Polifenoli koji ciljaju MAPK posredovani oksidativni stres i upalu kod reumatoidnog artritisa

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

sažetak:Reumatoidni artritis (RA) je kronični, sistemski, autoimuni poremećaj, pretežno simetričan, koji uzrokuje upalu zglobova, degeneraciju hrskavice i eroziju kostiju, što rezultira deformitetom i gubitkom fizičke funkcije. Iako se liječenje RA stalno poboljšava, patofiziološki mehanizam nije u potpunosti razjašnjen, a terapijske mogućnosti su još uvijek ograničene. Zbog nedostataka u efikasnosti ili sigurnosnim profilima konvencionalnih terapija RA, razmatrane su terapijske alternative. Stoga prirodni ekstrakti koji sadrže polifenolne spojeve mogu postati obećavajući pomoćni agensi za globalno liječenje RA, zbog svojih antioksidativnih, protuupalnih i apoptotičkih svojstava. Polifenoli mogu regulirati intracelularne signalne puteve u RA i mogu generirati različite imunološke odgovore putem nekih ključnih faktora (npr. MAPK, interleukina (IL 1 i 6), faktora tumorske nekroze (TNF), promotora lakog k lanca nuklearnog faktora aktiviranog receptora (NF- KB), i c-Jun N-terminalne kinaze (JNK)). Ukratko je razmotrena kritična funkcija signalnog puta protein kinaze koja aktivira mitogen-aktivirajuću protein kinazu (MAPK) zavisnog od Tol-like-receptora (TLR) u posredovanju patogenih karakteristika RA. Oksidativni stres može izazvati promjenu faktora transkripcije, što dovodi do diferencijalne ekspresije nekih gena uključenih u upalni proces. Ovaj pregled ima za cilj da pruži sveobuhvatnu perspektivu o efikasnosti polifenola u ublažavanju RA inhibiranjem signalnih puteva, sugerišući buduće perspektive istraživanja kako bi se potvrdila njihova upotreba.

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Ključne riječi:reumatoidni artritis; TLR/MAPK; flavonoidi;stilbeni; interleukin; TNF; oksidativno

1. Uvod

Reumatoidni artritis (RA) je dugotrajna, autoimuna i upalna bolest koja uglavnom zahvaća sinovijalne zglobove, što dovodi do oštećenja kostiju i hrskavice kako RA napreduje]1]. Antitijela (kao što su anti-citrulinirana proteinska antitijela (ACPA) i reumatoidni faktor (RF)) otkrivena su kod mnogih pacijenata sa RA. Smanjuje funkcionalni kapacitet pacijenata, a istovremeno povećava omjer mortaliteta i morbiditeta [2]. Žene su više pogođene nego muškarci. Stopa dominacije je 1 posto svjetske populacije. Od 2015, procjenjuje se da RA pogađa oko 24,5 miliona ljudi. Ovaj broj uključuje 0,5 do 1 posto odraslih u razvijenom svijetu, sa 5 do 50 na 100,000 pacijenata koji se dodaju svake godine [3,4]. Etiologija i patogeneza bolesti su još uvijek nepoznati. Interakcije između mnogih faktora, uključujući nasljedne i prirodne aspekte, uzrokuju pogrešnu prilagodbu imunološkog odgovora i zapaljen proces koji oštećuje sinovijalnu membranu. Predloženo je nekoliko objašnjenja u nedostatku potpunog razumijevanja patofizioloških mehanizama koji su u osnovi RA. Pokazalo se da se imunološki poremećaji javljaju nekoliko godina prije pojave znakova i simptoma, u vremenskom periodu poznatom kao pre-RA faza [5].

Interakcije između glavnih genetskih faktora (nereceptor proteina tirozin fosfataze tipa 22, receptor interleukina-6, faktor povezan sa faktorom tumorske nekroze-1, transduktor signala i aktivator transkripcije 4, peptidil arginin deiminaza 4, CC hemokinski ligand 21, promjene metilacije DNK, Fc gama receptor, regioni glavnog kompleksa histokompatibilnosti koji kodiraju proteine ​​humanog leukocitnog antigena (HLA) i faktori okoline (zagađenje zraka, radna prašina, pušenje, crijevna mikrobiota, neuravnotežena prehrana, itd.) mogu dovesti do toga. modificirani autoantigeni procesom zvanim citrulinacija [6]. Nadalje, imuni sistem više ne može prepoznati citrulinirane proteine ​​kao samostrukture. Ćelije koje predstavljaju antigen se stimulišu da generišu imuni odgovor i prenose modifikovane auto-antigene u limfni čvor. Na ovom nivou dolazi do aktivacije T ćelija, što će dovesti do aktivacije B ćelija kostimulacijom. Nakon nekih procesa hipermutacije i rekombinacije klase-switch, B ćelije počinju da se razmnožavaju i diferenciraju u plazma ćelije koje stvaraju autoantitela (RF, ACPA, itd.), u zavisnosti od ćelijskih prekursora[5]. RF i ACPA su proteini proizvedeni od strane imunološkog sistema koji je izgubio sposobnost razlikovanja između vlastitih i ne-sebnih struktura, tako da u ovom slučaju tkiva i organi mogu slučajno postati mete [7].

Aktivacija simptoma RA je nedovoljno razjašnjena, ali se imunološki procesi mogu javiti i u sinovijumu i u sinovijalnoj tečnosti. Jedan od najbolje opisanih mehanizama u sinovijumu je oslobađanje citokina (I-1, IL-6, TNF-) iz makrofaga i plazma ćelija koje mogu dovesti do stimulacije aktivnosti osteoklasta i proizvodnje matriksa metaloproteinaza (MMP), procesi koji mogu uzrokovati eroziju kostiju i oštećenje hrskavice. Nadalje, neutrofili i imuni kompleksi prisutni u sinovijalnoj tekućini su također odgovorni za destrukciju hrskavice i kostiju djelovanjem MMP, sistema komplementa i reaktivnih vrsta kisika (ROS)[5,8]. ROS se smatra glavnim učesnikom u ovom procesu [9].

Najčešći tip radikala koji proizvode živi sistemi je ROS. Superoksidni radikal (O2), peroksilni radikal (ROO), per hidroksilni radikal (HO,) i hidroksilni radikal (OH) su radikali dobijeni kiseonikom, kao i vrste neslobodnih radikala kao što su vodikov peroksid (H2O2) i singlet kiseonik (O2). Tri najznačajnije reaktivne vrste azota (RNS) su dušikov oksid (NO), dušikov dioksid (NO2) i peroksi-nitrit (OONO)[10]. Atomi i elementi sa jednim ili više nesparenih elektrona u najdaljoj orbitalnoj ljusci poznati su kao slobodni radikali [11].

Cistanche može poboljšati imunitet

Nestabilni su, vrlo osjetljivi i traju ograničeno vrijeme. Slobodni radikali mogu zgrabiti elektrone iz različitih mješavina kako bi stekli pouzdanost; kao reakcija, naznačeni atomi gube svoje elektrone i postaju slobodni radikali, uzrokujući lančani odgovor. ROS su fundamentalni za održavanje redoks stanja ćelija i uključenje u označavanje ćelija, odvajanje, ekspanziju, razvoj, odumiranje, kontrolu citoskeleta i fagocitozu. Bez obzira na to, ako fiksacije ROS prelaze čvrste nivoe, one mogu oštetiti ćelijske segmente kao što su masne kiseline i fosfolipidi u ćelijskoj membrani (lanci aminokiselina i nukleinskih kiselina). U slučaju da određeno stanje uzrokuje neujednačenost među oksidansima i antioksidansima, preferirajući oksidante, redoks označavanje je poremećeno, što dovodi do promjena kao i subatomskih oštećenja. Ovo stanično stanje poznato kao oksidativni stres može biti uzrokovano prevelikom količinom oksidansa, nedostatkom antioksidansa ili kombinacijom to dvoje [12].

Antioksidansi sprječavaju štetno djelovanje slobodnih radikala. Antioksidansi su bilo koje molekule koje su sposobne da uklone slobodne radikale ili ometaju oksidacijsku interakciju unutar stanica [13]. Superoksid dismutaza-(SOD), katalaza-(CAT) i jedinjenja srodna glutationu(GSH) uključena su u kontrolu enzimskih bolesti reakcija suzbijanja raka, glutation peroksidaze (GPx), glutation reduktaze (GR) i tioredoksin reduktaze ( TR). Najosnovnija zaštita za neenzimske antioksidativne reakcije ćelija je karoten, koji je također neophodan za liječenje bolesti, ili preventivni minerali (bakar, feritin, cink, mangan i selen), kao i L-glutamil-cisteinil glicin |14 ].

Jedan od poremećaja koji uzrokuju oksidativni stres kod RA. Petostruka ekspanzija u elektrani ćelijskog ROS-a induciranog u punoj krvi i monocitima pacijenata, za razliku od zdravih kontrola, pokazuje da je oksidativni pritisak patogeni element bolesti. Kako slobodni radikali igraju važnu ulogu kao sekundarni glasnici u stimulaciji i imunološkom odgovoru ćelija, oni su indirektno uključeni u uništavanje zglobova [15]. T ćelije izložene izuzetno povišenom nivou oksidativnog stresa postaju otporne na različite signale, uključujući one koji kontrolišu razvoj i smrtnost, što može pomoći u održavanju neuravnoteženog imunološkog odgovora. Istovremeno, slobodni radikali direktno utiču na zglobnu hrskavicu ciljajući njen proteoglikan i smanjujući i potiskujući njegovu sintezu [16].

U RA, oksidativno oštećenje korozivnog hijalurona i ishoda lipoperoksidacije, oksidacija lipoproteina male debljine i karbonilna ekspanzija uzrokovana proteinskim oksidansima, kao i oštećenje DNK, su svi prijavljeni. Genotoksični događaji izazvani ROS dodatno su povezani sa transformacijom p53 u sinoviocitima sličnim fibroblastima [17I]. Dodatno, predloženo je da su sistemi za jačanje ćelija, ako su enzimski, ugroženi kod RA. Smanjeno kretanje GR i SOD, kao i nizak nivo GSH tokoferola, beta-karotena i retinola, svi su povezani [18].

Smatra se da je povećan faktor intraartikularnog pritiska u RA zglobovima uzrok perzistentnog oksidativnog pritiska u sinovijalnoj membrani RA jer povećava stvaranje ROS u ćelijskoj oksidativnoj fosforilaciji i stvara kontinuirane cikluse hipoksije/reoksigenacije. Hipoksija je fenomen koji se nalazi u RA zglobovima koji se pripisuje brzom razmnožavanju ćelija u reakciji upale; u svakom slučaju, s obzirom na literaturne podatke, hipoksija se javlja prije iritacije, uglavnom u životinjskom modelu artritisa [19]. Ova serija simptoma javlja se kod ljudskih bolesti, prema „modelu rizika“, u kojem je sinoviocit oštećena ćelija [20]. Tokom oksidativnog naleta, kojeg pokreću fagocitne ćelije, oksidativni stres se također može povećati. Pušenje, narkotici i UV zračenje mogu uticati na bolest. Različiti pokazatelji oksidansa ili sredstava za prevenciju raka korišteni su za istraživanje povezanosti između oksidativnog stresa i RA. Masne kiseline, fosfolipidi, lanci aminokiselina, genomske promjene i markeri oksidacije, kao i koraci djelovanja enzima, sredstva za prevenciju raka i direktna predviđanja slobodnih radikala, primjeri su biomarkera [21].

Polifenoli su prirodni ekstrakti koji se nalaze uglavnom u određenim dijelovima biljaka (voće, korijenje, lišće), a dobro poznati primjeri su jabuke, bobice, agrumi, brokula, kakao, čaj i kafa. Ova biljna jedinjenja imaju različite biološke aktivnosti [22], pri čemu hemijska struktura ovih jedinjenja očigledno implicira njihove aktivnosti/dejstva, kako in vitro tako i in vivo [23]. Štaviše, procjenom biološke aktivnosti ovih prirodnih polifenolnih spojeva, pokazali su se korisni efekti u prevenciji i liječenju poremećaja povezanih sa starenjem, oštećenja kože, infekcija, maligniteta i kardiovaskularnih bolesti, ali je njihova moguća upotreba u liječenju RA daju svojim antioksidativnim i protuupalnim djelovanjem. Antioksidativna aktivnost polifenola je opsežno proučavana, uključujući uklanjanje slobodnih radikala, smanjenje proizvodnje hidroperoksida i supresiju oksidacije lipida [24].

Nasumično unakrsna studija procijenila je antioksidativni kapacitet zelenih čajeva pri različitim koncentracijama polifenola i pokazala linearnu korelaciju između sadržaja antioksidansa u zelenim čajevima i antioksidativnog kapaciteta plazme [25].

Tehnološki i medicinski napredak omogućio je bolje razumijevanje interakcija različitih polifenola sa putevima upalnog odgovora. Polifenoli imaju antiinflamatorna svojstva zahvaljujući nekoliko mehanizama, i to: ● Regulacija aktivnosti ciklooksigenaze-2;

Inhibicija enzima koji stvaraju eikozanoid (fosfolipaza A2 i ciklooksigenaza);

● Inhibicija oslobađanja NO;

● Regulacija citokina;

● Inhibicija NF-kB;

● Regulacija MAPK puta [24].

Polifenoli su u osnovi podijeljeni u četiri dobro poznate kategorije, kako slijedi: fenolne kiseline, flavonoidi, stilbeni i lignani.

Sadašnja studija imala je za cilj procjenu prirodnih ekstrakata flavonoida, fenolnih kiselina, stilbena i drugih fenolnih spojeva koji su proučavani zbog njihovih protuupalnih i antioksidativnih svojstava protiv RA. Oksidativni stres i upala u tkivima sinovijalnog zgloba povezani su s progresijom i ozbiljnošću ove bolesti, što su također pokazali životinjski modeli s osteoartritisom (OA). Sadašnja literatura pokazuje da polifenoli (kao što su kvercetin, rutin, morin, itd.) pokazuju modulatorne efekte na ćelije uključene u upalu, otkrivajući njihovu potencijalnu upotrebu u optimizaciji upravljanja tretmanom RA.

2. Patogeneza reumatoidnog artritisa

Brojna istraživanja su pokazala ulogu ROS u napredovanju upale bolesti kod dugotrajnih artropatija kao što je RA9. Kao rezultat toga, stjecanje boljeg znanja o komplikovanim međusobnim vezama na ovim putevima moglo bi pomoći u razvoju nove terapije RA i lijekova.

RA proizvodi ROS kroz dva glavna mehanizma: aktivne polimorfonuklearne ćelije (PMN) i ćelijska nekroza u inflamatornom zglobu. Do peroksidacije lipida dolazi ako se ove reaktivne vrste ne uklone. Polinezasićene i nezasićene masti oksidirale su se tokom peroksidacije lipida kako bi oblikovale lipidne peroksilne revolucionare, što je onda, u tom trenutku, dovelo do dodatne oksidacije polinezasićenih i nezasićenih masti, što je moguće uzrokujući oštećenje ćelijske membrane. Pokazalo se da proizvodi lipoperoksidacije uzrokuju oksidativna oštećenja u sinovijalnoj tekućini i tkivu RA. U plazmi pacijenata sa RA otkrivene su impresivno izraženije količine revolucionarnih superoksidnih anjona i HO Produžena SOD aktivnost će vjerovatno odrediti revolucionare superoksidnih anjona u plazmi za proizvodnju vodikovog peroksida. Štaviše, CAT ili glutation detoksikacija H2O2 nije pronađena [26]. Povećana peroksidacija lipida u krvi kod ljudi je mogla biti postignuta tako što se vodikov peroksid transformira u hidroksil pomoću željeza zbog smanjenog nivoa transferina. U normalnim uslovima, dokazano je da azot oksid (NO) modulira aktivnosti T ćelija, dok prekomerno stvaranje NO može uključivati ​​kvar T limfocita [27,28]. Nivoi NO u plazmi kod pacijenata sa RA bili su značajno različiti u poređenju sa kontrolama u studiji. Kao i kod NO, postoji čvrsta negativna veza sa GSH, za koju se može očekivati ​​da kompenzira uticaje intracelularnih neenzimskih antioksidativnih ciklusa zbog njihovog odgovora na povećanje proizvodnje NO2 [29].

Nekoliko pregleda kod pacijenata sa RA otkrilo je znakove povećane endogene sinteze, što sugerira da hiperprodukcija NO može imati ulogu u patogenezi bolesti. Glavno mjesto NO u RA je upaljeni zglob [21]. Nekoliko istraživača je otkrilo povezanost između sadržaja serumskih nitrita i aktivnosti RA bolesti ili radiografskog oštećenja, dok drugi nisu. Kod osoba s RA istaknuta je povezanost između djelovanja bolesti i prisustva oksidativnog stresa [30]. Različiti analitičari nisu pronašli značajnu vezu između djelovanja bolesti i prisustva oksidativnog tlaka kod pacijenata s RA. Da bi zaštitili organski sistem od oksidativnog oštećenja, pojavili su se mnogi odbrambeni mehanizmi. Veza između SOD eritrocita i RA nije u potpunosti poznata [21].

3. Polifenoli i reumatoidni artritis

Polifenoli djeluju na tri puta kako bi usporili kretanje RA: inflamacijski, oksidativni i apoptotički putevi. Polifenoli suštinski utiču na sistem upale kroz MAPK stazu i smernice kvaliteta NFATC1 u osteoblastima. MAPK, ILs 1 i 6, TNF-, NF-kB, JNK, ekstracelularna signalno usmjerena kinaza (ERK1/2), protein aktivator-1(AP-1) i COX-2 predstavljaju dio značajnih čestica povezanih s ovim procesima [31].

3.1. Fenolne kiseline

Karakteristične fenolne kiseline su hidroksibenzojeva i hidroksicimetna kiselina. Fenolne kiseline čine skoro 33 posto polifenolnih supstanci u našoj ishrani i mogu se naći u potpuno prirodnim biljnim supstancama; međutim, obiluju otrovnim prirodnim proizvodima. Normalne fenolne kiseline uključuju korozivnu kafeinsku kiselinu, korozivnu za galicu i korozivnu. Fenolne kiseline imaju agresivno djelovanje na RA. Kada su monociti glodavaca i ćelije makrofaga prethodno dvadeset četiri sata izloženi feruličnoj koroziji, koja je otkrivena u žitaricama i povrću, prirodnim proizvodima i orašastim plodovima, oni utiču na atomske karakteristike aktiviranih T ćelija C1 (NFATc1), c-Fos , NF-kB, korozivna fosfataza bezbedna za tartrate, metaloproteinaze mrežnog matriksa (MMP)-9 i katepsini [32]. U ćelijama jetre i slezene pacova s ​​artritisom nalazio se N-feruloil serotonin (Nf-5HT), prirodni polifenol izveden iz Leuzea carthamoides, inhibirao C-reaktivne proteine ​​(CRP), 12/15-lipoksigenaze (LOX ), TNF-, empirijska NO sintaza (iNOS) i IL-1. Studija je koristila 3 mg/kg Nf-5HT i trajala je 28 dana [33]. Klorogenska kiselina iz Gardenia jiasminoides inhibirala je p38, kinazu usmjerenu vanćelijskim signalima (ERK) i fosforilaciju, i inicirala prinos T ćelija karakteristika mRNA (NFATcl). Slično, tokom 4 dana, kada je deset, dvadeset pet ili pedeset g/mM CGA dato makrofagima koštane srži (BMM), dezintegracija kostiju izazvana lipopolisaharidom (LPS) podržana je in vivo [34].

TNF-x, IL-1 i IL-6 su proinflamatorni citokini uključeni u kontrolu imunološkog odgovora kod RA i povezani su sa upalnim procesima i stimulacijom aktivnosti osteoklasta. Proteinske kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) imaju ključnu ulogu u regulaciji proizvodnje ovih proinflamatornih citokina, što dovodi do upale i destrukcije zglobova [35]. Zbog svoje uključenosti u različite patofiziološke mehanizme, postali su potencijalne terapijske mete za liječenje RA. TNF-x(etanercept, infliksimab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1(anakinra, kanakinumab, gevokizumab) i IL-6 inhibitori (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) su dostupni na biološkom lijeku farmaceutsko tržište za liječenje RA. Nadalje, p38 MAPK je obećavajuća meta za mnoge terapeutske agense koji su u drugoj fazi testiranja [36].

Receptorski aktivator nuklearnih faktora kapa-B-ligand (RANKL) i receptori peptida koji aktiviraju receptor trombina (TRAP) podržavaju upalne citokine IL-1b, IL-6,IL-17, i iNOS(COX-2) koji stimuliše sintezu jedinjenja i NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos i NF-KB-p65, i NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Hemijske strukture nekoliko fenolnih kiselina prikazane su na slici 1.

3.2. Stilbenes

Stilbeni, 1,2-difeniletilen, dijele se na dva tipa: trans izomeri su (E)-stilbeni, dok su cis izomeri (Z)-stilbeni [38]. Stilbene je polifenol koji ima protuupalna svojstva, opstanak stanica i antioksidativna svojstva. Najznačajniji od gore navedenih 400 prirodnih stilbena je resveratrol (RSV). RSV je nedavno identificiran kao nova moguća terapijska opcija za suzbijanje upale na mišjem modelu artritisa izazvanog kolagenom. Štaviše, polazeći od ovih rezultata, razvijena su klinička ispitivanja kako bi se demonstrirali korisni efekti RSV-a na pacijente s RA.

Nasumično kontrolisano kliničko ispitivanje koje je uključivalo 100 pacijenata sa RA pokazalo je da dodavanje RSV-a kao adjuvansa konvencionalnim antireumatskim lekovima (leflunomid, hidroksihlorokin, sulfasalazin, metotreksat) značajno poboljšava vrednosti kliničkih (28 zglobova) i bioreaktivnih proteinskih markera (C-biokemijskih markera). , TNF- , brzina sedimentacije eritrocita, IL-6), kao i skor aktivnosti bolesti [39]. Mogući mehanizam djelovanja RSV-a sastoji se u inhibiciji MAPK signalnih puteva smanjenjem akumulacije ROS, uz ublažavanje hipoksijom inducibilnog faktora 1 (HIF-1) ​​posredovane angiogeneze [40].

Sinoviociti slični fibroblastima (FLS) su specijalizovane ćelije koje se nalaze u sinovijumu. U kontekstu RA, FLS se aktiviraju i mogu proizvesti MMP, ali također mogu stimulirati ekspresiju RANKL, što dovodi do erozija kostiju i destrukcije hrskavice. Važna uloga FLS-a u patogenezi RA i njihove interakcije sa drugim ćelijama sugeriše da bi ovi tipovi ćelija mogli biti nova meta za lečenje RA [41].

Glikolitički inhibitori ne samo da smanjuju agresivni FLS fenotip, već i sprečavaju oštećenje tkiva i hrskavice kod nekoliko modela artritisa. Supstanca je potisnula Beclin one, LC3A/B i manganu podređenu superoksid dismutazu (MnSOD) i podstakla MtROS u FLS reaktivnih amiloida (AA) koji su davani u dozama od pet, petnaest i četrdeset pet mg/kg RSV tokom dvije sedmice [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandin E2 (PGE2), nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaze (ROS) [43] i NF-kB su suprimirani u FLS kod ljudi nakon doza od 50 g tokom 24 h. U testu pomoću resveratrola u dozama od 6,25, 12,5, 25 i 50 μM na sinovijalnoj membrani ljudi, resveratrol je imao isti efekat kroz modulaciju IL-1, MMP-3, p-Akt i PI3K -Akt [39]. Podaci iz literature pokazuju da je proveden tromjesečni randomizirani kontrolirani klinički eksperiment u kojem je pedeset pacijenata primilo 1 g RSV kapsula. Prema ovoj studiji [39], liječenje RSV-a imalo je značajnu terapijsku korist kod RA. Otečeni 28-broj zglobova (SJC-28), osjetljivi 28-broj zglobova (TJC-28), CRP, brzina sedimentacije eritrocita (ESR), nekarboksilirani osteokalcin (UCOC), MMP Nivoi -3, TNF, IL-6 i DAS28-ESR (Skor aktivnosti bolesti-28 za reumatoidni artritis sa ESR) su također smanjeni [44].

Štaviše, u dozi od 20 mg/kg, RSV je ublažio indikacije RA tako što je smanjio regulaciju imunoglobulina G(lgG1, IgG2a). Izlivi I-17 i interferona (IFN)- su smanjeni nakon tretiranja ćelija limfnih čvorova pacova (DLN) i Th ćelija sa četrdeset M RSV tokom 3 dana. Infuzije od 30 M ili 50 M tokom 3 dana ugušile su TH-17 i IL-17 u sličnoj ćelijskoj liniji. Hemijske strukture 1,2-difenilmetana i resveratrola prikazane su na slici 2.

3.3. Flavonoidi

Flavonoidi su vrsta polifenola koji se sastoji od dva fenilna prstena organizirana u 15-ugljične strukture. Vjerovatno najznačajniji flavonoidi su kvercetin i epigalokatehin-3-galat (EGCG), flavonoid koji se nalazi u čaju. Strukture kvercetina i epigalokatehin-3-galata prikazane su na slici 3.

Ova prirodna jedinjenja imaju protuupalna svojstva i neprijateljski su raspoložena prema holinesterazi i stoga se koriste za liječenje raznih poremećaja. Dijeta bogata flavonoidima, na primjer, povezana je s manjim rizikom od kardiovaskularnih bolesti [45]. Flavonoidi citrusa mogu utjecati na metabolizam lipida i mogu se koristiti za liječenje metaboličkih poremećaja. Protuupalna svojstva flavonoida koriste se za ublažavanje karakteristika RA [46]. Kada je 3 mg po 0.3 mL -glukozil hesperidina davan tri puta sedmično tokom 31 dana modelu pacova izazvanog kolagenom izazvanim artritisom (CIA), pokazao je anti-RA efekte kroz smanjenje faktora tumorske nekroze ( TNF)[47,48]. EGCG, moćno jedinjenje iz Camellia sinensis, imao je svojstva protiv reumatoidnog reumatoidnog bola u zglobovima kod ljudi koji pogoršava sinovijalne fibroblaste (RASF), kada se primjenjuje 12 h, smanjujući regulaciju epitelnog peptida koji pokreće neutrofile (ENA)-78, regulirano Aktivacija, normalna T ćelija izražena i vjerovatno izlučena (RANTES) i onkogen reguliran rastom (GRO)-IL-1-potaknut MMP-2 [49]. U ljudskim sinovijalnim fibroblastima RA (RASF), doze EGCG od 125,250 i 500 nM tokom 24 sata inhibiraju sintezu MAPK, MMP-1, MMP-3, p-ekstracelularno reguliranih kinaza (ERK)1/2, p-JNK, p-p38 i AP-1 (RASF) [50].

Kada su CIA pacovi tretirani dozom od 10 mg za svaki kg tjelesne težine tri sedmice, IL-6, TNF i interferon (IFN)- su bili suzdržani, dok su eksplicitna IgG1 antitijela protiv kolagena tipa II (CII) su aktivirani [51]. Ograničavanje mijeloperoksidaze od strane EGCG-a na deset mg/kg tokom pet dana otkrilo je antagoniste prednosti RA kod artritisa izazvanog pristanom (PIA), mijeloperoksidaze (MPO)[52], CTR, karboanhidraze II, katepsina K, alfa- i beta -integrini i NF-ATcl su negativno odgovorili kod ljudskih osteoklasta i miševa nakon 15 dana tretmana na 20 i 50 M [53].

3.4.Ostali spojevi

Različiti polifenoli su ispitani na sličan način zbog njihovih kontradiktornih svojstava protiv RA. Ekstra djevičansko maslinovo ulje (EVOO) polifenol, koji je ekstrahiran iz ekstra djevičanskog ulja, inhibirao je RA kod miševa s kolagenom izazvanim artritisom (CIA). EVOOpolifenoli

su inducirane oko 2 sedmice smanjenjem TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK i P65[54,55]. Druga strategija za proširenje bioraspoloživosti CA je proizvodnja CM-slaganih Ns (CM-Ns). Takođe su koristili tri različite istraživačke grupe i jednu referentnu grupu da se pripreme za svoja ispitivanja. Ipak, ne postoji ispitivanje subatomske komponente CM-N antagonista RA efekata [56]. Druga studija je ispitala kako emodin utječe na apoptotički put, koncentrišući se na nepravilnost X(Bax) povezanu s proteinom B-ćelija limfoma 2 (Bcl-2) i inicijaciju kaspaze 3 i kaspaze 9 [57].

Polifenoli igraju vodeću ulogu u smanjenju simptoma RA. Međutim, oksidativni i apoptotički sistemi se ne raspravljaju uobičajeno u istraživanju. Anti-RA svojstva polifenola prvenstveno su proučavana u vezi sa inflamatornim putevima. Nekoliko studija se fokusiralo na antioksidativne i apoptotičke efekte polifenola, koji smanjuju simptome RA, ali ih je bilo malo. Očekuje se da će više istraživanja obuhvatiti atomske sisteme polifenola, antioksidativne i apoptotske aktivnosti u patogenim putevima RA [58]. 4. Biljni polifenoli koji ciljaju na oksidativni stres i upalu

Polifenoli su metaboliti koje razvijaju biljke, uključujući organske proizvode, lišće i koru. Polifenola ima u izobilju u brojnim normalnim prirodnim proizvodima (grožđe, trešnje, jabuke, šipak i narandže)[59], začinima i aromama. Ove supstance imaju antiinflamatorno i antioksidativno dejstvo, kao i preventivno dejstvo. Antioksidativna svojstva polifenola zavise od sposobnosti da se čiste molekule ROS, potisnu ekspresiju prooksidantnih gena u artikulaciji i unaprede iskaz antioksidativnih gena kao što su SOD i katalaze [60,61].

Oni također manifestiraju protuupalna svojstva koja zavise od njihovog kapaciteta da inhibiraju proinflamatorne signalne staze uključujući (MAPK), AP-1 i NF-kB. Različita ispitivanja su pokazala da polifenolne hemikalije, uglavnom poznate po svojim antioksidativnim i antiinflamatornim karakteristikama, mogu pomoći u prevenciji OA [61-63]. Mnogi polifenoli su proučavani in vitro i in vivo modeli OA, uključujući ekstrakte nara, butlin, polifenol zelenog čaja, EGCG, resveratrol, wogonin, kvercetin, harpagozid, kurkumin, morin, itd. Nedavno je pokazano da butein, halkon- bogati koncentrat cvetova Butea monosperma, baš kao i nepatvoreni Butein, imao je značajna svojstva prevencije raka i potisnuo stvaranje IL-six i metaloproteaza u hondrocitima širenjem autofagije kroz aktiviranu protein kinazu (AMPK)/mTOR signalni put [62]. Butein aktivira AMPK kroz proširenje fosforilacije AMPKThr172 i ometa kretanje mTOR smanjenjem fosforilacije MTORSer-2448 [63].

Osim toga, utvrđeno je da konsolidacija ekstrakta Scutellaria baicalensis sa čistim wogoninima ograničava odljev IL-6, COX-2,iNOS i metaloproteaza koje pokreće IL-1, kao i razvoj PGE2 i NO. U esencijalnim ljudskim hondrocitima, wogonini pomažu kretanje Nrf2, stručnog kontrolora antioksidativnih odbrambenih proteina, jer stvaranje HO1 nudi zaštitu od IL-1-induciranog oksidativnog stresa [64]. Harpagozid, iridoid, potisnuti IL-1, inducirao je stvaranje MMP-13 i velikog broja proinflamatornih citokina i hemokina, uključujući IL-6, u esencijalnim ljudskim OA hondrocitima ograničavanjem cFos/AP-1 signalni put, koji nije imao c-Jun i NF-kB puteve [65]. Harpagozid, u kombinaciji sa glukozamin hidrohloridom, hondroitin sulfatom, metil sulfonil metanom i ekstraktima bromelaina, potisnuo je proizvodnju IL-1 i TNF-a u modelu OA kod pacova izazvanog formalinom ]66).

Kurkumin, fenilpropanoid i glavni element kurkume, ima ugodan okus, s protuupalnim karakteristikama koje su ilustrovane. Kurkumin i resveratrol su neki od najpoznatijih spojeva poznatih po svojim protuupalnim i ljekovitim svojstvima, koji također pokazuju različite ciljeve signalnih molekula koji djeluju na ćelijskom nivou koji podržavaju patogenezu OA i RA. TNF- je glavni regulator u OA i RA i ovaj efekat se održava aktivacijom NF-kB. Iako je poznato da je TNF- glavni moćni aktivator NF-kB [67-69]. Kurkuminov hondroprotektivni pokret je indiciran u različitim in vitro i in vivo ispitivanjima koristeći hondrocite, eksplantate hrskavice i niz životinjskih modela [70-72]. Oralna primjena kurkumina i tetrahidro-kurkumina smanjila je proizvodnju IL-1, IL-six i metaloproteaze u modelima eksperimentalnog OA pacova i miša, istovremeno ublažavajući bol i degeneraciju hrskavice [71]. Enzimski izmijenjeni kurkumin smanjio je upalu i usporio tijek OA u modelu OA izazvane transekcijom prednjeg ukrštenog ligamenta (ACLT) u zečevima [73]. Ferulična kiselina (FA)[74], derivat kurkumina koji se nalazi u ćelijskim razdjelnicima različitih biljaka, što uključuje zob, rižu i sjemenke narandže i jabuke, ima protuupalne i antioksidativne karakteristike i pokazalo se da inhibira TNF i IL{ {16}} izraz kada je izložen H2O2[75]. Pokazalo se da resveratrol ublažava svojstva bolesti [76].

Resveratrol (trans-3,4',5-trihidroksistilben) se uglavnom nalazi u kožici grožđa i vinu, kikirikiju, pistaćima, borovnicama, dudovima, kakau i čokoladi, soji itd. Ekspresija iNOS i NO kod Artesunate attenuates (ACLT) OA zečića je smanjena intraartikularnim infuzijama resveratrola [77]. Kod glodara sa eksperimentalnim OA, resveratrol je smanjio ekspresiju IL-1, TNF- i IL6. Resveratrol je potisnuo signalne puteve NF-kB i AP1 [78], što je smanjilo stvaranje iNOS, COX-2 i MMP-13 u hondrocitima izazvano AGE-om [79]. Resveratrol je aktivirao SIRT1 u hondrocitima, potisnuo je inicijaciju NF-kB i smanjio stvaranje iNOS aktiviranog IL-1-u ljudskim hondrocitima [80]. Maslinovo ulje je bogato polifenolima i redovno se konzumira u mediteranskoj prehrani [81,82]. Pokazalo se da maslinovo ulje djeluje na dobrobit i kapacitet zglobova u nekoliko in vitro i in vivo pregleda. Polifenol hidroksitirosol u maslinovom ulju aktivira autofagiju i zaustavlja smrtnost hondrocita [83]. U modelu glodavaca OA izazvanog ACLT-om, oralni prijem režima prehrane bogatog djevičanskim maslinovim uljem imao je ublažavajući uticaj, smanjio artikulaciju IL-6. i proširena artikulacija lubricina [84,85]. Ova studija i druga istraživanja podržavaju upotrebu prehrane bogate maslinovim uljem kao održive opcije za održavanje zdrave funkcije zglobova [83-85].

Pored spojeva ekstrahiranih iz biljaka o kojima se raspravljalo gore, pokazalo se da nekoliko dodatnih polifenola smanjuje oksidativni pritisak i pogoršanje u hondrocitima, baš kao u patogenezi OA. Pokazalo se da imperatorin (sekundarni metabolit koji se nalazi u biljkama porodice Apiaceae i Rutaceae) ograničava artikulaciju iNOS-a i starost NO ograničavajući ERK1/2-AP1(cFos/cJun)put[86l; veže se za iNOS i inhibira njegovo djelovanje, prema nalazima istraživanja [87].

Genistein, izoflavon, smanjio je stvaranje COX-2, iNOS i NO u hondrocitima nakon izlaganja LPS i IL-1 u in vitro ispitivanju. Kod OA izazvane mononatrijum jodoacetatom (MIA) kod pacova, vodeni ekstrakt Java čaja (Orthsiphonstamineus) smanjio je upalu i smanjio ozbiljnost OA u eksplantatu hrskavice [88,89].

Ekstrakti sjemenki masline i grožđa s visokim sadržajem hidroksitirozola i procijanidina (HT/PCy) inhibirali su proizvodnju iNOS, COX-2 i metaloproteaza u hondrocitima izazvanim IL-1 i pokazali hondroprotektivne efekte u posttraumatskim modelima OA kod miševa i zečeva [90]. Istraživanja in vivo su pokazala da dijeta obogaćena oleuropeinom efikasno smanjuje upalu sinovijalne šupljine i nivoe PGE2 u krvi u modelu spontane OA zamorca. U ljudskim hondrocitima, terapija hlorogenom kiselinom smanjila je sintezu PGE2 i NO i inhibirala ekspresiju iNOS i COX-2 koje proizvodi IL-1 [91].

Stoga je utvrđeno da polifenoli čiste ROS, aktiviraju antioksidativni odbrambeni sistem u hondrocitima i blokiraju proinflamatorne signalne puteve, što smanjuje upalu. Buduća istraživanja bi se trebala fokusirati na isporuku terapeutskih nivoa polifenolnih hemikalija u oštećene zglobove, što je osnovno ograničenje liječenja OA. To bi poboljšalo efikasnost lijekova i zdravlje i funkciju zglobova. U zaključku, polifenolna jedinjenja imaju potencijal da se razviju kao efikasni tretmani za OA, prema nedavnim studijama.

Ovaj članak je preuzet iz Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules