Post-akutni COVID‑19 sindrom i bolesti bubrega: šta znamo?

Zahvaćenost bubrega u akutnoj fazi COVID-19

Visoke stopeakutna povreda bubrega(AKI), povišennivoa kreatinina u serumu, abnormalnosti elektrolita i povišeni nivoi ureje u serumu prijavljeni su u akutnoj fazi COVID-19, iako zahvaćenost bubrega nije najčešći uzrok smrtnosti ili morbiditeta kod COVID- 19 pacijenata [28–30 ]. Stope AKI variraju između 5 i 43% među inficiranim pacijentima kroz različite patofiziološke mehanizme uključujući akutnu ozljedu tubula, oštećenje endotela, trombotičku mikroangiopatiju, prerenalnu azotemiju, hipoksičnu ozljedu i kolapsirajuću glomerulopatiju (Slika 2a) [6, 30]. Nedavna meta-analiza koja je uključivala 30.839 pacijenata procijenila je prevalenciju AKI kod 28% njih i potrebu za dijalizom kod 9% hospitaliziranih pacijenata; međutim, stope i AKI i potreba za dijalizom bile su znatno veće kod pacijenata koji su primljeni u jedinice intenzivne nege (slika 2b) [31]. Pored toga, stope AKI i potreba za dijalizom bile su mnogo veće tokom COVID-19 u poređenju sa respiratornim infekcijama gripa, kao što su pokazale velike uporedne studije [32, 33]. Predloženi su mnogi mehanizmi zahvatanja bubrega u akutnoj fazi COVID-19: sistemski faktori uključujući hemodinamsku nestabilnost kao odgovor na sepsu ili zatajenje više organa (najčešće se nalazi u tzv. prerenalnom AKI), citokin -posredovana povreda i direktna virusna invazija, kao što je opisano u prethodnom odeljku. Glavni uzroci prerenalne AKI u akutnoj fazi COVID-19 uključuju hipotenziju, zatajenje više organa, lošu bubrežnu perfuziju zbog efekata neinvazivne ili invazivne mehaničke ventilacije, rabdomiolizu, hipovolemiju zbog lošeg oralnog unos ili povećani gubici kroz različite mehanizme uključujući neosjetljivo znojenje ili povraćanje [34, 35].

Slika 2 Zahvaćenost bubrega kod COVID-19: kliničke karakteristike tokom akutne faze COVID-19; b zahvaćenost bubrega tokom akutne i post-akutne faze COVID-19; c. Patofiziološki mehanizmi zahvaćenosti bubrega u post-akutnom COVID-19 periodu

PRIRODNA BILJNA FORMULACIJA ZAAKUTNA POVREDA BUBREGA

Visoke stope proteinurije i gubitka elektrolita zbog oštećenja proksimalnog tubula prikazane su u belgijskoj studiji provedenoj na 49 hospitaliziranih pacijenata [36]. Neka istraživanja su pokazala proteinuriju [36, 37]. U većini slučajeva, protein rija je bila niskog stepena, dok su slučajevi alopatije kolapsa glomerula pokazali ozbiljnu proteinuriju. Pored toga, utvrđeno je da je stepen proteinurije povezan sa ozbiljnošću COVID-19 u studiji sprovedenoj na 45 ispitanika [38]. Studije koje analiziraju prisustvo hematurije su ograničene: hematurija je bila prisutna kod 26,7% od 701 ispitanika uključenih u studiju [39]. I hematurija i proteinurija bile su u pozitivnoj korelaciji sa smrtnim slučajevima u bolnici kod pacijenata sa COVID-19 [39]. Pored AKI ili akutne kronične bubrežne bolesti koja djeluje kroz različite mehanizme, bolesnici sa lošom početnom funkcijom bubrega, što pokazuje niska procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) ili povišeni nivoi serumskog kreatinina ili azota ureje u krvi, imali su lošu prognozu u smislu hospitalizacije i mortaliteta tokom COVID-19 [30, 39, 40]. Stoga je loša bubrežna funkcija loš prognostički faktor osim što je komplikacija COVID-19 (slika 2).

Zahvaćenost bubrega u post-akutnom periodu COVID-19

AKI i potreba za nadomjesnom terapijom bubrega (KRT) bili su relativno česta obilježja teškog COVID{{0}}, posebno kod pacijenata primljenih na jedinicu intenzivne njege, sa incidencom do 25%; osim toga, oboje su bili važni prediktori preživljavanja [41, 42]. Otprilike 28% hospitaliziranih pacijenata sa COVID-19 također je pogođeno AKI, a 9% njih je zahtijevalo KRT [31]. Ipak, studije koje istražuju funkciju bubrega tokom post-akutnog perioda COVID-19 ograničene su u broju i u smislu trajanja praćenja. Studija provedena na 56 pacijenata na hemodijalizi zaraženih SARS-CoV-2 uz period praćenja od 12 mjeseci pokazala je veću stopu smrtnosti u poređenju sa 154 bolesnika na hemodijalizi bez COVID-19 (omjer opasnosti 3,0, P<0.01), with 30% of mortality occurring during the initial hospitalization [43]. Another important finding of that study was the rapid decline in anti-SARS-CoV-2 IgG levels in the hemodialysis patients at the 12-month follow-up [43]. A Chinese study showed that 35% of the 1733 subjects recovering from COVID-19 and with a baseline eGFR>90 ml/min/1,73 m2 imalo je statistički značajan pad eGFR-a tokom šestomjesečnog praćenja, uključujući 13% koji nisu pokazali nikakve znake AKI tokom inicijalnog perioda hospitalizacije [44]. Slični nalazi primijećeni su u studiji provedenoj na američkim veteranima, u kojoj je rizik od opadanja funkcije bubrega i infekcija urinarnog trakta bio u korelaciji s ozbiljnošću početne COVID-19 infekcije [45]. Većina pacijenata je pokazala promjenjiv stepen oporavka bubrežne funkcije i smanjenje potrebe za KRT u studiji provedenoj na 74 hospitalizirana COVID-19 pacijenta sa AKI koji su zahtijevali KRT tokom post-akutnog COVID-19 period (srednji period praćenja od 151 dan) [46]. Slični nalazi su prijavljeni u mnogim drugim retrospektivnim kohortama ili opservacijskim studijama, u kojima se činilo da je samo prisustvo CKD na početku faktor rizika za veće stope potrebe za KRT [47, 48]. Osim toga, uočene su veće stope AKI, značajan pad eGFR-a, velike nuspojave bubrega i krajnja faza bolesti bubrega kod 30-dnevnih preživjelih od COVID-a-19 u poređenju sa neinficiranom kontrolnom grupom u studiji koja je uključivala 89.216 zaraženih pacijenata i 1.637.457 kontrolne grupe [49].

Pacijenti sa transplantiranim bubregom su populacija koja je vrlo osjetljiva na COVID-19 zbog upotrebe imunosupresivnih lijekova, niskog nivoa i skraćene perzistencije titara antitijela nakon vakcinacije ili aktivne infekcije, prokoagulantnog stanja uzrokovanog statusom CKD i lijekova , te veća potreba za hospitalizacijom i medicinskom pomoći. Pacijenti sa transplantiranim bubregom skloniji su razvoju znakova oštećenja bubrega tokom inicijalnog perioda hospitalizacije, pored veće stope morbiditeta i mortaliteta, u poređenju sa općom populacijom [50]. Nadalje, skoro 90% pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su preživjeli COVID-19 razvilo je opće simptome post-akutnog COVID-19 sindroma, kao što su umor, malaksalost i bol u zglobovima. Najčešći laboratorijski nalazi uključivali su skraćeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme i povišene razine fibrinogena i D-dimera, što je sve u skladu sa stanjem prokoagulacije [51]. Stope simptoma i laboratorijskih abnormalnosti povezanih s post-akutnim COVID-19 sindromom bile su statistički značajno veće kod pacijenata sa transplantacijom bubrega [51, 52]. Uprkos takvim nalazima, visoke stope preživljavanja graftova zabilježene su u relativno velikim studijama tokom post-akutnog COVID-19 perioda [53]. Međutim, neka od glavnih ograničenja ovih studija bili su kratak period praćenja, nedostatak histopatoloških promjena dokazanih biopsijom i nedostatak jasne uzročno-posljedične veze. Osim toga, ne postoji konsenzus o terapijskim alternativama za pacijente sa bubrežnom zahvaćenošću u post-akutnom periodu, uprkos prisutnosti određenih preporuka koje se odnose na druge organske sisteme, kao što su kardiovaskularni, respiratorni i neuropsihijatrijski.

Patofiziološki mehanizmi zahvaćenosti bubrega u periodu COVID‑19

COVID-19 može uticati na bubrege na više načina, a doprinos ovih faktora može varirati tokom vremena. Mnogi direktni i indirektni efekti SARS-CoV-2 mogu potrajati tokom oporavka nakon otpusta iz bolnice i mogu dovesti do ponovljenih epizoda sepse, rekurentne AKI i povećanog rizika od CKD. Nadalje, veza između COVID-19 i CKD-a će vjerovatno biti dvosmjerna. Blaga CKD može povećati rizik od COVID-19 i povezane AKI, dok povećana ozbiljnost AKI može biti povezana s upornom disfunkcijom bubrega, odgođenim oporavkom i/ili potrebom za dugotrajnom dijalizom.

Različiti patofiziološki mehanizmi uključujući tubularne ozljede, oštećenje endotela, inflamatorne medijatore, aktivaciju komplementa, mikro- ili makrovaskularne ozljede i ozljedu podocita su predloženi da objasne bubrežne karakteristike prijavljene tokom post-akutnog COVID-19 perioda (Sl. 2c).

Tubularna povreda

Pored potencijalne direktne virusne toksičnosti, lokalni procesi kod novorođenčadi, uključujući oslobađanje citokina i aktivaciju komplementa, ozljede tubula uzrokovane lijekovima, rabdomioliza, hipovolemija uzrokovana gubitkom tekućine zbog groznice ili dijareje, hipotenzije ili septičkog šoka, prokoagulantnog statusa i aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema su svi potencijalni doprinosi tubularne povrede (slika 2c) [6, 54, 55]. Ova hipoteza je podržana brojnim studijama autopsije koje otkrivaju visoke stope akutne tubularne nekroze; jedna studija biopsije sprovedena na 240 ispitanika pokazala je nefropatiju mioglobinskog gipsa kod 3,3% pacijenata [52]; osim toga, prijavljena su dva slučaja biopsijom dokazane oksalatne nefropatije povezane s vitaminom C [56]. Nedostatak dugoročnih perioda praćenja, ovisnost o jednom parametru, uglavnom serumskom kreatininu za procjenu bubrežne funkcije, odsustvo analize urina i relativno male populacije studija glavna su ograničenja ovih studija. Ipak, ne možemo podcijeniti mogućnost neriješene tubularne ozljede koja se ne odražava na kliničke ili laboratorijske karakteristike.

Aktivacija endotela i mikrovaskularna ozljeda

Povišeni nivoi laktat dehidrogenaze, produženo protrombinsko i parcijalno tromboplastinsko vrijeme, trombocitopenija i pojava duboke venske tromboze ili plućne embolije, koji se često javljaju tokom COVID-19, karakteristike su prokoagulantnog stanja i/ili diseminirane intravaskularne koagulacije (DI) (Sl. 2c) [57]. Smatra se da je aktivacija trombocita glavni mehanizam za DIC kod COVID-19, budući da se SARS-CoV-2 može vezati za trombocite preko ACE2 receptora i aktivirati određene signalne puteve [58]. Dodatno, aktivacija upalnih puteva i komplementa putem oslobađanja molekula povezanog s patogenom (PAMP) i molekularnog uzorka povezanog sa oštećenjem (DAMP) može dovesti do oslobađanja prokoagulantnih supstanci i faktora tkiva uključenih u ekstrinzični put koagulacije. [59]. Nedavne studije su pokazale ulogu prekomjernog stvaranja neutrofilnih ekstracelularnih zamki u fenomenu koji se naziva imunotromboza u teškim slučajevima COVID-19 [60]. Dodatno, karakteristike trombotičke mikroangiopatije su pokazane kod 3,3% od 240 pacijenata [52]. Potkrepljujući dokazi za biotičke komplikacije uključuju rijetke slučajeve tromboze bubrežne arterije ili vene bubrega koje dovode do infarkta bubrega [61].

Povreda podocita

Kolapsirajuća glomerulopatija je najčešće prijavljivana glomerularna bolest kod pacijenata sa COVID-19: povezana je s polimorfizmom gena APOL1, posebno kod pacijenata afričkog porijekla (slika 2c) [62]. Povećanje regulacije APOL1 gena putem virusne infekcije dovodi do aktivacije interferona i receptora sličnih tollu, što dovodi do disregulacije podocita i glomerula [63, 64]. Mnoge druge virusne infekcije povezane sa oslobađanjem interferona, kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), Epstein-Barr virus (EBV), citomegalovirus i parvovirus B19, povezuju se s kolapsirajućom glomerulopatijom [65–67]. Nadalje, rijetki slučajevi bolesti s minimalnim promjenama i fokalne segmentne glomeruloskleroze su prijavljeni kod pacijenata sa COVID-19.

Druge glomerulopatije

Rijetki slučajevi vaskulitisa povezanog s anti-neutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA), bolesti anti-glomerularne bazalne membrane (GBM) i vaskulitisa imunoglobulina A bez nefropatije prijavljeni su kod pacijenata sa COVID-19 [68, 69].

Buduće perspektive

Teret COVID-19 na bubrege tek treba da se utvrdi. Pandemija COVID-19 vjerovatno će imati dugoročni uticaj čak i na pacijente koji nisu zaraženi virusom, zbog kašnjenja u liječenju hroničnih bolesti, kao što su CKD, dijabetes i hipertenzija. Ovo područje je razumljivo, ali bi moglo imati najveći uticaj na nivou stanovništva i moglo bi disproporcionalno uticati na ugrožene pojedince, posebno one sa niskim socio-ekonomskim statusom i lošim pristupom zdravstvenoj zaštiti. Hitno su potrebne studije kako bi se istražilo ovo područje i potvrdila važnost mjera za nadoknađivanje preventivne skrbi za rizične osobe [67]. Kako bi stekli bolje razumijevanje efekata COVID-19 na bubrege, veliki integrisani sistemi zdravstvene zaštite i saradnje koji omogućavaju brzo prikupljanje i analizu kliničkih, laboratorijskih i dijagnostičkih podataka trebali bi nastaviti pružati pristup svojim bazama podataka za istraživače koji istražuju dugoročne posljedice COVID-19. Translacijske studije u kojima se pacijenti sa COVID-19 podvrgavaju podacima i prikupljanju biouzoraka tokom hospitalizacije i oporavka su ključne za razumijevanje kliničkih i bioloških ishoda i mehanizama istraživanja [67]. Potrebne su buduće prospektivne studije velikih razmjera s dugim periodima praćenja za procjenu bubrežne funkcije putem više parametara kao što su studije biopsije, analiza urina, mjerenje serumskog kreatinina i cistatina C, direktno mjerena GFR i procjena tubularne funkcije putem urina {{12} }Mjerenja mikroglobulina. Nekoliko tekućih kliničkih ispitivanja istražuje ovaj problem (Tabela 1). U međuvremenu, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega kod pacijenata sa COVID-19 sa prioritetom na onima koji imaju AKI ili su zahvaćeni CKD.

Zahvale Mehmet Kanbay sa zahvalnošću odaje priznanje za korištenje usluga i objekata Koc univerzitetskog istraživačkog centra za translacijsku medicinu (KUTTAM), koji finansira Predsjedništvo Turske, Predsjedništvo za strategiju i budžet. Sadržaj je isključivo odgovornost autora i ne predstavlja nužno zvanične stavove Predsjedništva strategije i budžeta.

Informirani pristanak Za ovu studiju nije bio potreban usmeni i pismeni informirani pristanak

Reference

323(11):1061–1069

3. Sousa G, Garces T, Cestari V, Florêncio R, Moreira T, Pereira M (2020) Smrtnost i preživljavanje od COVID-19. Epidemiol Infect 148:e123

8. Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, Korompoki E, Fotiou D, Migkou M, Tzanninis IG, et al (2021) Emerging treatment strat-

9.oči za infekciju COVID-19. Clin Exp Med 21(2):167–179 Charan J, Kaur RJ, Bhardwaj P, Haque M, Sharm P, Misra S, et al (2021) Brzi pregled sumnjivih neželjenih događaja zbog