Potencijalne implikacije kvercetina u autoimunim bolestima

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Autoimune bolesti su svjetski zdravstveni problem sa rastućom stopom morbiditeta i karakteriziraju ih slom i disregulacija imunološkog sistema. Iako su njihova etiologija i patogeneza nejasne, primjena dodataka prehrani se postepeno povećava kod pacijenata s autoimunim bolestima, uglavnom zbog njihovog pozitivnog djelovanja, relativne sigurnosti i niske cijene. Kvercetin je prirodni flavonoid koji je široko prisutan u voću, začinskom bilju i povrću. Pokazalo se da ima širok spektar korisnih efekata i bioloških aktivnosti, uključujućiprotiv upala, antioksidacijai neuroprotekcija. U nekoliko nedavnih studija, kvercetin je navodno ublažio reumatoidni artritis, inflamatornu bolest crijeva, multiplu sklerozu i sistemski eritematozni lupus kod ljudi ili životinjskih modela. Ovaj pregled sažima dokaze za farmakološku primjenu kvercetina u autoimunim bolestima, koji podržavaju stav da kvercetin može biti koristan za njihovu prevenciju i liječenje.

Ključne riječi:autoimune bolesti, kvercetin, reumatoidni artritis, upale, oksidativni stres

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Uvod

Autoimune bolesti su heterogena grupa poremećaja koje karakterišu sistemski sindromi, u kojima autoreaktivni adaptivni imuni odgovori doprinose imunološki posredovanom oštećenju ćelija i organa (1). Patogeneza i etiologija ovih bolesti nisu potpuno jasne, ali se smatra da složena interakcija genetskog rizika, faktora okoline, mentalnih faktora i stohastičkih događaja narušava ravnotežu imunološke tolerancije i autoimunosti (2, 3). Polifenol kvercetin (3,3',4',5,7-pentahidroksiflavon) je dijetalni flavonoid koji se obično nalazi u povrću (špargle), voću (jabuke, kapari, aronije, brusnice) i ljekovitom bilju, uključujući lovage, kopar, cilantro i listovi rotkvice (4-6). Mnoge prethodne studije su pokazale da odgovarajuće doze kvercetina imaju različite biološke aktivnosti i neuroprotektivne, antialergijske, antioksidativne, antiinflamatorne, imunomodulatorne, antimikrobne i antitumorske efekte (7-12). Različite naučne studije koje su u toku istražuju upotrebu prirodnih proizvoda za razvoj lijekova za liječenje autoimunih bolesti. Kvercetin može biti koristan kao dodatak ishrani za prevenciju ili liječenje autoimunih bolesti.

U ovom rukopisu ćemo sumirati zaštitne efekte kvercetina kod višestrukih autoimunih bolesti i procijeniti molekularne mehanizme kvercetina koji mogu modulirati imunološki odgovor.

BIOLOŠKA AKTIVNOST I FUNKCIJE KVERCETINA

U dodacima prehrani, dnevne doze kvercetina su obično u rasponu od 1 do 250 mg (13). Nakon ingestije kvercetin se može kombinovati sa proteinima pljuvačke da bi formirao rastvorljive protein-kvercetin binarne agregate (14). Po dolasku u tanko crijevo, kvercetin se deglikozilira laktazom florizin hidrolazom kako bi se proizveo kvercetin aglikon.cistanche bienfaitsU cekumu i debelom crijevu, kvercetin glukozidi se mogu direktno unijeti preko natrijum-zavisnog transportera glukoze-1, ili izlučiti u lumen putem proteina multirezistencije na lijekove 2 (15). Kvercetin se može apsorbirati u epitelne ćelije putem disperzije zavisne od lipofilnosti. Prije ulaska u cirkulatorni sistem većina kvercetina koji se unese iz crijevne šupljine pretvara se u konjugirane metabolite (16). Otprilike 60 posto -81 posto kvercetina se kanalizira u jetru preko epitela, gdje se metabolizira i pretvara u bioraspoloživi oblik (17). Većina kvercetina i njegovih metabolita izlučuje se kroz crijeva, ali male količine se izlučuju bubrezima u urinu (18). Nedavne studije sugeriraju da crijevna mikrobiota sudjeluje u proizvodnji glikozidaza i enzima koji pretvaraju kvercetin u molekule koje se lakše apsorbiraju (19,20). Kvercetin se očigledno može metabolizirati kao glukuronidirani, metilirani i sulfatirani derivati ​​kao što su homoprokatehuinska kiselina, protokatehuinska kiselina i 4-hidroksibenzojeva kiselina (21).

Cistanche može poboljšati imunitet

Kvercetin navodno ispoljava snažne antiinflamatorne efekte, uglavnom putem inhibicije proizvodnje citokina, smanjenja ekspresije ciklooksigenaze i lipoksigenaze i održavanja stabilnosti mastocita (22-24). Navodno može smanjiti upalu izazvanu Streptococcus suis inhibiranjem aktivacije protein kinaze aktivirane p38 mitogenom, kinaza povezanih sa ekstracelularnim signalom (ERK1/2) i nuklearnog faktora kapa B (NF-KB). Također može smanjiti proizvodnju proinflamatornih citokina kao što su faktor nekroze tumora (TNF)-a, interleukin (IL)-1 i IL-6 (25). U jednoj studiji, liječenje kvercetinom u dozi od 25 mg/kg kod pacova dijabetičara smanjila je proizvodnju prostaglandina E-2, IL-1 i leukotriena B-4, pospješujući zacjeljivanje rana kod pacova (26). Slično, kvercetin je inhibirao proizvodnju TNF-, IL-6 i IL-1 u ljudskim mononuklearnim U937 ćelijama aktiviranim lipopolisaharidom (27). Indometacinom posredovano povećanje aktivnosti mijeloperoksidaze u tkivima želuca i ileuma, kao i aktivacija NF-KB i proizvodnja IL-8 u Caco-2 ćelijama, također su inhibirani kvercetinom (10 ug/ mL)(28), U ćelijama RAW264.7 tretiranim lipopolisaharidom, kvercetin je inhibirao proizvodnju TNF-o. i sintaze dušikovog oksida (iNOS), te fosforilacije i aktivacije Jun N-terminalne kinaze/protein kinaze aktivirane stresom. Dodatno, kvercetin je potisnuo translokaciju NF-KB, AP-1 i NF-KB-DNK-vezivanje i transkripciju reporterskog gena (29). Navodno može zaštititi endotelne ćelije ljudske pupčane vene od upale izazvane H2O2, koja je posredovana smanjenjem regulacije adhezionih molekula 1 i CD80 vaskularnih ćelija (30). Osim što inhibira proinflamatorne citokine kao što su TNF-a, IL-1 i IL-6, kvercetin također potiče lučenje protuupalnih citokina kao što je IL-10 (31) .

Odlična antioksidativna aktivnost kvercetina uglavnom se ostvaruje kroz efekte na aktivnost glutationa, enzima i reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i regulacije puteva transdukcije signala kao što je hem oksigenaza 1/nuklearni faktor eritroidni 2-faktor povezan s eritroidom (Nrf2 ), protein kinaza aktivirana mitogenom, receptor 4/fosfatidilinozitol-3-kinaza nalik na toll, i protein kinaza aktivirana 5' adenozin monofosfatom (32). Kvercetin može smanjiti visokovalentno željezo, čime inhibira oksidaciju lipida i gasi ROS, pomažući u suzbijanju upale i prevenciji povezanih bolesti (33).cistanche holesterolKalantari et al. (34) su izvijestili da je kvercetin značajno ublažio oštećenje jetre kod miševa suzbijanjem slobodnih radikala i povećanjem nivoa antioksidativnih enzima uključujući glutation peroksidazu, superoksid dismutazu i katalazu. U drugoj studiji, nanocelulozni matriks obložen kvercetinom imao je jaku antioksidativnu aktivnost(35). Bai et al. (36) formulirao je kompozitne filmove karboksimetil hitozan-kvercetin koji su pokazivali antioksidativni kapacitet na trajni način u vodenoj i lipidnoj hrani. Na kraju, objavljeno je da kvercetin ima neuroprotektivne učinke i djelovanje protiv raka.

Kvercetin je prošao klinička ispitivanja i do danas nisu primijećene značajne toksičnosti ili nuspojave kod ljudi. Inhibicijski efekti kvercetina na upalu su uočeni u kliničkim studijama, jer ima sposobnost suzbijanja više vrsta raka(37). Trebalo bi provesti više kliničkih studija kako bi se potvrdili učinci kvercetina na autoimune bolesti i bolje okarakterizirali potencijalni mehanizmi ovih korisnih učinaka.

KVERCETIN I AUTOIMUNE BOLESTI Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis (RA) je sistemska hronična autoinflamatorna bolest. Glavni klinički simptomi su sinovitis i progresivno uništavanje više zglobova, što može dovesti do deformiteta i disfunkcije zgloba. Također može uzrokovati oštećenje više sistema, au teškim slučajevima i preranu smrt. U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj kliničkoj studiji, kvercetin je značajno ublažio jutarnju ukočenost i bol kod pacijenata s RA (38). U toj studiji, DAS 28 i HAQ rezultati pacijenata sa RA u grupi s kvercetinom bili su niži od onih u placebo grupi. U in vivo studijama (39-41), kvercetin je smanjio rezultate artritisa i značajno poboljšao simptome kod RA miševa putem inhibicije neutrofilne infiltracije i smanjenja nivoa proinflamatornih citokina kao što su interferon y, TNF-, monocitni hemotaktički protein 1, IL -6 i IL-17. On je također inhibirao formiranje ekstracelularne zamke neutrofila potiskivanjem autofagije (42). U drugoj studiji, u modelu mišjeg artritisa, liječenje kvercetinom je smanjilo IL-1 i TNF-o. oslobađanje i inhibiranje nivoa mRNA pre-pro-endotelina 1 i ciklooksigenaze 2 inhibiranjem aktivacije signalizacije NF-KB i hem oksigenaze 1/Nrf2 (43). Yang i saradnici (4) su otkrili da kvercetin atenuira kolagenom izazvan artritis regulacijom Th17/Treg ravnoteže, povećanjem ekspresije hem oksigenaze 1 i inhibiranjem aktivacije NLRP3 inflamasoma. Sacco i saradnici (45) su objavili da je kvercetin štitio od oštećenja zglobova tako što je preokrenuo štetne efekte kompletnog Freundovog artritisa kod pacova izazvanog adjuvansom. U toj studiji, zaštitni efekti su bili usko povezani sa smanjenjem aspartat aminotransferaze, ROS-a i supstanci koje reaguju na tiobarbiturnu kiselinu, povećanjem aktivnosti katalaze i smanjenjem oštećenja DNK i fragmentacije dvolančane DNK.

Smatra se da su aberantna migracija, proliferacija i invazija sinoviocita sličnih fibroblastima (FLS) glavni dijelovi etiopatogeneze RA. In vitro, kvercetin je značajno inhibirao migraciju i invaziju FLS-a i smanjio nivoe F-aktina. Takođe je povećao nivo miR-146a, ali je inhibirao ekspresiju GATA transkripcionog faktora 6 u FLS(46). Kim i saradnici (47) su objavili da je kvercetin smanjio ovu diferencijaciju osteoklasta kada su CD14* monociti kultivisani sa IL-17-prestimulisanim RA-FLS ili Th17 ćelijama, i da je smanjio IL{10}}indukovani receptorski aktivator nuklearnog faktora nivoe kapa-B liganda (RANKL) u RA-FLS i inhibirao je aktivaciju cilja rapamicina kod sisara. Mnoga istraživanja pokazuju da kvercetin može inhibirati stvaranje stanica sličnih osteoklastima, depresiju resorpcije kosti i formiranje F-aktinskog prstena u stanicama RAW264.7, makrofagima koštane srži i mononuklearnim stanicama ljudske periferne krvi prethodno tretiranim RANKL-om ili kolonijom makrofaga. -stimulirajući faktor (48-52). Ovi rezultati sugeriraju da kvercetin može igrati ulogu u zaštiti od artritične destrukcije kostiju.

RA pogađa ekstraartikularna tkiva i organe, uključujući krvne sudove, nervni i gastrointestinalni sistem, srce, pluća i bubrege. U modelu artritisa izazvanog adjuvansom ustanovljenom kod pacova, Piovezana Bossolani et al. (53) otkrili su neurodegenerativne efekte na enterični nervni sistem jejunuma i upalu u crijevnoj sluznici. Tretman samo kvercetinom je u određenoj mjeri preokrenuo gore spomenute neurodegenerativne efekte, vjerovatno zbog njegovih protuupalnih, antioksidativnih, antiartritičkih i neuroprotektivnih sposobnosti.

Inflamatorna bolest crijeva

Inflamatorna bolest crijeva (IBD) obuhvata grupu složenih i multifaktorskih poligenskih stanja, uglavnom uključujući ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest. Karakterizira ga kronična, progresivna i relapsirajuća upala u gastrointestinalnom traktu, što povećava rizik od karcinoma povezanog s kolitisom. Pokazalo se da je kvercetin moćno protuupalno jedinjenje u različitim in vitro i in vivo modelima biotestiranja, ali oralni kvercetin nije pokazao željene efekte u modelu kolitisa (54, 55). To bi moglo biti dijelom zato što se apsorbira u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta i stoga ne dospijeva u donji gastrointestinalni trakt. Brzi metabolizam kvercetina je nepovoljan u odnosu na liječenje IBD-a osim ako se flavonoid ne unese u svom glikozilovanom obliku, od kojih je najčešći spoj rutin. Samo otprilike 10 posto oralno unesenog rutina općenito je sposobno proći kroz epitelne stanice, a ostatak se pretvara u derivate sulfata i glukuronida u crijevnoj mikrobioti kako bi se stvorio kvercetin (56). Iako rutin može imati direktne efekte u liječenju IBD-a, razumno je pretpostaviti da se njegova farmakološka aktivnost i efekti ispoljavaju konverzijom u bioaktivni aglikon, kvercetin (57). Rutin hidroliziraju crijevne bakterije u debelom crijevusintetiziraju kvercetin, tako da može djelovati kao prolijek s kvercetinom koji je aktivna komponenta. Pokazalo se da rutin ima moćne efekte in vivo (58).

U modelu inflamatornog kolitisa kod pacova izazvanog trinitrobenzen sulfonskom kiselinom, oralna primjena 10 ili 25 mg/kg rutina smanjila je oštećenje debelog crijeva (59). U modelu kolitisa kod miša izazvanog dekstran sulfatom (DSS), rutin je imao pozitivnu ulogu u kontrolu upale debelog crijeva i progresije bolesti, kao i smanjenje dušikovog oksida, iNOS, ciklooksigenaze 2 i prostaglandina E2(60). Mascaraque et al. (61) su izvijestili da rutin (57 mg/kg/dan oralno) značajno poboljšava CD4 plus CD62L plus kolitis prijenosa T ćelija kod miševa, ali kvercetin nije imao očigledne efekte. Rutin je takođe pokazao obećavajuće rezultate u pacovskom modelu kolitisa izazvanog sirćetnom kiselinom, u kojem je prethodni tretman (25 i 100 mg/kg) rezultirao značajnim poboljšanjem inflamatornih indikatora (62). U nedavnim studijama, kvercetin je ublažio kolitis izazvan DSS jačanjem crijevnog integriteta i antioksidativnog kapaciteta jetre, regulirao ERK1/2-FKBP i RXR-STAT3 puteve (63) i povećao nivoe glutationa u serumu i inhibirao oksidativni stres u model Caco{23}} ćelije induciran H2O2(64). Dodatak ishrani sa 30 mg/kg kvercetina ispoljava terapeutske efekte u modelu kolitisa izazvanog Citrobacter rodentiumom kod C57BL/6 miševa, delimično zbog njegove sposobnosti da ublaži proinflamatorne citokine i reguliše mikrobiotu creva (65). Ju et al. (66) su izvijestili da bi kvercetin mogao ublažiti kolitis izazvan DSS-om, i spekulisali su da je to najvjerovatnije uzrokovano modulacijom antiinflamatornih efekata makrofaga putem puta ovisnog o hem oksigenazi 1-.

Neki dokazi upućuju na to da je glikozilacija kvercetina, kao što pokazuje rutin, važna strukturna karakteristika flavonoida u pogledu njihove efikasnosti protiv IBD-a. Deglikozilaciju flavonoida u tankom crijevu induciraju epitelne glukozidaze i mikroflora debelog crijeva, što rezultira proizvodnjom bioaktivnih aglikona kao što je kvercetin (67). Kvercetin i njegovi glikozidi——koji su uobičajeni u krvi u konjugiranim proizvodima——trebaju biti dizajnirani tako da nakon apsorpcije oslobađaju aktivni kvercetin sa specifičnim uzorkom u debelom crijevu. Nekoliko eksperimenata sa formulacijama provedeno je posljednjih godina kako bi se riješio ovaj problem i poboljšala farmakološka efikasnost kvercetina. Oralna primjena mikrokapsula napunjenih kvercetinom stvorenih polimerom pektina/kazeina ublažila je makroskopska oštećenja i edem, smanjeno regrutiranje neutrofila i smanjene nivoe IL-1 i IL-33 u tkivima debelog crijeva miševa octenom kiselinom izazvan kolitis (68). Shen et al. (69) dizajnirali su micelu prolijeka koji se sastoji od kvercetina i biokompatibilnog glikol hitozana, koji je imao tendenciju akumulacije na mjestima upale crijeva i pokazao bolju terapijsku efikasnost od slobodnih lijekova kvercetina i mesalazina u modelu mišjeg kolitisa.

Sve u svemu, dostupni dokazi ukazuju na efikasnost oralno unesenih glikozilovanih oblika kvercetina, kao što je rutin, ili kvercetin koji se isporučuje putem nosača lijekova za IBS. Sulfasalazin, uobičajeni aminosalicilatni lijek, također djeluje putem interakcije s mikrobiotom debelog crijeva što rezultira oslobađanjem aktivnih dijelova na mjestu IBD-a. Nažalost, međutim, nefarmakološki aktivni fragment sulfadiazina koji se cijepa tokom ovog procesa ima sistemske nuspojave. Glavni lijekovi koji se trenutno koriste za liječenje IBD-a, kao što su 5-aminosalicilati, kortikosteroidi, imunomodificirajući agensi i biološki agensi, pokazali su nedostatke uključujući gubitak efikasnosti, značajne troškove i nedostupnost formulacija dizajniranih za oralnu primjenu. Kvercetin je jedan od najzastupljenijih prirodnih flavonoida i ima obećavajući terapeutski potencijal za liječenje IBD-a. Oralni rutin koji dovodi do oslobađanja aktivne biomolekule kvercetina na mjestu upale može biti efikasna terapija za IBD.

Multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) je autoimuna inflamatorna bolest centralnog nervnog sistema koju karakteriše ekstenzivna demijelinizacija i neurodegeneracija usled aktivacije glije, smrti oligodendrocita i iscrpljivanja aksona. U in vitro studiji provedenoj korištenjem mononuklearnih ćelija periferne krvi pacijenata sa MS, liječenje kvercetinom je smanjilo njihovu proliferaciju i moduliralo nivoe IL-1, matriksne metaloproteinaze 9 i TNF-a u supernatantima ćelijske kulture (70). Kronična mikroglijalna aktivacija može rezultirati proizvodnjom upalnih i neurotoksičnih medijatora uključujući dušikov oksid, iNOS i ROS, koji su usko povezani s patogenezom i razvojem MS (71). Jedinjenje 3'-O-(3-hloropivaloil) kvercetin smanjilo je ekspresiju iNOS-a u BV-2 mikrogliji aktiviranoj lipopolisaharidom i inhibiralo aktivaciju NF-KB (72). U studiji na miševima koja je koristila eksperimentalni alergijski encefalomijelitis, ćelijski posredovan upalni demijelinizacijski poremećaj koji je najčešće korišteni autoimuni model MS, liječenje kvercetinom inhibira IL-12-indukovanu aktivaciju JAK2, TYK2, STAT3, i STAT3, , kao i Diferencijacija (73). Mastociti su uključeni u upalne procese i alergijske reakcije u kojima imunološka stimulacija uzrokuje proizvodnju inflamatornih medijatora. Pretpostavlja se da su mastociti imunološka kapija mozga i vjerovatno su povezani s neuropatološkim procesima uključujući MS (74). Kvercetin je povezan sa smanjenjem oslobađanja triptaze i IL-6, i inhibicijom mRNA histidin dekarboksilaze iz ljudskih mastocita (75). Kvercetin može biti koristan u komplementarnom liječenju MS.

Druge autoimune bolesti

Sistemski eritematozni lupus je poremećaj koji karakterizira imunološki posredovana upala i prekomjerna proizvodnja autoantitijela. Kvercitrin je ublažio simptome lupus nefritisa na mišjem modelu sistemskog eritematoznog lupusa, dijelom putem inhibicije aktivacije CD4 plus T ćelija i upalnih reakcija makrofaga (76). Gravesova bolest je najčešći autoimuni poremećaj štitnjače povezan s hipertireozom. Kvercetin navodno može inhibirati oštećenje DNK modulacijom oksidativnog stresa u limfocitima kod pacijenata sa Gravesovom bolešću in vitro (77). Atopijski dermatitis je autoimuna i upalna bolest kože koju karakteriziraju lezije kože koje pokazuju infiltraciju mastocita, eozinofila i makrofaga. Na mišjem modelu atopijskog dermatitisa, tretman s kvercetinom smanjio je koncentracije TNF-a, CCL17, IL-4, IL-6 i IFN-y u tkivima kože (78), smanjio HMGB1, RAGE , p-NF-KB i ERK1/2 nivoi, i naviše regulisani Nrf2 (79,80).

ZAKLJUČAK

Autoimune bolesti su sistemska stanja koja se teško izlječe, a pacijentima je često potrebno dugotrajno liječenje. Razvoj i patogeneza autoimunih bolesti uključuje višestruke asocijacije i faktore interakcije. Raznolikost i složenost povezanosti između uključenih komponenti vjerovatno će ograničiti efekte terapija i doprinijeti štetnim nuspojavama. Kvercetin ima protuupalno, antioksidativno, neuroprotektivno i antialergijsko djelovanje, kao i sposobnost interakcije s više molekula i meta (Slika 1). Štaviše, tretmani koji uključuju značajne doze kvercetina su očigledno bili niskotoksični ili netoksični. Očekuje se da će kvercetin postati potencijalna prilika i dodatak za liječenje i prevenciju autoimunih bolesti. Međutim, to je posebno važno jer za sada nema dokaza da bi kvercetin mogao smanjiti morbiditet i smrtnost od autoimunih bolesti. Direktni efekti kvercetina na imunološki disbalans kod pacijenata još uvijek nisu potvrđeni. Daljnje kliničke studije još uvijek nedostaju, većina osnovnih mehanizama zabilježena je na životinjskim modelima i potrebno ih je dokazati za njihovu farmakološku primjenu. Potrebno ga je temeljito proučiti s obzirom na visoke doze kako bi se otkrile moguće neželjene nuspojave. Samo dobro osmišljena randomizirana kontrolirana ispitivanja s velikim veličinama uzoraka otkrit će biološku sigurnost i efikasnost ovih trenutno eksperimentalnih primjena. Zbog njegove slabe rastvorljivosti u vodi, visoke brzine metabolizma, loše oralne bioraspoloživosti i apsorpcije, te brzog klirensa iz tijela, njegova primjena je ograničena. Također je potrebno bolje poznavanje farmakodinamike, farmakokinetike i poboljšane bioraspoloživosti kvercetina. S obzirom na buduće pravce i prioritete, predlažemo neke protokolarne preporuke za buduća istraživanja. Naučnici mogu istražiti različite puteve primjene pod različitim medicinskim stanjima različitih bolesti, kao što je lokalna injekcija za protuupalno djelovanje kod RA. U in vitro studijama, trodimenzionalne kokulture različitih ćelija koje su odgovorne za bolest mogu oponašati mikrookruženje. Na primjer, sinovijalne ćelije fibroblasta, osteoblasti i osteoklasti mogu se koristiti u studijama RA, a intestinalne epitelne ćelije i fibroblasti mogu se usvojiti u studijama IBD. Konačno, vrijedno je povećati rastvorljivost, bioraspoloživost i ciljanu specifičnost kvercetina unutar ljudskog tijela. Istraživanje strukturno relevantnih jedinjenja kvercetina predstavlja novu temu za dalje eksperimente.

Ovaj članak je preuzet iz Frontiers in Immunology|www.frontiersin.org