Personalizacija započinjanja nadomjesne bubrežne terapije: sekundarna analiza ispitivanja AKIKI i IDEAL-ICU

Abstract

1. Pozadina

Ispitivanja u kojima se upoređuju rane i odgođene strategije bubrežne zamjenske terapije kod pacijenata s teškom akutnom ozljedom bubrega možda su propustile razlike u preživljavanju kao rezultat miješanja pacijenata na heterogenim razinama rizika. Cilj nam je bio procijeniti heterogenost efekta liječenja na 60-dnevnu smrtnost u odnosu na ranu strategiju u odnosu na odgođenu strategiju kroz nivoe rizika za započinjanje nadomjesne bubrežne terapije u okviru odgođene strategije.

2. Metode

Koristili smo podatke iz randomiziranih kontroliranih studija AKIKI i IDEAL-ICU kako bismo razvili multivarijabilni model logističke regresije za započinjanje terapije zamjene bubrega unutar 48 h nakon dodjele odgođenoj strategiji. Zatim smo koristili interakciju sa splajn terminima u Cox modelu da bismo procijenili efekte liječenja u odnosu na predviđene rizike od početka RRT-a.

3. Rezultati

Analizirali smo podatke od 1107 pacijenata (619 i 488 u ispitivanju AKIKI i IDEAL-ICU respektivno). U objedinjenom uzorku pronašli smo dokaze za heterogene efekte tretmana (P=0.023). Pacijenti sa srednje visokim rizikom od početka terapije zamjene bubrega u roku od 48 sati možda su imali koristi od rane strategije (apsolutna razlika rizika, -14 posto; 95 posto interval povjerenja, -27 posto do -1 posto). Za druge pacijente nismo pronašli dokaze o koristi od rane strategije započinjanja nadomjesne bubrežne terapije, ali trend štete (apsolutna razlika u riziku, 8 posto; 95 posto interval povjerenja, -5 posto do 21 posto kod pacijenata sa srednje niskim rizikom ).

4. Zaključak

Identifikovali smo klinički pouzdanu heterogenost efekata lečenja rane i odložene strategije započinjanja terapije zamene bubrega koja može odražavati različite stepene neusklađenosti potražnje i kapaciteta bubrega.

5. Ključne riječi

Akutna povreda bubrega, Nadomjesna terapija bubrega, Heterogenost efekta liječenja, Personalizirana medicina.

Kliknite ovdje da saznate šta je Cistanche tubulosa

Uvod

Akutna ozljeda bubrega (AKI) pogađa otprilike polovicu kritično bolesnih pacijenata i povezana je s visokim mortalitetom i dugotrajnim posljedicama [1]. Od svog uvođenja u jedinice intenzivne njege (ICU) 1960-ih [2], bubrežna nadomjesna terapija (RRT) se pokazala kao napredak u liječenju AKI, spašavajući nebrojene živote. Međutim, kontroverzno je optimalno vrijeme za početak RRT-a kod pacijenata s teškim AKI. Ovo je ilustrovano suprotnim hipotezama o tome koja bi strategija ranog ili odgođenog početka RRT-a bila superiornija od druge u proračunu veličine uzorka nedavnih multicentričnih randomiziranih kontroliranih studija (RCT) [3–5]. Štaviše, tri ispitivanja – najveća na tu temu – nisu pokazala nikakvu korist za preživljavanje od bilo koje strategije u odnosu na drugu. Isto tako, nedavne meta-analize su zaključile da, u odsustvu životno opasnih stanja, vrijeme početka RRT-a nije utjecalo na preživljavanje [6, 7].

Jedan od razloga za nedostatak konačnih nalaza leži u heterogenim osnovnim karakteristikama pacijenata uključenih u ove studije [8]. Značajne razlike u preživljavanju su možda bile propuštene kao rezultat miješanja pacijenata s potencijalnim koristima i potencijalnom štetom od date strategije inicijacije. Na primjer, može se pretpostaviti da je strategija ranog početka RRT-a štetna za pacijente koji je nikada ne bi započeli pod odgođenom strategijom. Kada se implementira odgođena strategija, primijetili smo da između trećine i polovine pacijenata nikada nije ispunilo kriterije koji nalažu započinjanje RRT-a. Suprotno tome, stručnjaci su spekulisali da su pacijenti koji bi imali koristi od strategije ranog početka oni koji bi započeli RRT u roku od 48 h prema odloženoj strategiji [9].

Upravljanje pacijentima dodatno prilagođeno individualnim karakteristikama je mnogo očekivano u kritičnoj njezi [10] i AKI [11]. U tom smislu, konvencionalne analize podgrupa koje se izvode "jedna po jedna varijabla" ne uspijevaju dati značajne rezultate jer ne mogu u potpunosti obuhvatiti svu relevantnu heterogenost u karakteristikama pacijenata [12]. Suprotno tome, pristupi koji koriste multivarijabilne modele imaju potencijal da odgovore na izazov heterogenih efekata tretmana (HTE) [13].

Koncept neusklađenosti potražnje i kapaciteta bubrega može biti koristan za personalizaciju početka RRT-a, ali nije procijenjen na osnovu robusnih kliničkih podataka [14]. U ovoj studiji, željeli smo da testiramo da li procena stepena neusklađenosti potražnje i kapaciteta može voditi strategije pokretanja RRT-a. Pretpostavili smo da je strategija ranog započinjanja RRT nepotrebna ili štetna za pacijente s niskim rizikom od početka RRT-a pod odgođenom strategijom; i korisni za pacijente sa većim rizikom. U skladu s tim, koristili smo podatke iz dva velika multicentrična RCT-a o vremenu RRT-a da bismo razvili model predviđanja rizika za započinjanje RRT-a u roku od 48 h nakon alokacije na odgođenu strategiju, a zatim procijenili efekte liječenja unutar nivoa predviđenih rizika.

Cistanche dodatak

Metode

1. Etičko odobrenje i transparentnost istraživanja

Ispitivanja AKIKI i IDEAL-ICU su dobila odobrenje za sve centre koji su učestvovali od nadležnih francuskih pravnih organa (Comité de Protection des Personnes d'Ile de France VI, ID RCB 2013-A00765-40, NCT01932190 za AKIKI i Comité de Protection des Personnes Est I ID RCB 2012-A00519-34 za IDEAL-ICU), a pristanak pacijenta ili rođaka je dobijen prije uključivanja (osim u hitnim slučajevima u kojima je odloženi pristanak dozvolio Institucionalni odbor za reviziju ). Transparentno smo izvijestili o našoj analizi slijedeći izjave PATH [15] i TRIPOD [16].

2. Izvor podataka

Uzorak studije uključivao je učesnike iz AKIKI i IDEAL-ICU, dva multicentrična RCT istraživanja sprovedena u Francuskoj. Ispitivanje AKIKI provedeno je na 31 odjelu intenzivnog liječenja od septembra 2013. do januara 2016. i regrutovalo je 619 pacijenata sa teškim AKI kojima je bila potrebna mehanička ventilacija, infuzija kateholamina ili oboje (velika većina sa septičkim šokom). Ispitivanje IDEAL-ICU je regrutovano u 29 intenzivnih odjeljenja od jula 2012. do oktobra 2016. i uključivalo je 488 pacijenata sa teškim AKI i septičkim šokom. Obje studije su nasumično (1:1) dodijelile pacijente na ranu ili odgođenu strategiju početka RRT-a. Nijedno od ovih ispitivanja nije pokazalo značajnu razliku između dvije strategije na 60-dnevnu smrtnost. Odgođena strategija je spriječila potrebu za RRT kod 49 posto pacijenata i 38 posto pacijenata u ispitivanjima AKIKI i IDEAL-ICU, respektivno.

3. Ishodi

Primarni ishod ove studije bio je smrt 60. dana. Sekundarni ishodi uključivali su srednje razlike u nekoliko dana bez RRT, mehaničke ventilacije i intenzivne njege nakon 28 dana [17] na istim nivoima rizika.

4. Razvoj modela predviđanja

Razvili smo model predviđanja rizika za početak RRT-a u roku od 48 h nakon alokacije na odloženu strategiju. Uzorak se sastojao od 550 pacijenata koji su raspoređeni u odložene krakove AKIKI (n=308) i IDEAL-ICU (n=242) ispitivanja. Uklopili smo model logističke regresije, koristeći unaprijed definiranih 14 prediktora da predvidimo pojavu inicijacije RRT u roku od 48 h nakon početka odgođene strategije. Prediktorske varijable kandidata uzete su iz skrininga podobnosti prije randomizacije ili kliničkog pregleda prije randomizacije do odložene strategije početka RRT-a i uključivale su dob (godine), spol (muškarac naspram žena), nivo kalija (mmol/L), nivo azota ureje u krvi (mmol/L), pH (bez jedinica), omjer kreatinina pri upisu u odnosu na kreatinin na početku (bez jedinica), izlučivanje urina (<200 ml/day vs≥200 ml/day, as was already categorized in the data), SOFA score at enrollment (unitless), weight (kg), heart failure (yes vs no), hypertension (yes vs no), diabetes mellitus (yes vs no), cirrhosis (yes vs no), non-corticosteroid immunosuppressive drug (yes vs no). Missing data were handled through multiple imputations by chained equations using outcomes as well as all aforementioned predictors in the imputation models [18]. Five independent imputed data sets were generated and analyzed separately. The nonlinearity of each continuous variable was assessed through penalized spline regression. All continuous variables appeared roughly linearly associated with the logit of the outcome probability; hence, no non-linear terms were used.

Za odabir prediktora s imputiranim podacima korištene su dvije strategije [19]. Prvo smo koristili Waldove testove za združene koeficijente regresije kako bismo pojednostavili model sa postupkom odabira unatrag, sa graničnom vrijednosti P-vrijednosti koja oponaša korištenje Akaike informacijskog kriterija (npr. granična vrijednost od 0 .157 za varijable sa 1 df). Zatim smo koristili konvencionalnu proceduru eliminacije unazad u svakom imputiranom skupu podataka i zadržali model koji se sastoji od varijabli odabranih u većini imputiranih skupova podataka. Obje strategije su odabrale iste varijable. Interakcije dvije po dvije između svake od odabranih varijabli su zatim ispitane korištenjem Waldovih testova za združene koeficijente regresije. Nisu razmatrane interakcije višeg reda. Procjene koeficijenta regresije i njihove varijanse su zatim objedinjene u imputiranim skupovima podataka [20].

Da bismo procijenili prediktivnu sposobnost modela, prvo smo izračunali prividnu diskriminaciju (c-statistika) i kalibraciju (kategorizacija prema petini predviđenog rizika) u uzorku derivacije. C-statistika mjeri koliko dobro model razlikuje pacijente koji su započeli RRT unutar 48 sati nakon dodjele odgođene strategije i one koji nisu. Kalibraciona kriva, procijenjena korištenjem lokalne regresije [21]], kontrastira uočene i predviđene vjerovatnoće događaja i procjenjuje tačnost predviđanja. Interna validacija modela izvršena je bootstrappingom, što omogućava ispravne koeficijente regresije i performanse modela za optimizam [22]. Strategija odabira varijable je ponovljena u 200 bootstrap uzoraka, a performanse modela ft u svakom uzorku procijenjene su u ovim uzorcima i originalnom uzorku. Razlike između ova dva učinka su prosječne i uzete kao mjera prevelikog optimizma. C-statistika, kao i kalibracioni presek i nagib su korigovani za pristrasnost oduzimanjem mera preoptimizma od prividnih metrika performansi.

Cistanche pilule

5. Kategorizacija rizika

U AKIKI (n{{0}}), IDEAL-ICU (n=488) i udruženim (n=1107) uzorcima, kategorizirali smo pacijente prema petinama rizika predviđenog od strane naš konačni model. U svakoj petini rizika, uporedili smo ranu i odloženu strategiju početka RRT na primarnim i sekundarnim ishodima. Da bi se objasnila cenzura, smrt na 60. dan izračunata je iz Kaplan-Meierove procjene. Kako je HTE u osnovi koncept koji ovisi o skali [15], procijenili smo efekte tretmana na apsolutnu razliku rizika i skale omjera opasnosti. Za svaku skalu, izračunali smo glatku krivu efekta tretmana na različitim nivoima rizika koristeći termin interakcije između ruke tretmana i prirodne spline transformacije od dva čvora [23] predviđenog rizika u Cox modelu. Procijenili smo dokaze o heterogenom efektu liječenja testiranjem nulte hipoteze da Coxov model koji koristi linearnu interakciju između terapijske ruke i predviđenog rizika podjednako dobro odgovara podacima kao i Coxov model koji koristi sličnu interakciju sa spline transformacijom predviđenog rizika [ 24]. Devedeset pet posto intervala povjerenja (95 posto CI) izračunato je bootstrappingom (1000 iteracija). Sve analize su obavljene korišćenjem R statističkog softvera verzije 4.0.5 (Te R Foundation). Preciznije, koristili smo rms paket za izgradnju modela i internu validaciju, paket preživljavanja za analizu preživljavanja, mgcv paket za procjenu efekata heterogenog tretmana, boot paket za bootstrap i paket za miševe za višestruke imputacije. Radi transparentnosti i ponovljivosti, kompjuterski kod korišten u ovoj studiji dostupan je kao dodatna datoteka 1 na web stranici časopisa.

Diskusija

1. Sažetak nalaza

U ovoj studiji razvili smo model predviđanja za početak RRT u roku od 48 h nakon prelaska na odgođenu strategiju kod pacijenata sa teškom AKI u intenzivnoj njezi. Kasnije smo koristili predviđanja iz ovog modela da identifikujemo podgrupe (tj. petine) pacijenata sa sličnim rizikom. Zatim smo procijenili da li je učinak liječenja rane i odgođene strategije započinjanja RRT bio heterogen između ovih podgrupa.

Naglašavamo da iako je kauzalno razumijevanje predviđanja modela uvijek neprikladno, u slučaju sadašnjeg HTE-a, ovo tumačenje je ispravno jer su sve varijable uključene u naš model mjerene prije randomizacije. U našoj glavnoj analizi, pronašli smo značajan HTE na svim nivoima predviđenih rizika. Osim gornje granice (tj. najviših nivoa rizika), pravci HTE-a bili su usklađeni s našom unaprijed određenom hipotezom.

Sa kliničkog stanovišta, predviđeni rizik iz našeg modela može se posmatrati kao proxy za ozbiljnost neusklađenosti potražnje i kapaciteta bubrega pacijenata uključenih u ispitivanja. Kroz ovo sočivo, čini se da naši rezultati pokazuju da je za najteže pacijente invazivna strategija, tj. rana RRT bila nepotrebna i/ili štetna (ARD u posljednjoj petini predviđenog rizika, 7 posto; 95 posto CI, - 6 posto do 20 posto). Ovo se činilo istinitim i za blago teške pacijente (ARD u drugoj petini predviđenog rizika, 8 posto; 95 posto CI, - 5 posto do 21 posto). Jedini pacijenti za koje se činilo da su imali koristi od ranog RRT-a su oni sa visokim, ali ne ekstremnim rizikom (ARD u četvrtoj petini predviđenog rizika, − 14 posto; 95 posto CI, − 27 posto do − 1 posto). Tumačenje ovih nalaza je da rano započinjanje RRT-a može naštetiti bolesnicima s lakšim tegobama jer im često nije potreban takav invazivni tretman. S druge strane, rani RRT mogao bi biti nepotreban najtežim pacijentima jer njihova prognoza može biti veća od potencijalne koristi; ili rani RRT bi im čak mogao naštetiti kroz destabilizaciju slabe ravnoteže.

Do sada, koncept kapaciteta potražnje i personalizacije početka RRT-a nije se oslanjao na analizu robusnih kliničkih podataka. Smjernice kampanje za preživljavanje sepse iz 2021. zagovaraju pragmatičan pristup: predlažu strategiju čekanja i gledanja za sve pacijente s teškim AKI i bez komplikacija opasnih po život u jedinici intenzivne njege [25].

Ekstrakt Cistanche

2. Snaga i ograničenja

Potvrđujemo da s obzirom na dovoljno velike veličine uzorka, naprednije tehnike mašinskog učenja mogu potencijalno dati precizniju procjenu HTE-ova. Ove tehnike, koje se često nazivaju pristupi modeliranja efekata, imaju za cilj procjenu HTE kroz direktno modeliranje efekta liječenja [26]. Treba napomenuti da su oni također osjetljivi na pogrešne specifikacije i prekomjerno uklapanje i stoga zahtijevaju velike veličine uzorka [27]. Nasuprot tome, mi smo odabrali implementaciju pristupa modeliranja rizika i oslanjali se na PATH smjernice za personaliziranu medicinu [15]. S druge strane, ovo nam je omogućilo da procijenimo klinički ispravnu, a priori specificiranu hipotezu [9]. U poređenju sa algoritmima crne kutije, vjerujemo da transparentnost naše metodologije parametarskog modeliranja nudi istraživačima prozor za interpretabilnost.

Uprkos dobrim performansama našeg modela predviđanja procenjenog na osnovu pristrasno ispravljenih metrika, nedostatak eksterne validacije za naš model predviđanja predstavlja ograničenje. Međutim, u našoj metodologiji, predviđanja modela su samo sredstvo za nizvodnu svrhu, naime, procjenu HTE-ova. Model lošeg učinka bi ograničio našu sposobnost da pronađemo dokaze o HTE-u kada su efekti tretmana zaista heterogeni.

Na kraju, za razliku od drugih slučajeva u kojima kliničari ili istraživači ne mogu lako izračunati predviđanja iz razvijenih modela, implementirali smo web interfejs prilagođen korisniku za naš pristup. Vjerujemo da će ovo pomoći daljem širenju, repliciranju ili poboljšanju naših nalaza. Namjerno smo odabrali da naglasimo neizvjesnost za efekte individualiziranog liječenja tako što smo pružili sve metrike zajedno sa njihovim 95 posto CI. Vjerujemo da kako alati za odlučivanje nisu evaluirani u kontroliranim okruženjima, klinička prosudba bi ipak trebala prevladati.

3. Implikacije za buduća istraživanja

Precizna medicina je aktivno polje istraživanja s ograničenom kliničkom primjenom do sada [28]. Alati za podršku odlučivanju vođeni podacima dostupni su u kardiologiji [29], dok je u kritičnoj njezi HTE dokumentiran za kristaloidne tekućine [30] ili strategije ventilacije [31] pošto su negativni nalazi ispitivanja široko rasprostranjeni, rasplet HTE je ocijenjen kao prioritet istraživanja u kritična njega [32]. Identifikacija HTE-a također može poslužiti za dizajn adaptivnih ispitivanja [33]. Na primjer, ispitivanja obogaćivanja koja regrutuju samo pacijente koji će najvjerovatnije imati koristi od strategije ranog započinjanja RRT-a mogu dati veće efekte liječenja [34].

Vjerujemo da je metodologija modeliranja rizika predstavljena u našoj studiji prenosiva na različite tretmane kao što su kortikosteroidi za sepsu [35], inhibitori protonske pumpe za prevenciju gastrointestinalnog krvarenja [36] ili ekstrakorporalna membranska oksigenacija za akutni respiratorni distres sindrom [37].

Što se tiče strategija iniciranja RRT-a, naši nalazi će zahtijevati daljnju replikaciju korištenjem drugih izvora podataka i metodologija. Kako se to može dogoditi je dvojako. Prvo, kao iu ovoj studiji, istraživači mogu razmotriti statički slučaj rane i odložene strategije započinjanja RRT-a i koristiti ili druge RCT podatke ili podatke opservacije zajedno sa robusnim statističkim metodama. Drugo, istraživači takođe mogu objasniti fundamentalno dinamičnu prirodu pitanja. S jedne strane, sistemi stadijuma AKI netačno odražavaju vreme nastanka osnovne patologije [38]; s druge strane, definiciju kriterija koji nalažu započinjanje RRT-a u okviru odložene strategije treba precizirati [39, 40]. Dok se potonji problem može riješiti naprednim tehnikama kauzalnog zaključivanja [41], prvi se može riješiti kroz najsavremenije patofiziološke studije. Ova dva pristupa su, po našem mišljenju, komplementarna i vjerujemo da bi istraživači trebali nastojati da kopaju s oba kraja.

Šta je Cistanche

U ovoj sekundarnoj analizi ispitivanja AKIKI i IDEALICU, pružili smo dokaz koncepta za HTE rane i odložene strategije u odnosu na nivoe osnovnog rizika od početka RRT-a unutar 48 h nakon odložene strategije. Čvrsta konzistentnost između ova dva ispitivanja, naši rezultati će zahtijevati replikaciju i usavršavanje prije nego što se mogu primijeniti u praksi. Vjerujemo da metodologija modeliranja rizika koju smo opisali može pomoći da se unaprijedi program precizne medicine jer se može primijeniti na širok spektar tretmana u kritičnoj njezi.

Reference

1. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Akutna ozljeda bubrega i kronična bolest bubrega kao međusobno povezani sindromi. N Engl J Med. 2014;371(1):58–66.

2. Parsons FM, Hobson S, Blagg CR, McCracken BH. Optimalno vrijeme za dijalizu kod akutnog reverzibilnog zatajenja bubrega. Opis i vrijednost poboljšanog dijalizatora s velikom površinom. Lancet. 1961;1(7169):129–34.

3. Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A, Hernu R, Montini F, Bruyère R, et al. Vrijeme zamjene bubrežne terapije kod pacijenata s akutnom ozljedom bubrega i sepsom. N Engl J Med. 2018;379(15):1431–42.

4. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Pons B, Boulet E, et al. Strategije iniciranja bubrežne zamjenske terapije u jedinici intenzivne njege. N Engl J Med. 2016;375(2):122–33.

5. Istražitelji STARRT-AKI, Kanadska grupa za ispitivanje kritične njege, Grupa za klinička ispitivanja društva za intenzivnu njegu Australije i Novog Zelanda, Istraživačka grupa za intenzivnu njegu Ujedinjenog Kraljevstva, Kanadska mreža nefroloških ispitivanja, Irish Critical Care Trials Group, et al. Vrijeme početka bubrežne zamjenske terapije kod akutne ozljede bubrega. N Engl J Med. 2020;383(3):240–51.

6. Fayad AII, Buamscha DG, Ciapponi A. Vrijeme početka bubrežne zamjenske terapije za akutnu ozljedu bubrega. Cochrane Database Syst Rev. 2018. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010612.pub2/full.

7. Gaudry S, Hajage D, Benichou N, Chaïbi K, Barbar S, Zarbock A, et al. Odgođeno u odnosu na rano započinjanje bubrežne zamjenske terapije za tešku akutnu ozljedu bubrega: sistematski pregled i meta-analiza podataka o pojedinačnim pacijentima randomiziranih kliničkih ispitivanja. Lancet. 2020;395(10235):1506–15.

8. Iwashyna TJ, Burke JF, Sussman JB, Prescott HC, Hayward RA, Angus DC. Implikacije heterogenosti efekta liječenja za izvještavanje i analizu randomiziranih studija u kritičnoj njezi. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9):1045–51.

9. Barbar SD, Dargent A, Quenot JP. Određivanje vremena bubrežne zamjenske terapije kod akutne ozljede bubrega i sepse. N Engl J Med. 2019;380(4):399.

10. Shah FA, Meyer NJ, Angus DC, Awdish R, Azoulay É, Calfee CS, et al. Agenda istraživanja za preciznu medicinu u sepsi i sindromu akutnog respiratornog distresa: službena istraživačka izjava Američkog torakalnog društva. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(8):891–901.

11. Schaub JA, Heung M. Precizna medicina u akutnoj ozljedi bubrega: obećavajuća budućnost? Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(7):814–6.

12. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Verney C, Pons B, et al. Tajming bubrežne podrške i ishod septičkog šoka i sindroma akutnog respiratornog distresa. Post hoc analiza AKIKI randomiziranog kliničkog ispitivanja. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(1):58–66.

13. Hamburg MA, Collins FS. Put ka personaliziranoj medicini. N Engl J Med. 2010;363(4):301–4.

14. Bouchard J, Mehta RL. Vrijeme terapije za podršku bubrezima kod akutne ozljede bubrega: šta čekamo? Am J Kidney Dis. 2022;79:417–26.

15. van Klaveren D, Varadhan R, Kent DM. Izjava o heterogenosti (PATH) efekta prediktivnog pristupa tretmanu. Ann Intern Med. 2020;172(11):776.

16. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparentno izvještavanje o multivarijabilnom modelu predviđanja za individualnu prognozu ili dijagnozu (TRIPOD): izjava TRIPOD. BMJ. 2015;350:g7594.

17. Schoenfeld DA, Bernard GR, ARDS mreža. Statistička procjena dana bez ventilatora kao mjera efikasnosti u kliničkim ispitivanjima tretmana za akutni respiratorni distres sindrom. Crit Care Med. 2002;30(8):1772–7.

18. van Buuren S. Višestruke imputacije diskretnih i kontinuiranih podataka prema potpuno uslovnoj specifikaciji. Stat Methods Med Res. 2007;16(3):219–42.

19. Vergouwe Y, Royston P, Moons KGM, Altman DG. Razvoj i validacija modela predviđanja sa nedostajućim prediktorskim podacima: praktični pristup. J Clin Epidemiol. 2010;63(2):205–14.

20. Rubin DB, Schenker N. Višestruke imputacije u zdravstvenim bazama podataka: pregled i neke primjene. Stat Med. 1991;10(4):585–98.

21. Austin PC, Steyerberg EW. Grafička procjena interne i eksterne kalibracije modela logističke regresije korištenjem glačala za les. Stat Med. 2014;33(3):517–35.

22. Harrell FE, Lee KL, Mark DB. Multivarijabilni prognostički modeli: pitanja u razvoju modela, evaluaciji pretpostavki i adekvatnosti, te mjerenju i smanjenju grešaka. Stat Med. 1996;15(4):361–87.

23. Collins GS, Ogundimu EO, Cook JA, Manach YL, Altman DG. Kvantifikacija uticaja različitih pristupa za rukovanje kontinuiranim prediktorima na performanse prognostičkog modela. Stat Med. 2016;35(23):4124–35.

24. Drvo SN. O p-vrijednostima za glatke komponente proširenog generaliziranog aditivnog modela. Biometrija. 2013;100(1):221–8.

25. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Kampanja za preživljavanje sepse: međunarodne smjernice za liječenje sepse i septičkog šoka 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063–143.

26. Künzel SR, Sekhon JS, Bickel PJ, Yu B. Metalearners za procjenu efekata hetero-velikog tretmana korištenjem mašinskog učenja. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(10):4156–65.

27. van Klaveren D, Balan TA, Steyerberg EW, Kent DM. Modeli sa interakcijama precijenili su heterogenost efekata tretmana i bili su skloni pogrešnom usmjeravanju terapije. J Clin Epidemiol. 2019;114:72–83.

28. Cutler DM. Rani povratak iz ere precizne medicine. JAMA. 2020;323(2):109–10.

29. Takahashi K, Serruys PW, Fuster V, Farkouh ME, Spertus JA, Cohen DJ, et al. Ponovno razvijanje i validacija SYNTAX skora II kako bi se individualiziralo donošenje odluka između perkutane i kirurške revaskularizacije kod pacijenata sa složenom koronarnom bolešću: sekundarna analiza multicentrične randomizirane kontrolirane studije SYNTAXES s vanjskom kohortnom validacijom. Lancet. 2020;396(10260):1399–412.

30. McKown AC, Huerta LE, Rice TW, Semler MW. Heterogenost učinka tretmana prema osnovnom riziku u ispitivanju uravnoteženih kristaloida u odnosu na fiziološku otopinu. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(6):810–3.

31. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, Thompson BT, Ware LB, Matthay MA, et al. Subfenotipovi u sindromu akutnog respiratornog distresa: analiza latentne klase podataka iz dva randomizirana kontrolirana ispitivanja. Lancet Respir Med. 2014;2(8):611–20.

32. Semler MW, Bernard GR, Aaron SD, Angus DC, Biros MH, Brower RG, et al. Identificiranje prioriteta kliničkih istraživanja u plućnoj i kritičnoj njezi odraslih: izvještaj radne grupe NHLBI. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(4):511–23.

33. Gasparini M, Chevret S. Intenzivna medicina u 2050.: dizajn kliničkih ispitivanja. Intenzivna njega Med. 2019;45(5):668–70.

34. Kellum JA, Fuhrman DY. Rukopis je na zidu: uskoro će biti lijeka za AKI. Nat Rev Nephrol. 2019;15(2):65–6.

35. Stanski NL, Wong HR. Prognostičko i prediktivno obogaćivanje sepse. Nat Rev Nephrol. 2020;16(1):20–31.

36. Granholm A, Marker S, Krag M, Zampieri FG, Thorsen-Meyer HC, KaasHansen BS, et al. Heterogenost efekta tretmana profilaktičkog pantoprazola kod odraslih pacijenata na intenzivnoj nezi: post hoc analiza ispitivanja SUP-ICU. Intenzivna njega Med. 2020;46(4):717–26.

37. Zochios V, Brodie D, Parhar KK. Prema preciznoj isporuci ECMO kod kardiorespiratorne insuficijencije COVID-19. ASAIO J. 2020;66(7):731–3.

38. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. Akutna ozljeda bubrega: problem definiranja. Lancet. 2017;389(10071):779–81.

39. Gaudry S, Hajage D, Martin-Lefevre L, Lebbah S, Louis G, Moschietto S, et al. Poređenje dvije odgođene strategije za početak terapije zamjene bubrega za tešku akutnu ozljedu bubrega (AKIKI 2): multicentrično, otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Lancet. 2021;397(10281):1293–300.

40. Ostermann M, Lumlertgul N. Sačekajte i pogledajte za akutnu dijalizu: ali koliko dugo? Lancet. 2021;397(10281):1241–3. 41. Nie X, Brunskill E, Wager S. Politike učenja kada treba liječiti. J Am Stat Assoc. 2021;116(533):392–409.

François Grolleau1 , Raphaël Porcher1 , Saber Barbar2 , David Hajage3 , Abderrahmane Bourredjem4 , Jean-Pierre Quenot5, Didier Dreyfuss6 i Stéphane Gaudry7

1 Centar za istraživanje epidemiologije i statistike (CRESS), Université de Paris, Francuski institut za zdravlje i medicinska istraživanja (INSERM U1153), Francuski nacionalni istraživački institut za poljoprivredu, hranu i životnu sredinu (INRAE), Pariz, Francuska.

2 Odjeljenje intenzivne njege, Univerzitetska bolnica Nîmes, Univerzitet Montpellier, Nîmes, Francuska.

3 INSERM, Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique, AP‑HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Département de Santé Publique, Centre de Pharmacoépidémiologie, Sorbonne Université, Pariz, Francuska.

4 Jedinica za kliničku epidemiologiju, INSERM CIC1432, Dijon, i Centar za klinička istraživanja, Jedinica za kliničku epidemiologiju/klinička ispitivanja, Univerzitetska bolnica Dijon Bourgogne, Dijon, Francuska.

5 Odjel intenzivne njege, Univerzitetska bolnica François Mitterrand, Lipness tim, INSERM istraživački centar, LNC-UMR1231 i LabEx LipSTIC, i INSERM CIC 1432, Klinička epidemiologija, Univerzitet u Burgundiji, Dijon, Francuska.

6 Université de Paris, Service de Médecine Intensive-Reanimation, Hopital Louis Mourier, AP-HP i INSERM, UMR S1155 "Uobičajene i rijetke bolesti bubrega: od molekularnih događaja do precizne medicine", Univerzitet Sorbonne, Pariz, Francuska.

7 Service de Réanimation Médico-Chirurgicale, Hôpital Avicenne, APHP, UFR SMBH, Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, Francuski nacionalni institut