svijeta druga stvar. Štaviše, lekanemab, koji se prodaje pod robnom markom Leqembi u Sjedinjenim Državama, zahteva složenu i pažljivo nadgledanu administraciju: mora se intravenozno infundirati od strane medicinske sestre; u isto vrijeme, jer lijek može uzrokovati po život opasno oticanje mozga i krvarenje, pa se osobe koje uzimaju ovaj lijek moraju redovno pratiti.

Godine 2021. FDA je odobrila slično antitijelo, adukanumab, ali ta odluka je izazvala kontroverzu jer klinička ispitivanja lijeka nisu pokazala jasnu efikasnost.

Uprkos ovim preokretima, nalazi lekanemaba jačaju nadu da bi se Alchajmerova bolest na kraju mogla sprečiti ako se leči rano. Ovaj uspjeh također otvara mogućnost da se ovaj lijek i budući lijekovi mogu koristiti u kombinaciji za ciljanje različitih stadijuma bolesti, koje često kontroliraju različiti molekuli.

Malo njih očekuje da će jedan tretman riješiti problem. Ispitivanja kombinovane terapije su, međutim, skupa i složena jer se svaki lek mora testirati pojedinačno i sa partnerskim molekulima. Farmaceutske kompanije mogu biti oprezne pri vezivanju svog proizvoda za drugi proizvod u slučaju da kombinacija ne uspije i baci sjenu na njihov lijek.

Raspoloženje koje podiže samopouzdanje među insajderima u industriji nije samo zbog uspjeha anti-amiloidnog antitijela. Trenutno je nafta farmaceutskih kompanija puna potencijalnih novih tretmana, a neki kandidati za lijekove koji su prvobitno bili suspendirani također su se vratili na scenu.

Obećavajuća kombinacija

Alchajmerova bolest je imala dug, tihi početak. Prvo, plakovi -- nakupine ljepljivog amiloida beta -- počinju da se akumuliraju u mozgu. Brzo su ih okružile imune ćelije zvane mikroglija, koje su pokušale, ali nisu uspele da ih kanibaliziraju.

Plakovi su se povećavali u veličini i broju, ali su godinama ili čak decenijama bili neprimijećeni sve dok nisu uzrokovali da se drugi protein zvan tau akumulira do toksičnih nivoa i širi u mozgu u zapetljajima. Naučnici još uvijek proučavaju kako se ovaj slijed događaja događa, ali kognitivni simptomi se pojavljuju samo kada se ti plakovi i zapetljaji dobro odvijaju. Ozbiljnost simptoma je u korelaciji sa stepenom tau zapetljavanja.

Do sada su individualne terapije usmjerene na tau bile loše u ispitivanjima. Ali naučnici smatraju da lekovi koji oštećuju tau mogu bolje da deluju kada se kombinuju sa terapijama protiv amiloida.

Oni znaju da amiloid na neki način pokreće nakupljanje patološkog taua, koji se zatim poput požara širi u mozgu, kaže neuronaučnik Randall Bateman sa Univerziteta Washington u St. Louisu, Missouri. Dakle, mislili su, dok su pokušavali ugasiti plamen tau zamršenosti, imalo smisla ukloniti beta-amiloid koji je podsticao plamen.

Bateman et al. počeo je planirati takvo ispitivanje 2015. godine, ali to donedavno nije bilo izvodljivo jer bi se amiloidna terapija mogla pokazati efikasnom. Prošle godine su pokrenuli međunarodno ispitivanje pod nazivom Tau NexGen. Regrutirali su 168 učesnika, od kojih su svi bili u riziku od razvoja Alchajmerove bolesti u ranoj dobi -- obično u 30-im, 40-im ili 50-im -- zbog mutacije u jednom od njihovih gena koja ih je uzrokovala za razvoj Alchajmerove bolesti Proizvodi beta-amiloide.

Sudionici su podijeljeni u dvije grupe na osnovu toga da li su već imali simptome demencije ili se očekivalo da će razviti simptome u narednoj deceniji (ovi ljudi su imali tendenciju da razviju simptome u istoj dobi kao i njihovi roditelji sa istim genetskim defektom).

Svi učesnici će dobiti lekanemab i antitijela koja smanjuju tau, ali drugačijim redoslijedom. Oni bez simptoma primat će anti-tau antitijelo E2814 godinu dana, nakon čega slijedi lekanemab; simptomatska grupa će primati lekanemab šest mjeseci, a zatim dodati E2814. Istraživači koji provode ispitivanje nadaju se da mogu koristiti ovu postavku da saznaju o najboljoj kombinaciji tretmana.

Više anti-tau lijekova će na kraju biti uključeno u ovu studiju, a prvi rezultati se očekuju nakon 2027.

Tau NexGen je prvo, i do danas jedino, tekuće kliničko ispitivanje kombinovanog lijeka za ovu bolest. Slično ispitivanje planira se u Sjedinjenim Državama za sporadičnu, kasnu Alchajmerovu bolest, koja prvenstveno pogađa starije odrasle osobe i koja spada u ovu kategoriju većine slučajeva Alchajmerove bolesti. Očekuje se da će Nacionalni institut za zdravlje (NIH) u narednim mjesecima odlučiti da li će formirati javno-privatno partnerstvo s farmaceutskom kompanijom za sufinansiranje napora, nazvanog ATP suđenje. Ako je tako, zapošljavanje pacijenata bi moglo početi sljedeće godine.

Nekoliko farmaceutskih i biotehnoloških kompanija razvija anti-tau terapije, neke kao antitijela, druge koriste druge male molekule ili nove genetske pristupe da blokiraju proizvodnju patoloških oblika taua. Adam Boxer, neuronaučnik sa Kalifornijskog univerziteta u San Francisku, koji vodi suđenje ATP-u, napominje da je nekoliko ovih kompanija već formalno izrazilo interesovanje za učešće.

Kao i Tau NexGen, ovo će biti ispitivanje iz predostrožnosti. Sudionici će imati malo ili nimalo uočljivih simptoma, ali postoje dokazi iz krvnih pretraga i skeniranja da njihov mozak sadrži rane znakove plaka i tau zapetljavanja. Otprilike 900 učesnika će biti podijeljeno u 6 grupa: 1, prva samo tau terapija; 2, samo druga tau terapija; 3, prva tau terapija u kombinaciji sa lekanemabom; 4, druga tau terapija Terapija je kombinovana sa lekanemabom; 5, samo bioskop; 6, placebo.

Istraživački tim se nada da će anti-tau terapija povećati terapijsku korist lekanemaba, a u dobrom krugu, smanjenjem opterećenja plaka, kino će stvoriti bolje uslove za djelovanje anti-tau terapije.

Ključ za ispitivanje je skup novih osjetljivih biomarkera -- mjerenja u mozgu ili krvi koji mogu potvrditi stanje bolesti. Skeniranje mozga prati prisustvo i ozbiljnost amiloidnih plakova i tau čvorova; testovi krvi ili cerebrospinalne tekućine mogu mjeriti mnoge druge molekule u patološkom lancu, kao što su različiti oblici amiloida i tau.

Istraživači predviđaju da će bogatstvo molekularnih i kliničkih podataka koje su prikupili pomoći da se otkrije više o mehanizmima Alchajmerove bolesti. Bokser upozorava da, do sada, dokazi ukazuju na tau kao pokretač Alchajmerovih simptoma, invaliditeta i na kraju smrti. Ali ovu hipotezu treba testirati na ljudima.

Ispitivanja kombinovanih terapija imaju neke nedostatke: složena su i skupa za primenu. Unatoč novim biomarkerima koji bi mogli poboljšati efikasnost kliničkih ispitivanja, ATP ispitivanje će i dalje koštati stotine miliona dolara, procjenjuje Boxer.

Antitijela su sami po sebi skupi tretmani. Lekanemab će koštati 26.500 dolara za jednogodišnji tok liječenja. Aducanumab (koji se prodaje pod imenom Aduhelm u SAD-u) je prvobitno koštao 56 USD,000 za godinu dana liječenja, ali je proizvođač prepolovio cijenu nakon negodovanja javnosti.

Ovi lijekovi su također nezgodni za pacijente jer se moraju unositi svakih nekoliko sedmica. Neurolog Paul Aisen sa Univerziteta Južne Kalifornije u San Dijegu, koji vodi američki konzorcij za klinička ispitivanja Alchajmerove bolesti, ukazuje na podatke iz kliničkih ispitivanja koji pokazuju da je za kontrolu Alchajmerove bolesti potrebno doživotno liječenje. bolestan. Čini se da se bolest oporavlja kada se infuzija prekine. Budući da je dugotrajna terapija antitijelima nepraktična, smatrali su da bi moglo imati smisla održavati stanje niske razine amiloida oralnim lijekom koji blokira proizvodnju peptida nakon što antitijela uklone plakove.

Takva jedinjenja postoje. Počevši od 2010. godine, istraživači su eksperimentirali s nizom oralnih lijekova dizajniranih da smanje amiloid u mozgu modulacijom aktivnosti enzima zvanog beta-sekretaza i gama-sekretaza ključ za proizvodnju proteina. Ali klinička ispitivanja ovih lijekova su propala, a interes za njih je presušio, tako da sada dobijaju drugu priliku.

Ostali kandidati za drogu

Godine 2018. grupa farmaceutskih kompanija pristala je učiniti nešto neobično u svojoj obično tajnoj industriji. Odlučili su da podijele povjerljive kliničke podatke iz šest neuspjelih ispitivanja međusobno i sa grupom stručnjaka koju je sazvalo Alchajmerovo udruženje, grupa za prava pacijenata sa sjedištem u Chicagu, Illinois. lobi grupe.

Društvo se nada da će naučiti što je više moguće iz katastrofalnih kliničkih ispitivanja, od kojih je svako testirao drugačiji inhibitor beta-sekretaze. Nijedan od lijekova nije pokazao korist, a što je još gore, mnogi imaju toksične nuspojave, uključujući pogoršanje kognicije u nekim slučajevima.

Udruženje želi detaljno razgovarati o podacima o ispitivanju, a ne da se podaci o ispitivanju zaključavaju u ladici. Glavna naučna direktorica društva, Maria Carrillo, kaže da je cilj "pomoći terenu da sazna više o organizmima povezanim s bolestima koje ciljaju ovi ispitivani lijekovi".

Pregled grupe, koji će biti objavljen 2021. godine, sugerira da su sudionici ispitivanja možda bili previše bolesni da bi ova klasa lijekova poboljšala simptome i da bi niže doze mogle izbjeći nuspojave. Aisen vjeruje da kada se postojeći plak očisti antitijelima, može biti moguće koristiti ove lijekove u malim dozama kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje plaka.

Nekoliko kliničkih ispitivanja usmjerenih na -sekretazu također nije uspjelo. Ali umjesto da odustanu od tog cilja, istraživači su radili na suptilnijem pristupu. Htjeli su promijeniti ponašanje enzima, a ne potpuno ga blokirati -- za što su klinička ispitivanja pokazala da može dovesti do toksičnih nuspojava.

Jedinjenje razvijeno u akademskoj saradnji sa takvom funkcijom biće testirano u ranim kliničkim ispitivanjima ove godine. Lijek, koji se uzima oralno, uzrokuje enzime da razgrađuju amiloid na kraće proteine ​​koji su netoksični, pa čak i zaštitni. Ispitivanje će sponzorirati Acta Pharmaceuticals, novi startup u Bostonu, Massachusetts, a financirat će ga Nacionalni instituti za zdravlje.

Većina lijekova koji se razmatraju za kombinirana ispitivanja ciljaju na amiloidne ili tau proteine. Ali neki rani pristupi pokušavaju poboljšati prirodnu imunološku odbranu mozga protiv Alchajmerove bolesti. Opet, istraživači su naučili mnogo od porodica sa genetskim mutacijama koje ih predisponiraju za Alchajmerovu bolest.

Mutacija o kojoj je riječ je u genu zvanom TREM2, koji proizvodi molekul koji se nalazi na površini mikroglije, borca ​​imunološkog sistema mozga. Reguliranje mikroglije moglo bi ih učiniti efikasnijim u uklanjanju plaka ili sprječavanju širenja amiloidne patologije, kaže neuroznanstvenik Christian Haass sa Univerziteta Ludwig Maximilian u Minhenu u Njemačkoj. Pogotovo ako se opterećenje plaka prvo smanji antiamiloidnom terapijom. On planira eksperimente na miševima kako bi testirao kako bi antitijelo koje veže TREM2 i aktivira mikrogliju moglo djelovati ako se daje zajedno s antiamiloidnom terapijom. Slično antitijelo je u ranim kliničkim ispitivanjima kao monoterapija.

Vakcine, geni i plazma

Sve više i više tretmana za Alchajmerovu bolest ulazi u klinička ispitivanja. Istraživači imaju za cilj da isporuče korisne molekule u mozak putem vakcina, virusnih vektora ili transfuzije krvi.

Poput enzimskih lijekova, vakcine se ponovo izmišljaju dugo nakon što su prva klinička ispitivanja antiamiloidne vakcine zaustavljena 2002. godine kada je uočena upala mozga kod nekih učesnika.

Nekoliko anti-tau i anti-amiloidnih vakcina trenutno je u pripremi za rana klinička ispitivanja. Oni uključuju fragmente taua, ili beta-amiloida, koji se pregledavaju i pakuju kako bi se izbjegle teške upalne reakcije. Oni su dizajnirani da stimulišu imunološki sistem mozga da prepozna i uništi punu verziju proteina, prvenstveno kako bi spriječili bolest ili usporili napredovanje bolesti u ranoj fazi. Naučnici su čak pokušali da razviju vakcine koje napadaju i tau i beta-amiloid.

Drugi istraživači se klade na gensku terapiju za prevladavanje Alchajmerove bolesti uzrokovane genetskim mutacijama.

Različiti oblici APOE gena, koji kodira protein uključen u metabolizam masti, utiču na rizik od Alchajmerove bolesti na različite načine. Alel APOE4 je povezan sa povećanim rizikom, dok alel APOE2 smanjuje rizik.

Lexeo Therapeutics sa sjedištem u New Yorku u svoje otvoreno ispitivanje uključio je 15 dobrovoljaca sa blagim simptomima Alchajmerove bolesti koji su imali dvije kopije gena APOE4. Željeli su testirati da li bi prenošenje varijante gena APOE2 ublažilo štetne efekte visokorizične varijante gena. Tako su gen povezali sa virusnim vektorom i ubrizgali ga direktno u kičmenu tečnost dobrovoljaca.

Čini se da je prijenos gena uspješan. Lexeo je prošle godine objavio da je gen APOE2 otkriven u kičmenoj tečnosti nekih učesnika godinu dana nakon injekcije, da do sada nisu uočene ozbiljne nuspojave, a nivoi taua su pali kod učesnika. Prerano je za procjenu da li je zbog toga usporena progresija bolesti, ali učesnici će biti praćeni do 2028.

Genska terapija nije za svakoga jer poznate genetske mutacije određuju samo mali procenat slučajeva Alchajmerove bolesti. Ali koncept alternativne medicine su prihvatili i drugi. Alkahest sa sjedištem u San Carlosu u Kaliforniji završio je malo kliničko ispitivanje koje testira da li faktori u krvi mladih ljudi mogu zamijeniti one koji su izgubljeni tokom starenja.

Neki istraživači su postigli uspjeh s pristupima niske tehnologije. Na primjer, veliko, dobro kontrolirano ispitivanje pokazalo je da 18 mjeseci aerobnih vježbi ili istezanja mogu suzbiti kognitivni pad kod pacijenata s blagim kognitivnim oštećenjem, podupirući vrijednost ostanka aktivnosti tokom liječenja lijekovima.

Prerano je reći koji će od ovih potencijalnih novih tretmana biti uspješan, ako ih ima. Većina istraživača se slaže da liječenje treba biti individualizirano: pojedincima u različitim fazama bolesti potrebni su različiti tretmani. Sjajno je vidjeti da se uzima toliko uvjerljivih pristupa, upozorava Aisen. Ali pred nama je još dug put.

Ipak, ohrabrujuće je što toliko mnogo pristupa ulazi u klinička ispitivanja, rekao je Sperling. Nova zora uspjeha nas vodi naprijed.

Kako ekstrakt Cistanche liječi Alchajmerovu bolest

Postoje neka istraživanja koja sugeriraju da ekstrakt Cistanchea može imati zaštitni učinak protiv Alchajmerove bolesti.

Jedan od mogućih mehanizama je njegova sposobnost da poveća nivoe određenih neurotransmitera, kao što je acetilkolin, u mozgu. Acetilholin je neurotransmiter koji je važan za pamćenje i kogniciju, a nivoi ovog neurotransmitera često su smanjeni kod ljudi s Alchajmerovom bolešću.

Ekstrakt cistanche također sadrži brojne bioaktivne spojeve, uključujući feniletanoide i iridoide, za koje se pokazalo da imaju neuroprotektivne i protuupalne učinke. Ovi efekti također mogu pomoći u sprječavanju ili usporavanju napredovanja Alchajmerove bolesti.

Originalna pretraga:

Alison Abbott. (2023) Osvajanje Alchajmerove bolesti: pogled na terapije budućnosti. Priroda: 616, 26-28.