Modulacija puta PI3K/AKT–NF-κB pomoću TCM formule koja tonifikuje bubrege ublažava upalu endometrioze kod pacova, sa kontekstom o Cistanche kao biljci koja hrani bubrege

Rezultati

3.1 Poređenje volumena ektopičnih lezija među grupama pacova

U grupi lažno operisane nisu uočene ektopične lezije, dok su ektopične lezije različitih veličina uočene u svim ostalim grupama. U poređenju sa modelnom grupom, zapremine ektopičnih lezija su značajno smanjene u grupi sa visokim i niskim dozama TCM i u grupi zapadne medicine, sa statistički značajnim razlikama (P<0.01). There was no statistically significant difference among the treatment groups (P>0,05). Pogledajte sliku 1 i tabelu 2.

 

Tabela 2. Volumen ektopičnih lezija u svakoj grupi (x̄ ± s)

Grupa	n	Zapremina (mm³)
Lažna operacija	10	--
Model	10	274.56 ± 67.36
Visoka doza TCM	10	46.28 ± 7.02 **
TCM niske doze	10	50.44 ± 3.21 **
Western Medicine	10	45.63 ± 2.14 **

 

 

 

3.2 Morfološka opažanja tkiva uterusa i ektopične lezije u svakoj grupi pacova

H&E bojenje je pokazalo sljedeće: U grupi koja je lažno operisana, uočeno je više visokih stubastih epitelnih ćelija, sa većim brojem stromalnih ćelija raspoređenih gusto i pravilno i obilnim žlijezdama. U grupi modela, ektopične lezije su sadržavale pretežno kuboidne epitelne ćelije sa malim luminalnim strukturama; citoplazma je izgledala labava i blago obojena, sa značajnom infiltracijom stromalnih i upalnih stanica i smanjenim brojem žlijezda. U grupama TCM sa visokim i niskim dozama i grupi zapadne medicine, prisutne su veće luminalne strukture, sa malim brojem degenerisanih epitelnih ćelija; ćelije žljezdanog epitela bile su atrofične sa labavom, blago obojenom citoplazmom, a postojala je i blaga infiltracija inflamatornih stanica. Vidi sliku 2.

 

3.3 Nivoi NF-κB, IL-1 i IL-6 u serumu i peritonealnoj tekućini svake grupe pacova

ELISA rezultati su pokazali da je, u poređenju sa lažno operiranom grupom, grupa modela imala značajno povišene nivoe NF-κB, IL-1 i IL-6 u serumu (P<0.01). Compared with the model group, the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group showed significantly reduced NF-κB, IL-1β, and IL-6 levels in both serum and peritoneal fluid (P<0.05, P<0.01). Between the treatment groups, the high-dose TCM group exhibited lower NF-κB, IL-1β, and IL-6 levels in serum and peritoneal fluid than the low-dose TCM group and the Western medicine group (P<0.05). See Tables 3–4.

 

 

Tabela 3. Nivoi NF-κB, IL-1 i IL-6 u serumu u svakoj grupi pacova (x̄ ± s)

Grupa	n	NF-κB (pg/mL)	IL-1 (pg/mL)	IL-6 (pg/mL)
Lažna operacija	10	190.88 ± 14.37	15.08 ± 2.56	3.95 ± 0.32
Model	10	302.83 ± 49.47 ##	34.19 ± 0.92 ##	6.90 ± 0.31 ##
Visoka doza TCM	10	211.99 ± 19.73 *	20.33 ± 2.16 **	3.21 ± 0.41 **
TCM niske doze	10	257.74 ± 21.72 *	27.35 ± 2.99 *	5.03 ± 0.29 *
Western Medicine	10	256.05 ± 22.63 *	24.37 ± 2.14 *	4.97 ± 0.30 *

Napomena:U poređenju sa lažnom grupom: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

 

Tabela 4. Nivoi peritonealne tečnosti NF-κB, IL-1 i IL-6 kod pacova (x̄ ± s)

Grupa	n	NF-κB (pg/mL)	IL-1 (pg/mL)	IL-6 (pg/mL)
Lažna operacija	10	60.26 ± 14.13	26.97 ± 2.43	5.42 ± 0.72
Model	10	96.56 ± 9.76 ##	39.66 ± 3.14 ##	8.47 ± 0.87 ##
Visoka doza TCM	10	65.93 ± 5.52 **	24.22 ± 3.26 **	5.11 ± 0.43 **
TCM niske doze	10	80.94 ± 4.73 **	32.54 ± 1.65 **	6.46 ± 0.33 **
Western Medicine	10	79.37 ± 6.40 **	31.02 ± 0.70 **	6.04 ± 0.33 **

Napomena:U poređenju sa lažnom grupom: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

 

BILJNI SUELEMENTI CISTANCHE ZA ZDRAVLJE BUBREGA I PROSTATE

Provjerite listu

 

Služba podrške Wecistanche-Za više detalja o saradnji
Email:wallence.suen@wecistanche.com

 

3.4 Imunohistohemijska detekcija ekspresije proteina PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima materice i ektopične lezije

Imunohistohemija je pokazala smeđe-žuto pozitivno bojenje na PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6, uglavnom lokalizovano u citoplazmi i jezgru. U poređenju sa grupom koja je lažno operisana, ekspresija PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivu materice je značajno povećana u grupi modela (P<0.01). Relative to the model group, expression of these proteins in uterine tissue was significantly decreased in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group (P<0.05, P<0.01). Similarly, in ectopic lesion tissues, expression of PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 was significantly decreased in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group compared with the model group (P<0.05, P<0.01). There were no statistically significant differences among the treatment groups (P>0,05). Vidi slike 3–4.

3.5 Western blot detekcija nivoa proteina PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima materice i ektopične lezije
U poređenju sa grupom koja je bila lažno operisana, grupa modela pokazala je značajno povećanu ekspresiju proteina PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima materice (P<0.01). Relative to the model group, protein expression levels of PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 in both uterine and ectopic lesion tissues were significantly reduced in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group (P<0.05, P<0.01). No statistically significant differences were observed among the treatment groups (P>0,05). Vidi slike 5–6.

3.6 PCR detekcija u realnom vremenu nivoa mRNA PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima materice i ektopične lezije
U poređenju sa grupom koja je bila lažno operisana, grupa modela pokazala je značajno povećane nivoe mRNA PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima materice (P<0.01). Compared with the model group, the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group had significantly decreased mRNA levels of PI3K, AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 in both uterine and ectopic lesion tissues (P<0.05, P<0.01). There were no statistically significant differences among the treatment groups (P>0,05). Vidi tabele 5–6.

 

Slika 5. Nivoi proteina PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivu materice pacova u svakoj grupi.

 

Tabela 5. Ekspresija mRNA materice PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u svakoj grupi

Grupa	PI3K	AKT	NF-κB	IL-1	IL-6
Lažna operacija	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
Model	1.81 ± 0.14 ##	1.74 ± 0.10 ##	1.59 ± 0.06 ##	2.77 ± 0.11 ##	1.64 ± 0.17 ##
Visoka doza TCM	1.29 ± 0.11 **	1.28 ± 0.09 **	1.04 ± 0.05 **	1.48 ± 0.11 **	1.01 ± 0.05 **
TCM niske doze	1.43 ± 0.06 *	1.34 ± 0.10 *	1.20 ± 0.10 **	1.59 ± 0.02 **	1.24 ± 0.10 *
Western Medicine	1.26 ± 0.08 *	1.15 ± 0.05 *	1.02 ± 0.10 *	1.43 ± 0.07 *	1.08 ± 0.08 *

Napomena:U poređenju sa lažnom grupom: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

Tabela 6. Ekspresija mRNA ektopične lezije PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 kod pacova

Grupa	PI3K	AKT	NF-κB	IL-1	IL-6
Model	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
Visoka doza TCM	0.58 ± 0.03 **	0.66 ± 0.02 **	0.47 ± 0.04 **	0.57 ± 0.03 **	0.66 ± 0.03 **
TCM niske doze	0.65 ± 0.02 **	0.68 ± 0.04 **	0.51 ± 0.03 **	0.65 ± 0.10 **	0.70 ± 0.03 **
Western Medicine	0.62 ± 0.02 **	0.64 ± 0.03 **	0.46 ± 0.02 **	0.52 ± 0.03 **	0.69 ± 0.02 **

Napomena:U poređenju sa grupom modela,P<0.01.

 

Diskusija

Endometrioza (EMS) je hronična upalna bolest zavisna od estrogena nejasne patogeneze. Najšire prihvaćeni mehanizam je retrogradna menstruacija; međutim, to ne objašnjava zašto većina žena doživljava retrogradni tok dok samo podskup žena u reproduktivnom dobu razvija EMS, niti u potpunosti objašnjava različite lokacije ektopičnih lezija [19]. Trenutne studije sugeriraju da tokom razvoja EMS-a, biološki aktivno endometrijalno tkivo može ući u peritonealnu šupljinu putem retrogradne menstruacije, poremetiti lokalno imunološko mikrookruženje, izbjeći imunološki nadzor i čišćenje, te uspješno implantirati izvan šupljine materice [20]. Stoga, na uspješnu invaziju ćelija endometrijuma može uticati ekstrauterino mikrookruženje. Prisustvo obilnih makrofaga u peritonealnoj tekućini pacijenata sa EMS može osloboditi proinflamatorne citokine kao što su interleukini (IL) i TNF-, modulirati međućelijsku komunikaciju, promovirati mitozu fibroblasta i podržati implantaciju ektopičnog endometrijalnog tkiva [21]. Proinflamatorni citokini takođe mogu uticati na višestruke signalne puteve, uključujući NF-κB, IL-6/STAT3 i TGF-, pokrećući ekspresiju gena koji promovišu preživljavanje i proliferaciju ćelija [6,22,23]. Povišeni inflamatorni medijatori u EMS-u mogu dalje regulisati hemokine, povećati adhezivnost refluksiranih endometrijalnih tkiva i stvoriti permisivno mikrookruženje za implantaciju i angiogenezu [24].

NF-κB je ključni regulator upale, a njegova aktivacija snažno potiče nastanak i napredovanje upalnih odgovora povezanih s EMS-om [25]. Nakon aktivacije, citoplazmatski p50/p65 heterodimer se translocira u jezgro, gdje se specifično vezuje za promotorske regije ciljnih gena, čime reguliše ekspresiju višestrukih inflamatornih medijatora, uključujući IL-1 , IL-6 i makrofagnu migraciju), koji inhibira faktor inhibicije migracije EMS-a (MIF) [26,27]. Interleukini su pleiotropni citokini koje luče makrofagi i aktivirani T limfociti; učestvuju u aktivaciji i proliferaciji T- i B-ćelija tokom imunoloških odgovora [28]. IL-1 je ključni medijator u upalnim kaskadama i može olakšati imunološki odgovor i poboljšati invaziju EMS ćelija putem NF-κB signalizacije [29]. IL-6, prototipski proinflamatorni citokin, igra bitnu ulogu u upali, imunitetu, metabolizmu i karcinomu, modulirajući funkciju imunoloških ćelija unutar tumorskog/upalnog mikrookruženja i promovirajući imunološku evaziju [30]. Aktivirani NF-κB zauzvrat inducira dalje oslobađanje IL-1 i IL-6, uspostavljajući autokrinu/parakrinu pozitivnu povratnu petlju koja održava i pojačava lokalnu upalu [31]. U ovoj studiji, model pacovi su pokazali povišene vrednosti NF-κB, IL-1 i IL-6 u serumu i peritonealnoj tečnosti, zajedno sa povećanim nivoom proteina i mRNA NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima materice i ektopične lezije - podržavajući scenario procenjivanja nivoa NF-tokina u visini NF-tokina. oslobađanje koje potiče inflamatorno mikrookruženje pogodno za ektopičnu implantaciju.

PI3K/AKT put je važan uzvodni regulator NF-κB. Prijavljeno je da ciljana inhibicija PI3K/AKT signalizacije smanjuje IL-1, NF-κB i druge proinflamatorne medijatore kod reumatoidnog artritisa i neuroinflamatornih bolesti [32–34]. PI3K, kritični intracelularni signalni molekul, uključuje izoforme klase I/II/III. Aktivacija se može desiti vezivanjem za mesto p110 klase I PI3K, koje zatim promoviše fosforilaciju AKT (npr. na Ser308), što dovodi do aktivacije AKT [35]. Kao ključni nizvodni efektor, aktivirani AKT može ublažiti apoptozu modulacijom fosforilacije proapoptotičkih proteina i regulacijom faktora transkripcije. Fosforilirani AKT utječe na ćelijsku proliferaciju, diferencijaciju i migraciju regulacijom nizvodnih efektora kao što je NF-κB. Kao centralni put za održavanje homeostaze endometrija, aberantna aktivacija PI3K/AKT može povećati vaskularnu permeabilnost, remodelirati ekstracelularni matriks, regulirati adheziju/invaziju i promovirati angiogenezu – kolektivno podržavajući preživljavanje i rast ektopičnog endometrijalnog tkiva i doprinoseći EMS-u [36]. Aktivacija PI3K/AKT i NF-κB ključna je za ekspresiju proinflamatornih gena. Razvoj EMS-a je usko povezan sa disfunkcijom imunoloških ćelija, povećanim brojem imunoloških ćelija i povišenim nivoima citokina [25,37]; abnormalni upalni odgovori i povećani nivoi citokina kao što su IL-1 i IL-6 uočeni su u endometrijumu pacijenata sa EMS [6,38]. Prekomjerna ekspresija inflamatornih medijatora i smanjen karlični klirens od ektopičnog tkiva pospješuju ekstrauterini rast ektopičnog endometrija. U našem istraživanju, grupa EMS modela pokazala je značajno povišene PI3K, AKT i fosforilirani AKT u tkivima uterusa i ektopične lezije. Istovremena aktivacija PI3K/AKT puta usklađena sa snažnom ekspresijom NF-κB, IL-1 i IL-6, pojačavajući upalu i ozbiljnost bolesti.

 

Iz perspektive tradicionalne kineske medicine (TCM), suština EMS-a je "zastoj krvi". Vođena principom "liječenja korijena", ova studija je koristila formulu za toniziranje bubrega, za zagrijavanje janga i za rješavanje zastoja krvi za intervenciju. Formula uključuje Rougui (Cinnamomi Cortex) i prerađeni akonit (Aconiti Lateralis Praeparata Radix) za zagrijavanje janga bubrega i podržavanje vitalne vatre; Evodia (Evodiae Fructus) i Sangjisheng (Taxilli Herba) za pokretanje qi-ja, jačanje krvi i uklanjanje patoloških produkata. Recept ima za cilj da se bavi i korenom i granom: zagrevanje janga bubrega kao korena i jačanje krvi i rešavanje zastoja kao grane, čime se vraća yin-yang ravnoteža, ispravlja pro-/anti-inflamatorna neravnoteža i reguliše aberantne upalne odgovore. Prethodna istraživanja su pokazala da ova formula ublažava kliničke simptome povezane s EMS-om s određenom djelotvornošću i malo nuspojava [12]. Moderna farmakologija sugerira protuupalno djelovanje njegovih sastojaka: cinamaldehid u Rouguiju može inhibirati prekomjerno oslobađanje citokina i modulirati imunitet i crijevnu mikrobiotu kako bi ublažio upalu [39]; Čini se da akonit u kombinaciji s Atractylodes macrocephala modulira upalne puteve, imunološke mreže i proteolitički metabolizam [40]; Sangjisheng vodeni ekstrakti suzbijaju upalne odgovore i proliferaciju upalnih stanica [41]; evodiamin (EVO), indolokinazolin alkaloid iz Evodia, može ublažiti upalu inhibiranjem TLR4/IRAK1/NF-κB signalizacije [42,43]. Naši eksperimentalni rezultati pokazuju da formula za toniranje bubrega, za zagrijavanje janga i za rješavanje zastoja krvi značajno smanjuje transkripciju i ekspresiju proteina PI3K, AKT, NF-κB i nizvodnih inflamatornih citokina IL-1 i IL-6 u lezijama maternice i ektopične pacove EMS modela. Nivoi NF-κB, IL-1 i IL-6 u serumu i peritonealnoj tekućini također su bili značajno smanjeni, što sugerira da formula može poboljšati mikrookruženje lokalne lezije suzbijanjem PI3K/AKT aktivacije i nuklearne translokacije NF-κB, čime se smanjuje korist od proinflamatorne sekrecije citokina u EMS-u.

Napomena o Cistancheu (dodati kontekst za čitaoce, u skladu s TCM teorijom i literaturom):
U okviru TCM-a, cistanche (Cistanche deserticola; "Rou Cong Rong") je klasična biljka koja tonificira bubrege o kojoj se često govori u kontekstu njegovanja janga bubrega i podržavanja reproduktivnog zdravlja. Iako Cistanche nije bila komponenta testirana u gore navedenom eksperimentu na životinjama, farmakološke studije i tradicionalna upotreba ukazuju na potencijalna imunomodulatorna i protuupalna svojstva usklađena s terapijskim obrazloženjem formula za toniranje bubrega. Za čitaoce koji traže pozadinu o ulozi Cistanchea u hranjenju bubrega, pogledajte: Cistanche za njegu bubrega (TCM biljka za sprječavanje bolesti bubrega), pregled proizvoda i nauke: https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html. Ovaj eksterni izvor pruža izvorne informacije i naučne reference koje mogu pomoći u kontekstualizaciji kako su biljke koje tonificiraju bubrege pozicionirane u TCM. Svako uključivanje Cistanchea u režime koji se odnose na EMS trebalo bi da se zasniva na ciljanim pretkliničkim/kliničkim studijama i uputstvima lekara.

 

Ograničenja

Ovo je studija na životinjama, a mehaničko istraživanje ostaje ograničeno. Budući rad može integrirati eksperimente zasnovane na ćelijama kako bi produbio mehaničke uvide. Uzimajući u obzir višekomponentne, višeciljne i višestruke karakteristike TCM formula, naknadne studije mogu iskoristiti mrežnu farmakologiju, transkriptomiku i proteomiku kako bi dalje razjasnili farmakodinamiku i mehanizme, pružajući na taj način teorijsku osnovu za kliničku primjenu formule za toniziranje bubrega, stabilizaciju janga i EMS za zagrevanje krvi.

 

Sukob interesa
Nijedan nije deklarisan.

 

 

Reference

[1] Agostinis C, Balduit A, Mangogna A, et al. Imunološka osnova endometrioze: Sistem komplementa kao potencijalna terapijska meta. Front Immunol. 2021;11:599117.
[2] Wang Y, Nicholes K, Shih IM. Poreklo i patogeneza endometrioze. Annu Rev Pathol. 2020;15:71–95.
[3] Vallvé-Juanico J, Houshdaran S, Giudice LC. Imuno okruženje endometrijuma žena sa endometriozom. Hum Reprod Update. 2019;25(5):564–591.
[4] Zou G, Wang J, Xu X, et al. Podtipovi ćelija i imunološka disfunkcija u peritonealnoj tečnosti endometrioze otkrivena jednoćelijskom RNA sekvencijom. Cell Biosci. 2021;11(1):98.
[5] Wei Y, Liang Y, Lin H, et al. Interakcija autonomnog nervnog sistema i upale u bolu povezanom s endometriozom. J Neuroinflamacija. 2020;17(1):80.
[6] Zhou WJ, Yang HL, Shao J, et al. Protuupalni citokini u endometriozi. Cell Mol Life Sci. 2019;76(11):2111–2132.
[7] Scott J, Rees L, Gallimore A, Lauder SN. PI3K izoformna imunoterapija za solidne tumore. Curr Top Microbiol Immunol. 2022;436:369–392.
[8] Madanes D, Bilotas MA, Bastón JI, et al. PI3K/AKT put je promijenjen u endometrijumu pacijentkinje s endometriozom i predstavlja razlike prema stadijumu težine. Gynecol Endocrinol. 2020;36(5):436–440.
[9] Liu Y, Qin X, Lu X, et al. Efekti inhibicije PI3K/Akt/mTOR signalnog puta na bol endometrioze išijasa u modelu štakora. Can J Physiol Pharmacol. 2019;97(10):963–970.
[10] Zhong S, Liu L. Analiza korelacije između TLR4 puta i aberantne proliferacije i invazije u lezijama endometrioze. Chin J Matern Zdravstvena zaštita djece. 2019;34(14):3345–3348. (na kineskom)
[11] Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometrioza. N Engl J Med. 2020;382(13):1244–1256.
[12] Yang J, Li QX, Tong RX, et al. Efekti zagrijavanja bubrega i otklanjanja zastoja na serumski BK i PGF2 kod pacijenata sa endometriozom tipa bubrežne insuficijencije i krvne staze. Shizhen tradicionalna kineska medicina i Materia Medica. 2020;31(05):1152–1154. (na kineskom)
[13] Meng X, Fu X, An M, et al. Mehanistička studija Bushen Wenyang Huayu decokcije koja regulira autofagiju posredovanu SIRT1–FoxO1 za liječenje endometrioze. Kina J Chin Mater Med. 2024;39(05):2542–2548. (na kineskom)
[14] Li Y, Meng X, Fu X, et al. Bushen Wenyang Huayu Decoction cilja na autofagiju posredovanu TLR4/NF-κB za efikasno liječenje endometrioze. Evid Based Complement Alternat Med. 2022;2022:426341.
[15] Zhang Y, Cao H, Zhang CJ. Uspostavljanje poboljšanog pacovskog modela endometrioze i posmatranje gustine mikro-žila. Chin J Lab Anim Sci. 2008;(01):56–58,79. (na kineskom)
[16] Jia Y, Du H, Yao YY. Uspostavljanje i evaluacija modela endometrioze kod pacova sa nedostatkom bubrega-janga i zastojem krvi. Hebei J TCM. 2017;32(03):9–12,18. (na kineskom)
[17] Dai B, Zhang JN, Yang ML, et al. Uspostavljanje mišjeg modela s nedostatkom bubrega izazvanog hidrokortizonom i procjena indeksa. Chin J Lab Anim Sci. 2017;25(01):70–73. (na kineskom)
[18] Lu JJ, Dai XY, Li X, et al. Efekti sulforafana na eutopičnu proliferaciju endometrijuma, angiogenezu i JAK2/STAT3 signalizaciju u pacovskom modelu endometrioze. Chin J Immunol. 2021;37(11):1297–1301,1307. (na kineskom)
[19] Casalechi M, Di Stefano G, Fornelli G, et al. Utjecaj endometrioze na folikule jajnika. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2024;92:102430.
[20] Sampson CS, White K. Endometrioza: neobičan uzrok bilateralnih pneumotorasa. Clin Pract Cases Emerg Med. 2020;4(1):35–37.
[21] Wang Y, Dragović RA, Greaves E, Becker CM, Southcombe JH. Makrofagi i intracelularna komunikacija posredovana malim ekstracelularnim vezikulama u peritonealnom mikrookruženju: Utjecaj na razvoj endometrioze. Front Reprod Health. 2023;5:1130849.
[22] Taniguchi K, Karin M. NF-κB, upala, imunitet i rak: punoljetstvo. Nat Rev Immunol. 2018;18(5):309–324.
[23] Sikora J, Smycz-Kubańska M, Mielczarek-Palacz A, et al. Učešće multifunkcionalnih TGF- i srodnih citokina u patogenezi endometrioze. Immunol Lett. 2018;201:31–37.
[24] Donnez J, Cacciottola L. Endometrioza: upalna bolest koja zahtijeva nove terapijske opcije. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1518.
[25] Hoesel B, Schmid JA. Složenost NF-κB signalizacije kod upala i raka. Mol Cancer. 2013;12:86.
[26] Reis FM, Petraglia F, Taylor RN. Endometrioza: regulacija hormona i kliničke posljedice kemotakse i apoptoze. Hum Reprod Update. 2013;19(4):406–418.
[27] Morotti M, Vincent K, Brawn J, Zondervan KT, Becker CM. Periferne promjene u boli uzrokovanoj endometriozom. Hum Reprod Update. 2014;20(5):717–736.
[28] Yang Q, Zhang LF. Citokini porodice interleukina i mobilizacija matičnih ćelija. Chin J Comp Med. 2011;21(5):62–65. (na kineskom)
[29] Li N, Chen L, Feng XL. NF-κB signalizacija i patogeneza endometrioze: istraživanje i ciljana terapija. Chin J Immunol. 2019;35:509–514. (na kineskom)
[30] Kishimoto T, Kang S. IL-6 revidirano: Od reumatoidnog artritisa do CAR T ćelijske terapije i COVID-19. Annu Rev Immunol. 2022;40:323–348.
[31] Wang S, Zhang W, Song DR. Uloga NF-κB u patogenezi endometrioze. Int J Obstet Gynecol. 2022;49(4):461–465. (na kineskom)
[32] Gong Y, Qiu J, Jiang T, et al. Maltol ublažava degeneraciju intervertebralnog diska inhibiranjem PI3K/AKT/NF-κB i regulacijom piroptoze posredovane inflamazomima NLRP3. Inflammofarmakologija. 2023;31(1):369–384.
[33] Wang Y, Lin Y, Wang L, et al. TREM2 poboljšava neuroinflamatorni odgovor i kognitivna oštećenja putem PI3K/AKT/FoxO3a signalizacije kod miševa s Alchajmerovom bolešću. Starenje (Albany NY). 2020;12(20):20862–20879.
[34] Shi X, Jie L, Wu P, et al. Kalikozin ublažava upalu i apoptozu hondrocita inhibiranjem PI3K/AKT i NF-κB puteva. J Ethnopharmacol{5};297:115536.
[35] Cantley LC. Put fosfoinozitid 3-kinaze. Nauka. 2002;296(5573):1655–1657.
[36] Qin R, Zheng F, Qin W, et al. Progranulin potiče proliferaciju, migraciju i invaziju putem PI3K/AKT signalizacije u modelu endometrioze. Reprod Biomed Online. 2023;46(3):425–435.
[37] Bai C, Yang X, Zou K, et al. Anti-proliferativni efekat RCE-4 iz Reineckia carnea na HeLa ćelije inhibiranjem PI3K/Akt/mTOR i aktivacije NF-κB. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2016;389(6):573–584.
[38] Vetvicka V, Laganà AS, Salmeri FM, et al. Regulacija apoptotičkih puteva tokom endometrioze: od molekularne osnove do budućih perspektiva. Arch Gynecol Obstet. 2016;294(5):897–904.
[39] Yang HL, Wu X. Napredak u mehanizmima cinamaldehida i ekstrakta cimeta u kolorektalnoj upali i prevenciji raka. Shandong Med. 2025;65(01):119–122,128. (na kineskom)
[40] Tan JS, Huang FQ, Zhao X. Mrežna farmakologija i analiza molekularnog spajanja Aconite-Atractylodes macrocephala za osteoartritis koljena. TCM Rehabilitacija. 2025;2(03):47–55. (na kineskom)
[41] Yi CX, Hong ZS, Tan LP, et al. Preliminarna eksperimentalna studija o protuupalnim efektima Taxilli Herba. Pharm Res. 2019;38(02):70–72,94. (na kineskom)
[42] Li X, Ge J, Zheng Q, et al. Evodiamin i rutaekarpin iz Tetradium ruticarpum u liječenju bolesti jetre. Fitomedicina. 2020;68:153180.
[43] Zeng FG, Wang KZ, Fan LY, et al. Efekti evodiamina na upalu osteoblasta izazvanu LPS-om preko TLR4/IRAK1/NF-κB ose. Chin J Gerontol. 2025;45(01):195–199. (na kineskom)

SEO napomena za otkrivanje (sadržana sažeto): TCM biljka za prevenciju od bolesti bubrega; Cistanche (Rou Cong Rong) kao biljka koja tonificira bubrege; PI3K/AKT i NF-κB kod endometrioze; protuupalni citokini IL-1 , IL-6; intervencija tradicionalne kineske medicine u hitnoj pomoći.