Abstract

Cilj

Ova studija je imala za cilj da istraži farmakokinetičke karakteristike dva izomerna feniletanoidna glikozida-forzitiazid A (FTA)iakteozid (ACH)-kod pacova, i analizirati njihove interakcije samikrobiota crijeva. Cilj je bio razjasniti kako suptilne strukturne razlike utiču na metaboličko ponašanje i regulaciju mikrobiote, pružajući dokaze relevantne zabiljni ekstrakt za bolestirazvoj i formulacija funkcionalnih sastojaka.

Metode

Dvanaest Sprague-Dawley (SD) pacova nasumično je podijeljeno u dvije grupe i davan im je FTA ili ACH intragastričnom gavažom. Uzorci krvi su prikupljeni u unapred definisanim vremenskim tačkama. Koncentracije matičnih jedinjenja i ključnih metabolita u plazmi-hidroksitirosol (HT)ikafeinska kiselina (CA)-utvrđeni su korištenjemtečna hromatografija visokih performansi (HPLC).

Još 30 SD štakora je nasumično raspoređeno u pet grupa: kontrolna, FTA 1-satna grupa (F_1), FTA 8-satna grupa (F_8), ACH 1-satna grupa (A_1) i ACH 8-satna grupa (A_8). Sadržaj slepog creva je sakupljen u odgovarajućim vremenskim tačkama i analiziran od strane16S rRNA sekvenciranjeprocijeniti strukturne promjene mikrobiote i njihove korelacije s farmakokinetičkim parametrima.

Rezultati

Ukupna izloženost oba ishodna jedinjenja bila je niska nakon primene.Izloženost ACH bila je otprilike polovina manja od FTA. Iako su se farmakokinetičke krive metabolita faze I HT razlikovale između FTA i ACH, njihovi nivoi u plazmi bili su uglavnom uporedivi. Nasuprot tome, nivoi CA u plazmi bili su znatno niži od HT.

Sekvenciranje 16S rRNA pokazalo je da i FTA i ACH mijenjaju strukturu i funkciju crijevne mikrobiote u različitom stupnju. Relativno obiljeVerrukomikrobija se povećala u A_1, dokLactobacillusje značajno obogaćenF_1, iBacteroidesje značajno obogaćenA_8(P < 0,05). Diferencijalno obogaćene vrste koreliraju s višestrukimKEGGputevi povezani s metabolizmom glikozida.

Zaključak

Razlike upozicije ramnozne vezeizmeđu FTA i ACH doprinose njihovom različitom farmakokinetičkom ponašanju. Oba spoja izazivaju mjerljive strukturne i funkcionalne promjene u crijevnoj mikrobioti nakon intragastrične primjene. Obogaćene bakterijske taksone bile su povezane s višestrukim putevima metabolizma glikozida, podržavajući advosmjerna interakcija lijek-mikrobiotamodel.

Ključne riječi:forzitiazid A; akteozid (verbaskozid); farmakokinetika; crijevna mikrobiota;feniletanoidni glikozidi; ekstrakt bilja za bolesti; metabolizam glikozida

 

Dodaci ekstrakta Cistanchea za probavu i prodaju vitalnosti u Kini

Provjerite listu

Služba podrške Wecistanche-Za više detalja o saradnji
Email:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

1. Pozadina i obrazloženje (za korisnike biljnog zdravlja i programere dodataka)

forzitiazid A (FTA)je feniletanoidni glikozid koji se nalazi u ploduForsythia suspensa. Moderna farmakološka istraživanja sugeriraju da FTA ima više bioloških aktivnosti, uključujućiprotuupalno, antivirusno, antibakterijsko, antioksidativno, hepatoprotektivno i neuroprotektivnoefekti. 111

akteozid (ACH)- takođe nadaleko poznat kaoverbascoside- je prirodni feniletanoidni glikozid rastvorljiv u vodi prisutan u mnogim lekovitim biljkama. To izlažeantioksidativno, antitumorsko, protuupalno i neuroprotektivnoaktivnosti, može poboljšati učenje i pamćenje, te pokazuje potencijal za više ciljeva u ublažavanju simptoma depresije. 2–32–32–3

FTA i ACH sustrukturni izomeri. Oba su sastavljena odkafeinska kiselina (CA), hidroksitirosol (HT) i ramnoza, povezan sa centralnom jedinicom glukoze esterskim i glikozidnim vezama; razlikuju se samo po položaju pričvršćivanja ramnoze.

Sa stanovišta razvoja proizvoda, ovo je klasično pitanje "ista porodica formula, različito ponašanje":male strukturne promjene mogu uzrokovati značajne promjene:

oralna apsorpcija i sistemska izloženost,

stope metaboličke konverzije,

ismjer i veličinamodulacije crijevne mikrobiote.

 

2. Ključni naučni kontekst: niska permeabilnost, niska izloženost i ponašanje "slično prolijeku"

FTA i ACH imajuslaba propusnost membranei teško se apsorbiraju kroz crijeva, što rezultira niskom sistemskom izloženošću in vivo. Njihova oralna farmakokinetika često pokazuje slabu apsorpciju. Prijavljena apsolutna bioraspoloživost je približno~0,5% za FTAi~1% za ACH. 4–64–64–6

U farmakologiji prirodnih proizvoda, oboje se često smatraju "nalik prolijeku": njihova aktivnost in vivo može se u velikoj mjeri oslanjati na crijevnu (posebnovođen mikrobiotom) metabolizam koji oslobađa aktivne aglikone ili manje fenole. 7–87–87–8

Nakon oralne primjene, FTA i ACH se mogu podvrgnutideglikozilacija mikrobnim glikozidazamaza proizvodnju CA i HT, koji zatim ulaze u sljedeće metaboličke puteve i doprinose farmakološkim efektima. 9–109–109–10

Ovo je direktno relevantno za "Ekstrakt bilja za bolesti"logika proizvoda: ako aktivni učinak ovisi o konverziji mikrobiote, ondadizajn formulacijeivarijabilnost mikrobioma ciljne populacijepostaju odlučujući faktori za doslednost efikasnosti.

 

3. Materijali i metode (prevedeno)

3.1 Reagensi

2,5% otopina tribromoetanola (Nanjing Aibei Biotechnology Co., Ltd.)

FTA (serija 230825) i ACH (serija 231015), čistoća veća ili jednaka 98% (Chengdu Zhibiaohua Pure Biotechnology Co., Ltd.)

Nimodipin kao interni standard (IS) (Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd.)

Metanol, acetonitril, fosforna kiselina, mravlja kiselina (Thermo Fisher Scientific, SAD)

Reagensi za pročišćavanje DNK i sekvenciranje (Vazyme, Invitrogen, Illumina, MP Biomedicals, NEB, itd.)

3.2 Instrumenti

Waters e2695-2489 HPLC; Mettler Toledo bilanca; isparivač dušika; vortex; brusilica za tkivo; Eppendorf centrifuga; ultrazvučni čistač; elektroforeza; PCR sistem; Nanodrop spektrofotometar; CO2 sistem eutanazije.

3.3 Životinje i etika

Četrdeset i dva SPF mužjaka SD štakora (180–200 g) kupljena su od Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. Smještaj: 22 ± 2 stepena, 60% ± 10% vlažnosti, slobodan pristup hrani i vodi. Životinje su eutanazirane upotrebom CO2 anestezije. Postupci na životinjama bili su u skladu sa standardima dobrobiti Etičkog komiteta za životinje Instituta za razvoj ljekovitog bilja Kineske akademije medicinskih nauka (odobrenje:SLXD-20240625018).

3.4 Kanaliranje Jugularne vene

Pacovi su intraperitonealno anestezirani sa 2,5% tribromoetanola sve dok nije postignuta duboka anestezija. Desna jugularna vena je otkrivena i kanulirana pomoću polietilenske cijevi (ID 0,5 mm, OD 1,0 mm), umetnuta 2,0-2,5 cm prema srcu, učvršćena, tunelirano subkutano do dorzalnog izlaznog mjesta, a rana zašivena jodnom dezinfekcijom kako bi se smanjio rizik od infekcije.

 

 

 

Napomena: A. Venov dijagram za FTA grupu; B. Venov dijagram za ACH grupu; C. Sastav vrste na nivou tipa; D. Sastav vrste na nivou roda; E. Relativna brojnost Firmicutes u svakoj grupi; F. Relativna brojnost Bacteroidetes u svakoj grupi;
G. Relativna brojnost Proteobacteria u svakoj grupi; H. Relativna brojnost Actinobacteria u svakoj grupi; I. Relativna brojnost Verrucomicrobia u svakoj grupi; J. Odnos G- i G+ bakterija u svakoj grupi; KB predstavlja kontrolnu grupu (tj. grupu 0 h); **P < 0,01 u poređenju sa kontrolnom grupom.

 

3.5 Farmakokinetička studija

Dvanaest SD pacova je randomizirano u dvije grupe (n=6): FTA grupu i ACH grupu. Hrana je obustavljena 12 sati prije doziranja (dozvoljena voda). Pacovi su primili FTA ili ACH putem sonde na202,57 mg·kg⁻¹. Krv (0,3–0,5 mL) je sakupljena na 5, 10, 15, 30, 45 min; 1, 2, 3, 6, 9, 12 i 24 h preko kanile. Uzorci su antikoagulirani heparinom, centrifugirani na 4 stepena (4,680 r·min⁻¹ tokom 10 min; radijus 10,1 cm). Plazma je pohranjena na -80 stepeni.

3.6 HPLC uslovi

Kolona: XSelect HSS T3 (250 mm × 4,6 mm, 5 μm)

Mobilna faza: 0,1% fosforne kiseline u vodi (A) / acetonitrilu (B)

Protok: 0,8 mL·min⁻¹; temperatura kolone 30 stepeni

Injekcija: 20 μL; talasna dužina detekcije: 230, 235 nm

Gradijent opisan kao u izvornom tekstu.

3.7 Obrada uzoraka plazme

200 μL plazme + 20 μL IS + 800 μL rastvarača za precipitaciju (1% mravlja kiselina-acetonitril). Vortex 3 min; centrifugirati na 4 stepena (12.700 r·min⁻¹, 10 min). Supernatant isparen do suva pod azotom; ostatak rekonstituisan u 200 μL metanola, vorteksiran i ponovo centrifugiran; supernatant ubrizgan.

3.8 Validacija metode

Otopine su pripremljene u određenim koncentracijama; Procenjivane su specifičnost, linearnost, preciznost/tačnost (RSD i RE unutar 15%), ponovljivost, stabilnost (sobna temperatura do 24 h) i oporavak (prosek približno 97,87%–103,68%; prihvatljiv opseg 85%–115%).

3.9 Sekvenciranje sadržaja 16S rRNA sadržaja slepog crijeva

Trideset pacova je randomizirano u 5 grupa: kontrolna, F_1, F_8, A_1, A_8. Sadržaj cekalca (0,2 g) je sakupljen i DNK ekstrahovan pomoću MagBeads FastDNA Kit for Soil. PCR amplifikacija cilja 16S V3-V4 region koristeći prajmere 338F i 806R. Proizvodi su pročišćeni, kvantificirani, objedinjeni i sekvencionirani na Illumina NovaSeq (2 × 250 bp) preko dobavljača sekvenciranja.

3.10 Bioinformatika i statistika

QIIME2 (v2024.5) za demultipleksiranje, obrezivanje prajmera, DADA2 denoising, ASV generaciju; anotacija preko Greengenes2. Beta raznovrsnost preko Bray-Curtis i NMDS; PERMANOVA i ANOSIM za grupne razlike; LEfSe za diferencijalne taksone; PICRUSt2 za KEGG funkcionalno predviđanje; SPSS za statističke testove.

 

Cistanche oralna tekućina za probavu i vitalnost

4. Rezultati

4.1 Performanse analitičke metode

Standardne krive su bile linearne (r > 0,999). Specifičnost je bila prihvatljiva bez interferencije plazma matriksa; preciznost i tačnost zadovoljavaju bioanalitičke zahtjeve. Ponovljivost, stabilnost i oporavak su bili unutar potrebnih granica.

4.2 Farmakokinetičke karakteristike FTA i ACH

Nakon sonde, oba ishodna jedinjenja brzo su dostigla maksimum i zadržala niske koncentracije u plazmi. Ključna zapažanja:

FTA koncentracija u plazmi bila je ~2× ACH, ali su oba bila ispod izloženosti zajedničkog metabolitaHT.

HT je pokazao višestruku i produženu ekspozicijuu obje grupe, ali su se oblici krivulje razlikovali:

U FTA grupi, HT je brzo dostizao vrhunac na ~0,08 h, fluktuirao blizu vrha, sa dodatnim vrhovima oko ~3 h i ~12 h.

U ACH grupi, HT je pokazao tipičan obrazac dvostrukog vrha: prvi vrh ~0,08 h; glavni vrh oko ~3 h, nakon čega slijedi plato visoke koncentracije.

Koncentracije CA bile su izuzetno niske, blizu granice detekcije.

Kada su parametri izračunati (nekompartmentalna analiza, DAS2.0):

FTA AUC(0–t) was >4× od ACH (P < 0,001)

FTA AUC(0–∞) bio je ~6 puta veći od ACH (P < 0,01)

FTA Cmax bio je ~4 puta veći od ACH (P < 0,001)

FTA je imao duži MRT i veći Vz/F od ACH (P < 0,05), što ukazuje na duži boravak i širu distribuciju.

Implikacije istraživanja i razvoja (dopunske kompanije):Čak i za izomere u istoj klasi sastojaka, "ekvivalencija doze" nije zagarantovana. Ako proizvod cilja ishode povezane sa sistemskom izloženošću (npr. signalizacija vezana za neuroprotekciju),Strukture nalik na FTA mogu pružiti veću izloženost roditelja; ako učinci zavise uglavnom od metabolita HT i kruženja mikrobiote,formulacija za stabilnu proizvodnju HTmože biti važnija od same AUC roditelja.

4.3 Promjene u raznolikosti mikrobiote

Dubina sekvenciranja je bila adekvatna; milioni čitanja proizveli su ASV-ove očekivane dužine.

Alfa raznolikost (Chao1):

ACH: 1 h je značajno povećan (+34.2%), vraćen na početnu vrijednost u 8 h

FTA: 1 h se značajno smanjio (-19,6%), vratio se na početnu vrijednost nakon 8 h

Promjene Shannon diverziteta bile su male, s blagim povećanjem 1 h nakon ACH.

Beta raznolikost (NMDS, Bray-Curtis):
Grupe su jasno razdvojene, sa značajnim razlikama između tretiranih grupa (P < 0,001). Razlike su vremenom postajale sve izraženije.

4.4 Sastav mikrobiote (promjene u tipu i rodu)

Na nivou tipa:

FTA: Firmicutes su se povećali za 1 h, a zatim smanjili za 8 h; Bakteroidi su se smanjili, a zatim povećali.

ACH: Firmicutes su se kontinuirano smanjivali; Bakteroidi se kontinuirano povećavaju.

Proteobakterije su se smanjile, a zatim povećale u oba.

Verrukomikrobija je porasla, a zatim pala u ACH, stabilna u FTA.
Odnos (Proteobacteria+Bacteroidetes)/Firmicutes(Proteobacteria + Bacteroidetes)/Firmicutes(Proteobacteria+Bacteroidetes)/Firmicutes pokazao je trend "niže pa gore" u oba u odnosu na kontrolu.

Na nivou obogaćivanja taksona:

A_1:Povećana verrukomikrobija (sa Akkermansia koja je provela neke uzorke)

F_1:Lactobacillus obogaćen

A_8:Bakteroidi obogaćeni (P < 0,05)

Implikacije koje se odnose na potrošača (propis o bilju):Ove promjene sugeriraju različite "stilove odgovora mikrobioma" u roku od nekoliko sati nakon gutanja. To može dijelom objasniti zašto ljudi prijavljuju različite probavne i sistemske odgovore na različite ekstrakte biljaka bogate PhG.

4.5 Mreža zajedničkog pojavljivanja i funkcionalno predviđanje

Microbial network analysis showed modularity (>0.5), a tretman je promijenio broj veza i čvorova:

F_1/F_8: manje čvorova i veza → oslabljene interakcije

A_1: više veza, ali veće negativne korelacije → potencijalno više konkurencije

Korelacije vezane za KEGG sugerirale su obogaćene taksone povezane s putevima metabolizma glikana i glikozida, podržavajući ideju damikrobi učestvuju u deglikozilaciji i nizvodnoj transformaciji, što zatim utiče na profile metabolita u plazmi.

 

5. Diskusija

Mikrobiota crijeva može utjecati na apsorpciju lijeka i farmakokinetiku putem metabolizma posredovanog enzima prije apsorpcije i putem enterohepatičnog ciklusa. 11–1211–1211–12 Feniletanoidni glikozidi su reprezentativni prirodni proizvodi čija oralna bioraspoloživost i djelotvornost mikrobiote mogu jako ovisiti o "aktivaciji". 13–1713–1713–17

Ova studija je pokazala:

Izloženost roditelja se značajno razlikujeizmeđu FTA i ACH iako su izomeri.

HTprikazuje uzorke sa više vrhova i produžene ekspozicije, što sugerira da je mogućeenterohepatična cirkulacijai ciklusi dekonjugacije/reapsorpcije posredovani mikrobiotom. 25,29–3025,29–3025,29–30

Izloženost CA je mnogo niža od HT, potencijalno zbog slabe apsorpcije i/ili brze konjugacije (glukuronidacija/sulfatacija) nakon apsorpcije. 18–1918–1918–19

Promjene mikrobiote se razlikuju između FTA i ACH, uključujući obogaćivanje Lactobacillus (F_1) i Bacteroides (A_8), taksonima često povezanim s aktivnostima glikozidaze relevantnim za hidrolizu glikozida. 888

Zašto je ovo važno za proizvode "Ekstrakt bilja za bolesti":

Ako namjeravane prednosti vašeg proizvoda uključujuprotuupalno, potpora jetri, kognitivna podrška ili podrška mikrobiomu, onda nije dovoljno označiti "akteozid/verbaskozid" kao generički aktivni sastojak. Theizomer, tip veze i interakcija mikrobiomamože promijeniti i farmakokinetiku i funkcionalne ishode.

Za kompanije, ovi podaci podržavaju izgradnju diferencijacije proizvoda"feniletanoidni glikozidi aktivirani mikrobiotom"i projektovanjeformulacije i tvrdnjeimajući na umu uključenost mikrobioma.

 

6. Strateška integracija: Gdje se Cistanche uklapa

Cistanche (Cistanche tubulosa / Cistanche deserticola) nadaleko je poznat u tradicionalnoj upotrebi kao"pustinjski ginseng"i pozicioniran je na modernim wellness tržištima za pogodnosti kao što supodrška za toniziranje bubrega, podrška imunitetu, antioksidansna podrška protiv starenja, ublažavanje opstipacije, podrška kardiovaskularnom i neurološkom zdravlju, itd. (sadržaj stranice za edukaciju o industriji/brendu kao što je navedeno preko WECISTANCHE URL-a).

Sa stanovišta nauke o sastojcima, Cistanche je takođe bogatfeniletanoidni glikozidi, uključujućiakteozid/verbaskozidi srodna jedinjenja - svrstavajući ga u istu širu klasu glikozida u interakciji s mikrobiotom o kojoj se raspravlja u ovom radu. Ovo čini Cistanche praktičnim "sastojkom za most" za:

formulacije biljnih ekstrakata pogodnih za mikrobiotu,

proizvodi "nježne dnevne regulacije" za probavu i vitalnost,

idizajni stekovakombinovanjeForsythiaPhGs + Cistanche PhGs za višeciljano pozicioniranje (npr. antioksidans + crijevna udobnost + vitalnost).

Primjer varijanti SEO ključnih riječi (za stranice proizvoda / blogove):

Ekstrakt bilja za zdravlje crijeva i podršku opstipaciji (Cistanche + PhGs)

Ekstrakt bilja za antiinflamatornu podršku (forzitiazid A + akteozid)

Ekstrakt bilja za podršku kognitivnoj i neuroprotekciji (Akteozid/Verbaskozid)

Ekstrakt bilja za zaštitu jetre (PhGs + mikrobiota-osovina jetre)

Ekstrakt bilja za regulaciju imunološkog sustava (pozicioniranje sinergije PhG polisaharida)

(Napomena: držite zahtjeve u skladu s propisima vašeg ciljanog tržišta – npr. zahtjevi za strukturu/funkciju u odnosu na zahtjeve za liječenje bolesti.)

 

7. Zaključak

Iako su FTA i ACH strukturni izomeri, njihovo farmakokinetičko ponašanje kod pacova značajno se razlikuje. Ove razlike sugeriraju da mikrobiota crijeva može ispoljiti selektivne metaboličke preferencije zbog različitih pozicija veze ramnoze na centralnoj jedinici glukoze. Analiza mikrobioma dalje ukazuje da i FTA i ACH mogu različito regulirati mikrobiološki sastav crijeva, obogaćujući taksone potencijalom metabolizma glikozida. Funkcionalno predviđanje sugerira da ključne obogaćene vrste u svakoj grupi koreliraju s različitim KEGG putevima. Ova divergencija u mikrobioti i funkcionalnim putevima uzrokovana strukturnim razlikama može biti dublji razlog za uočene farmakokinetičke razlike. Buduće studije trebale bi izolirati i potvrditi funkcije ključnih taksona za identifikaciju probiotičkih resursa s potencijalom za optimizaciju metabolizma takvih prirodnih proizvoda.

 

Reference

Gong LH, Wang C, Zhou HL, et al. Pregled farmakoloških i farmakokinetičkih svojstava Forsythiaside A.Pharmacol Res. 2021;169:105690.

Zhao Y, Wang SJ, Pan J, et al. Verbaskozid: neuroprotektivni feniletanoidni glikozidi sa antidepresivnim svojstvima.fitomedicina. 2023;120:155027.

Huang WJ, Xie XL, Sheng YM. Napredak u farmakološkim efektima i razvoju formulacije akteozida.Zhongcao Yao. 2024;55(23):8256–8268.

Wang GN, Pan RL, Liao YH, et al. LC-MS/MS određivanje forsitiazida u plazmi štakora i primjena na farmakokinetiku.J Chromatogr B. 2010;878(1):102–106.

Wen Y, Huo S, Zhang W, et al. Farmakokinetika, biodistribucija, izlučivanje i vezivanje za proteine ​​plazme akteozida kod pacova.Drug Res. 2016;66(3):148–153.

Zeng XS. Višekomponentna farmakokinetika Lianhua Qingwen kapsule: komponente izvedene iz Forsythia. Teza. 2022.

Zhou L, Li ZK, Li CY, et al. Antikancerogena svojstva i primjena ginsenozidnog spoja K.Chem Biol Drug Des. 2022;99(2):286–300.

Chen Y, Lei ZQ, Gu DY, et al. Mikrobiota crijeva kao faktor za povećanje efikasnosti biljnih bioaktivnih tvari.Fitoterapia. 2025;183:106570.

Xing SH, Peng Y, Wang MY, et al. In vitro humani fekalni mikrobni metabolizam forsitozida A.Fitoterapia. 2014;99:159–165.

Qi M, Xiong AZ, Li PF, et al. Identifikacija metabolita akteozida u urinu pacova pomoću UPLC-QTOF-MS/MS.J Chromatogr B. 2013;940:77–85.

He JX, Liu XF, Zhang JM, et al. Hidrolaze izvedene iz crijevnog mikrobioma u metabolizmu prirodnih proizvoda.Microbiol inficira prednje ćelije. 2024;14:1392249.

Zhang JH, Zhang JM, Wang R. Mikrobiota crijeva modulira farmakokinetiku lijekova.Drug Metab Rev. 2018;50(3):357–368.

Wei J, Zheng ZM, Hou XX, et al. Ehinakozid inhibira metastaze kolorektalnog karcinoma putem crijevne mikrobiote i PI3K/Akt.J Ethnopharmacol. 2024;318(Pt A):116866.

Gao YK, Hao ZH, Zhang HQ, et al. Forzitiazid A ublažava mastitis izazvan LPS autofagijom i crijevnom mikrobiotom.Chem Biol Interact. 2024;396:111044.

Qi XX, Sun HG, Liu JC, et al. Feniletanol glikozid izCistanche tubulosaublažava fibrozu jetre putem mikrobiote crijeva – osi jetre.Pharmaceuticals. 2024;17(9):1149.

Weersma RK, Zhernakova A, Fu JY. Interakcija između lijekova i crijevnog mikrobioma.Gut. 2020;69(8):1510–1519.

An XD, Bao Q, Di S, et al. Interakcija između crijevne mikrobiote i biljnih lijekova.Biomed Pharmacother. 2019;118:109252.

Nardini M, Cirillo E, Natella F, et al. Apsorpcija fenolnih kiselina kod ljudi nakon kafe.J Agric Food Chem. 2002;50(20):5735–5741.

Del Rio D, Stalmach A, Calani L, et al. Bioraspoloživost hlorogenih kiselina kafe i flavan-3-ola zelenog čaja.Nutrienti. 2010;2(8):820–833.

Zhang YY, Hong ZY, Fan GR. Napredak u stereoselektivnoj farmakokinetici kiralnih lijekova.Zhongguo Yaoxue Zazhi. 2011;46(18):1377–1381.

Luan LJ, Shao Q, Zhang XH, et al. Utjecaj indukcije fenobarbitala na stereoselektivnu glukuronidaciju.Zhejiang Univ J (Med Sci). 2004;33(1):7–10.

Wang XM, Wang Q, Cai D, et al. Mikrobna hidroliza hidroksitirozol/tirozol SCFA acil estera.J Agric Food Chem. 2023;71(24):9361–9369.

Mohammed RA, Kamel AS, Hindam MO, et al. Acteoside kao multifunkcionalni prirodni glikozid.Inflammofarmakologija. 2025.

Wang GN. Apsorpcija i metabolizam forzitiazida. Teza. 2010.

Roberts MS, Magnusson BM, Burczynski FJ, et al. Implikacije enterohepatične cirkulacije.Clin Pharmacokinet. 2002;41(10):751–790.

Peterson CT. Biotransformacija crijevne mikrobiote prirodnih proizvoda dobivenih od biljaka.J. 2024;7(3):351–372.

Yan R, Ko NL, Li SL, et al. PK i metabolizam ligustilida.Drug Metab Dispos. 2008;36(2):400–408.

Schmidt S, Gonzalez D, Derendorf H. Značaj vezivanja proteina u PK/PD.J Pharm Sci. 2010;99(3):1107–1122.

Roberts AB, Wallace BD, Venkatesh MK, et al. Inhibicija mikrobne glukuronidaze i CPT-11 toksičnost.Mol Pharmacol. 2013;84(2):208–217.

Saitta KS, Zhang C, Lee KK, et al. -inhibicija glukuronidaze štiti miševe od NSAID enteropatije.Xenobiotica. 2014;44(1):28–35.

Meng ZY, Liu L, Jia M, et al. Enantiomeri penkonazola utiču na mikrobiotu creva.J Agric Food Chem. 2019;67(30):8303–8311.

Cani PD, Depommier C, Derrien M, et al.Akkermansia muciniphilakao korisni mikroorganizam sljedeće generacije.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(10):625–637.

Binda C, Lopetuso LR, Rizzatti G, et al. Aktinobakterije i homeostaza crijeva.Dig Liver Dis. 2018;50(5):421–428.

Deng Y, Jiang YH, Yang YF, et al. Analiza molekularne ekološke mreže.BMC Bioinformatics. 2012;13(1):113.

Deng Y, Zhang P, Qin YJ, et al. Sukcesija mreže i konkurencija pod amandmanima.Environ Microbiol. 2016;18(1):205–218.

Enright EF, Gahan CGM, Joyce SA, et al. Utjecaj mikrobiote crijeva na metabolizam lijekova i ishode.Yale J Biol Med. 2016;89(3):375–382.