Specifični doprinosi moždanih patologija progresivnom parkinsonizmu kod starijih odraslih osoba

Abstract

Pozadina: Patologije mješovitog mozga su najčešći uzrok progresivnog parkinsonizma kod starijih osoba. Testirali smo hipotezu da se utjecaj pojedinačnih patologija povezanih s progresivnim parkinsonizmom razlikuje među starijim osobama. Metode: Podaci su od 1089 umrlih koji su bili podvrgnuti godišnjem kliničkom testiranju i obdukciji. Parkinsonizam se temeljio na modificiranoj United Parkinsonovoj skali ocjenjivanja bolesti. Korišteni su linearni modeli mješovitih efekata kako bi se istražile kombinacije 9 patologija povezanih s progresivnim parkinsonizmom. Zatim smo procijenili individualne doprinose svake patologije progresivnom parkinsonizmu. Rezultati: Prosječni učesnik je pokazao 3 patologije. Parkinsonova bolest (PD) i 4 cerebrovaskularne patologije (mikroinfarkti, ateroskleroza, arterioloskleroza i cerebralna amiloidna angiopatija [CAA]), ali ne i Alchajmerova bolest, TDP-43, skleroza hipokampusa i mikroinfarkti, bili su neovisno povezani s progresijom parkinsonizma. Ove patologije su činile 13 posto dodatne varijanse progresivnog parkinsonizma. Uočeno je da je 31 različita kombinacija ovih 5 patologija povezana s uočenim progresivnim parkinsonizmom. U prosjeku, PD i CAA su činili, respektivno, 66 posto, odnosno 65 posto progresije parkinsonizma specifične za osobu, dok su makroinfarkt, ateroskleroza i arterioloskleroza činili 41 posto –48 posto. Zaključak: Postoji mnogo veća heterogenost u komorbiditetu i relativnom utjecaju pojedinačnih moždanih patologija koje utječu na progresivni parkinsonizam nego što je ranije bilo poznato i to može dijelom objasniti njegovu fenotipsku heterogenost kod starijih osoba.

Efekti Cistanche-Anti Parkinsonove bolesti

Kliknite ovdje da pogledate Cistanche proizvode

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ključne riječi: starenje, patologija mozga, kognitivni pad, parkinsonizam

Patologije mješovitog mozga koje se akumuliraju u starijim mozgovima obično su povezane s progresivnim parkinsonizmom i veći teret ovih patologija leži u osnovi bržeg progresivnog parkinsonizma (1-5). Međutim, utjecaj individualnih patologija na progresivni parkinsonizam je nepoznat. U nedavnoj studiji, upotrijebili smo novi analitički pristup za kvantificiranje specifičnog utjecaja pojedinačnih patologija koje doprinose kognitivnom padu (6). Ova potonja studija fokusirala se isključivo na kognitivni pad i nije ispitivala progresivni parkinsonizam (6). Ova studija je testirala hipotezu da se utjecaj individualnih patologija povezanih sa stopom progresivnog parkinsonizma na osobu specifičan za starije osobe razlikuje. Da bismo testirali ovu hipotezu, koristili smo kliničke i postmortem podatke od 1089 pokojnika koji su učestvovali u 3 kohortne studije u zajednici i pristale na autopsiju u trenutku smrti kako bismo odredili specifični utjecaj specifičnih patologija na osobu na stopu progresivnog parkinsonizma u svaki pojedinac (7,8).

Metoda

Učesnici su bili iz 3 tekuće longitudinalne kohortne studije različitih učesnika u zajednici, Studije o vjerskim porecima (ROS), Projekta Rush Memory and Aging Project (MAP) i Studije istraživanja starenja manjina (MARS) (7,8). Učesnici su upisani bez poznate demencije i pristali su na godišnje kliničke procjene i autopus. Učesnici ROS-a i MAP-a bili su pretežno Amerikanci bele rase, a učesnici MARS-a su bili Afroamerikanci. Važno je da sve 3 studije dijele veliko zajedničko jezgro testiranja baterija i jednoobrazno strukturirano kliničko testiranje i autopsiju mozga koji olakšavaju kombinovanu analizu kao što smo radili u prethodnim studijama (1). Podaci korišteni u ovoj studiji dolaze iz nekoliko tekućih kohortnih studija. Većina pojedinaca (1024/1087, 94 posto) u ovoj studiji bila je uključena u prethodnu publikaciju koja se fokusirala isključivo na kognitivni pad (6). Za razliku od ove prethodne studije, sadašnja studija analizirala je dodatne podatke kako bi odredila specifične doprinose moždanih patologija progresivnom parkinsonizmu, dodala podatke od dodatnih starijih manjina i uključuje indekse patologije Parkinsonove bolesti (PD). U vrijeme ovih analiza, 4084 starije osobe su bile regrutovane za ove studije. Od njih, 1430 je umrlo i podvrgnuto je autopsiji mozga i imalo 2 ili više valjanih procjena parkinsonizma prije smrti za analizu stope progresivnog parkinsonizma. Parkinsonizam je heterogena grupa poremećaja koji pogađaju starije odrasle osobe. Budući da je progresija parkinsonizma različita kod starijih osoba sa i bez kliničke dijagnoze PD i da je njihova patološka osnova različita, kao što je učinjeno u prethodnim studijama parkinsonizma, isključili smo 52 odrasle osobe s kliničkom dijagnozom PD (1). Od preostalih 1378 slučajeva, 1089 je imalo kompletne podatke za svih 9 indeksa moždanih patologija analiziranih u ovoj studiji (MAP, n=587; ROS, n=483, i MARS, n=19) . Njihove kliničke i postmortem karakteristike su sažete u tabeli 1.

Procjena Parkinsonizma

Prednosti cistanche tubulosa-Anti Parkinsonove bolesti

Tokom godišnjeg testiranja, medicinske sestre su procjenjivale Parkinsonov hod, rigidnost, bradikineziju i tremor godišnje koristeći 26 stavki iz modificirane Ujedinjene Parkinsonove skale ocjenjivanja bolesti (UPDRS). Ove mjere imaju visoku pouzdanost među ocjenjivačima i kratkoročnu stabilnost među medicinskim sestrama i upoređuju se sa specijalistom za poremećaje kretanja (9–11).

Tabela 1. Kliničke i patološke mjere analitičke kohorte (N=1089)

Globalni rezultat od Parkinsonove bolesti

Kontinuirano mjerenje Parkinsonizma je korisno za ispitivanje povezanosti postmortem indeksa s progresijom Parkinsonizma. Bod za svaki od 4 znaka Parkinsonove bolesti baziran je na zbroju bodova za svaku od njegovih stavki procijenjenih prema UPDRS-u. Rezultati za 4 znaka Parkinsonove bolesti su usredsređeni kako bi se obezbedio kontinuirani globalni skor Parkinsonove bolesti kao što je prethodno opisano (1).

Klinička kategorija Parkinsonizma

Za procjenu slučajeva incidentnog parkinsonizma neophodna je kategorička mjera parkinsonizma. Prethodno validirana kategorija parkinsonizma konstruisana je na osnovu broja 4 znaka Parkinsonove bolesti prisutnih u UPDRS procjeni. Parkinsonov znak je bio prisutan ako su 2 ili više njegovih stavki ocijenjene kao blage ili teže abnormalnosti. Klinički parkinsonizam je bio prisutan ako su bila prisutna najmanje 2 od 4 parkinsonova znaka (11).

Klinička dijagnoza PD

Klinička dijagnoza PD zasnovana je na dostupnoj medicinskoj dokumentaciji i samoprijavljenoj anamnezi, kao što je ranije objavljeno (1).

Kineska biljka cistanche-Anti Parkinsonova bolest

Demografske kovarijacije

Datum rođenja i pol prikupljeni su putem intervjua sa učesnicima. Starost u godinama izračunata je na osnovu datuma rođenja i smrti koji su sami prijavili. Procjena moždanih patologija Uklanjanje mozga, sekcija tkiva i očuvanje, kao i jednoobrazno grubo i mikroskopsko ispitivanje s kvantifikacijom postmortem indeksa slijedili su standardni protokol. Za ove analize smo dihotomizirali svaku od 9 mjerenih patologija (12). Degenerativne patologije Parkinsonova bolest Patologija Gubitak nigralnih neurona procijenjen je u dijelovima crne supstance korištenjem semi-kvantitativne skale (0–3). Patologija bolesti Lewyjevog tijela procijenjena je u sedam regija mozga korištenjem monoklonskog fosforilisanog antitijela (Zymed; 1:50) na -sinuklein i tretirana je kao prisutna ili odsutna u ovim analizama. Patologija PD definira se kao umjereni do teški gubitak neurona nigrala i prisustvo Lewyjevih tijela kao što je ranije objavljeno (1). Patologija Alchajmerove patologije Patologija Alchajmerove bolesti (tj. neuritski plakovi, difuzni plakovi i neurofibrilarni zapleti) vizualizirana je pomoću modificirane srebrne mrlje po Bielschowskyju na dijelovima iz 5 regija mozga, a dijagnoza patološkog AD je određena prema modificiranim preporukama Nacionalnog instituta za starenje. (NIA)–Reagan kriterijumi (tj. srednja ili visoka vjerovatnoća) (13). Transaktivni odgovor DNK-vezujući protein 43 Prisustvo citoplazmatskih inkluzija transaktivnog odgovora DNK-vezujućeg proteina 43 (TDP-43) određeno je korištenjem antitijela na fosforilirani TDP-43 (pS409/410; 1:100); TDP-43 distribucija je grupirana u 3 faze (faza 1, lokalizirana na amigdalu; faza 2, proširenje na hipokampus ili entorhinalni korteks; faza 3, proširenje na neokorteks) i TDP-43 se smatra prisutnim ako je pozitivan za faze 2 ili 3 (14).

Hipokampalna skleroza

Prisustvo skleroze hipokampusa procenjeno je jednostrano u koronalnom preseku i ocenjeno kao odsutno ili prisutno na osnovu ozbiljnog gubitka neurona i glioze u CA1 i/ili subikulumu (15).

Patologije cerebrovaskularnih bolesti

Makroskopski cerebralni infarkti

Pregledali smo ploče od 1-cm i vidljivi moždani infarkti golim okom su potvrđeni mikroskopski, kao što je ranije objavljeno. Makroinfarkti su tretirani kao prisutni ili odsutni za ove analize. Mikroinfarkti Hronični mikroinfarkti su identificirani mikroskopski korištenjem H&E mrlja 9 regija mozga kao što je prethodno opisano. Mikroinfarkti su tretirani kao prisutni ili odsutni za ove analize. Ateroskleroza Cerebralna umjerena-teška ateroskleroza procijenjena je grubim pregledom prednje, srednje i zadnje moždane arterije i njihovih proksimalnih grana na Willisovom krugu. Arterioloskleroza Procijenili smo krvne žile prednjih bazalnih ganglija korištenjem H&E obojenog preseka kako bismo odredili umjereno-tešku cerebralnu arteriolosklerozu (16). Cerebralna amiloidna angiopatija Imunohistohemija je korištena za otkrivanje umjereno-teške taloženja amiloida u meningealnim i parenhimskim žilama u 5 neokortikalnih regija (17).

Statističke analize

Izvještavaju se o učestalosti svake od starosnih neuropatologija. Kao što smo radili u prethodnim publikacijama, koristili smo transformaciju kvadratnog korijena za globalni rezultat Parkinsonizma. Koristeći godišnje globalne rezultate parkinsonizma kao kontinuirani longitudinalni ishod, koristili smo linearne mješovite modele da ispitamo povezanost neuropatoloških indeksa s progresivnim parkinsonizmom tokom mnogo godina prije smrti. Ovi modeli su kontrolirani prema dobi i spolu. Primarni model je specificiran na sljedeći način, ukazujući na uočeni rezultat Parkinsonizma za učesnika I u trenutku j po yij i prisustvo neuropatološkog indeksa k za učesnika I po Xik, gdje je i=1 … N, j=1 … mi, i k=1 … K. Rezultat yij je procijenjen sa 0 plus K k=1 Xik k plus 0tij plus K k =1 Xik ktij plus i0 plus i1tij. Izraz tij se odnosi na vrijeme u godinama prije smrti. Prilagođena srednja stopa progresivnog parkinsonizma procijenjena je sa 0, a povezanost k-te neuropatologije sa progresivnim parkinsonizmom procijenjena je pomoću k. Posebno, specifikacija modela nam je omogućila da ispitamo relativni uticaj specifičnih neuropatologija na parkinsonizam uzimajući u obzir kombinaciju neuropatologija svake osobe (tj. na nivou specifičnog za osobu). Konkretno, za učesnika I, ukupna progresija parkinsonizma tokom cijelog perioda studije povezana sa specifičnom kombinacijom K neuropatologija učesnika procijenjena je pomoću K k{12}} Xik ktimi; zatim, udio progresivnog parkinsonizma zbog određene patologije k je izračunat kao Xik k/ K k=1 Xik k. Distribucija individualno-specifičnih proporcija progresije parkinsonizma koju čini svaka neuropatologija je grafički ispitana i zbirne statistike su korištene za kvantifikaciju relativnog utjecaja svake neuropatologije na parkinsonizam. Statističke analize su obavljene korištenjem SAS/STAT softvera, verzija 9.4 za Linux (SAS Institute Inc, Cary, NC). Modeli su kontrolirani prema dobi i spolu. Statistička značajnost utvrđena je na nivou od .05.

Superman herbs cistanche-Anti Parkinsonova bolest

Rezultati

Kliničke i postmortemske karakteristike analitičke kohorte

U ove analize je bilo 1089 odraslih osoba, a njihove kliničke karakteristike bliske smrti su sažete u tabeli 1. Tokom više od 8,5 godina praćenja (prosjek 8,7, SD=4,82 godine) , više od 50 posto je pokazalo dokaze o parkinsonizmu na njihovoj posljednjoj kliničkoj procjeni koja je bila u prosjeku 1,6 godina prije smrti. Dihotomizirali smo PD patologiju i izmjerili smo ostalih 8 patologija kako bismo izbrojali koliko je patologija uočeno kod svakog pojedinca. Alchajmerova bolest je bila najčešće primećena patologija, sa 65 procenata svih učesnika koji su pokazali dokaze o patološkoj AD na osnovu NIA Reagan kriterijuma. Cerebrovaskularne patologije i TDP-43 su zahvatili oko 1/3 učesnika. Hipokampalna skleroza i PD bili su neuobičajeni i pogađali su 10 posto ili manje učesnika (Tabela 1). Osim AD, prisustvo degenerativnih patologija bilo je rjeđe od cerebrovaskularne bolesti (CVD) (Tabela 1). Jedna ili više patologija uočeno je kod gotovo svih osoba (91,9 posto). Sama Alchajmerova bolest javila se u samo 9 posto slučajeva. Oko 79 posto imalo je 2 ili više patologija, 55 posto 3 ili više, 28 posto imalo je 4 ili više patologija, a 11 posto imalo je 5 ili više patologija. Prosječna osoba je imala 3 patologije (medijan 3; Q1–Q3, 2,0).

Udruženje moždanih patologija s progresivnim parkinsonizmom

Ispitivali smo stopu progresije Parkinsonizma koristeći linearni model miješanih efekata koji je uključivao termine za vrijeme, dob i spol i njihovu interakciju s vremenom. U prosjeku se parkinsonizam povećao za 0.13/godišnje (procjena=0.127, SE 0.005, p < .001), što je ekvivalentno smanjenju prosječnog parkinsonizma pojedinca za približno 9 posto SD godišnje. Stopa progresivnog parkinsonizma nije varirala prema spolu ili rasi (rezultati nisu prikazani). Zatim smo dodali termine za 9 moždanih patologija i njihovu interakciju s vremenom. Parkinsonova bolest, mikroinfarkti, ateroskleroza, arterioloskleroza i cerebralna amiloidna angiopatija bili su nezavisno povezani sa stopom progresivnog parkinsonizma, ali ne i AD, TDP-43, sklerozom hipokampusa i mikroinfarktima (Tabela 2, Parkinsonizam 1). Povezanost patologija sa stopom progresivnog parkinsonizma nije varirala prema spolu ili rasi (rezultati nisu prikazani). Ponovili smo model s mješovitim efektom koji uključuje termine za 5 patologija koje su nezavisno povezane s progresivnim parkinsonizmom (Tabela 2, Parkinsonizam 2). Procijenili smo poboljšanje uklapanja modela, odnosno dodatni postotak varijanse progresivnog parkinsonizma nakon dodavanja termina za demografske kovarijate i indeksa za 5 patologija u odnosu na referentni model bez ikakvih kovarijata. Potpuni model pokazao je značajno poboljšanje u uklapanju modela tako da je varijansa povećana za 21 posto. Naime, indeksi moždane patologije činili su 13 posto, PD patologije 2 posto, a KVD patologije 11 posto.

Osobe-specifični doprinos patologija progresivnom parkinsonizmu

Specifičan doprinos svake patologije zasnovan je na snazi ​​njene povezanosti s progresivnim parkinsonizmom (Tabela 2, Parkinsonizam 2), kao i na različitim kombinacijama ovih patologija mjerenih kod svake osobe. Kako se moždane patologije često pojavljuju zajedno, uočili smo 31 jedinstvenu kombinaciju patologija neovisno povezanih s progresivnim parkinsonizmom u ovoj skupini (Slika 1). Jedna ili više patologija KVB bile su najčešće patologije povezane s progresivnim parkinsonizmom (n=830, 76,2 posto). Patologija Parkinsonove bolesti bila je rijetka (n=88, 8,1 posto). Patologija Parkinsonove bolesti bila je isključiva patologija kod 14 osoba (1,3 posto), ali se češće javljala zajedno s jednom ili više KVB patologija (n=74, 6,8 posto). Za svaku osobu smo odredili udio progresivnog parkinsonizma koji je bio obuhvaćen svakom od 5 patologija povezanih s progresivnim parkinsonizmom. Ovi podaci su sažeti u tabeli 3 i ilustrovani za svaku patologiju na slici 2. Dok je patologija PD bila rijetka, kada je bila prisutna, činila je više od 60 posto progresivnog parkinsonizma. Cerebralna amiloidna angiopatija, koja je bila 4 puta češća od PD, imala je sličan utjecaj na progresivni parkinsonizam. Međutim, kao što se može vidjeti iz raspona za svaku od ovih patologija (Tablica 3; Slika 2), stvarni doprinos svake patologije je uvelike varirao zbog mnogih kombinacija mješovitih patologija (Slika 1).

Cistanche iskustvo-Anti Parkinsonova bolest

Diskusija

Trenutna studija testirala je hipotezu da se utjecaj individualnih moždanih patologija povezanih s progresivnim parkinsonizmom na osobu razlikuje kod starijih osoba (6). Specifičan utjecaj određene moždane patologije na osobu ovisi o snazi ​​njene povezanosti s progresivnim parkinsonizmom i njegovom proporcionalnom utjecaju na pojedinog pojedinca koji će varirati s brojem prisutnih komorbidnih patologija. Prvo smo utvrdili snagu asocijacija moždanih patologija neovisno povezanih s progresivnim parkinsonizmom. Patologija Parkinsonove bolesti i nekoliko indeksa KVB patologija bili su nezavisno povezani s progresivnim parkinsonizmom i činili su dodatnih 13 posto njegove varijanse. Drugi indeksi moždane patologije uključujući AD, TDP-43, sklerozu hipokampusa i mikroinfarkte nisu bili povezani s progresivnim parkinsonizmom. Patologije mozga se često javljaju zajedno, a mi smo uočili 31 jedinstvenu kombinaciju od 5 patologija koje su nezavisno povezane s progresivnim parkinsonizmom. Posljedično, utjecaj svake od 5 patologija na osobu je uvelike varirao među različitim starijim odraslim osobama zbog velikog broja komorbidnih kombinacija mješovitih patologija koje su se pojavile. Ovi nalazi upućuju na to da postoji mnogo veća heterogenost u komorbiditetu i relativnom utjecaju pojedinačnih moždanih patologija povezanih s progresivnim parkinsonizmom nego što je to ranije bilo poznato i to može djelomično objasniti njegovu fenotipsku heterogenost kod starijih osoba. Patologije cerebrovaskularne bolesti same ili u kombinaciji bile su najčešće patologije povezane s progresivnim parkinsonizmom koje su uočene kod više od 75 posto osoba. S druge strane, patologija PD je bila rijetka (8 posto) i obično se nalazila zajedno sa patologijama KVB (6,7 posto). Dakle, većina osoba sa KVB patologijama nije imala dokaze o patologiji PD. Dok je PD patologija bila rijetka, kod osoba kod kojih je bila prisutna njen utjecaj je činio više od 60 posto progresivnog parkinsonizma. Ipak, kao što je ilustrovano na slici 2, proporcija uticaja patologije PD na pojedinog učesnika uveliko varira. Ova varijacija u utjecaju PD i drugih patologija KVB proizlazi iz velikog broja kombinacija komorbidnih patologija povezanih s progresivnim parkinsonizmom prikazanih na slici 1. Ovi rezultati pokazuju široku varijaciju specifičnog utjecaja pojedinačnih patologija povezanih s progresivnim parkinsonizmom na osobu među starijim osobama može djelomično objasniti kliničku heterogenost parkinsonizma. Ovi podaci ukazuju na veću heterogenost komorbidnih moždanih patologija koje se akumuliraju u starijim mozgovima i njihov rezultirajući utjecaj na progresivni parkinsonizam nego što je to sugerirano u prethodnim studijama (1). Štaviše, ovi podaci sugeriraju da je vjerovatno da će patologije KVB imati mnogo veći utjecaj na progresiju parkinsonizma kod starijih osoba bez kliničke dijagnoze PD nego patologija PD. Ovi postmortem podaci mogu imati važne implikacije za istraživanje starenja jer naglašavaju da je parkinsonizam kod starijih osoba heterogeni poremećaj i sugeriraju da je parkinsonizam kod starijih osoba kao prekursor akumulacije patologije PD-a neuobičajen. Štaviše, kako trenutno ne postoji tretman za patologiju PD i budući da je parkinsonizam najčešće povezan s akumulacijom KVD patologija, parkinsonizam kod starijih osoba može biti podložan agresivnom liječenju vaskularnih faktora rizika i bolesti. Ovo naglašava potrebu za ocjenama rizika za KVB koji mogu stratificirati pojedince s rizikom za specifične KVD patologije, to jest, mikroinfarkte u odnosu na mikrovaskularne patologije, i istovremenu potrebu za ciljanim tretmanima s povećanom specifičnošću za različite KVD patologije koje se akumuliraju u starijim mozgovima. Pažljiviji pregled naših rezultata skreće pažnju na još jedan važan nalaz o varijansi motoričkih oštećenja u kasnoj životnoj dobi uzrokovanoj indeksima moždanih patologija. Kao što je objavljeno za druge motoričke fenotipove, indeksi moždanih patologija u ovoj studiji činili su manjinu (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

Tabela 2. Asocijacije moždanih patologija sa godišnjom stopom progresivnog parkinsonizma i kognitivnog pada

Slika 1. Kombinacije uobičajenih moždanih patologija nezavisno povezanih s progresivnim parkinsonizmom. Ova slika pokazuje teret mješovitih patologija neovisno povezanih s progresivnim parkinsonizmom u mozgu koji stari. Trakasti grafikon u donjem lijevom kutu prikazuje učestalost pojedinačnih indeksa moždanih patologija prikupljenih u ovoj studiji. Povezane crne tačke na x-osi ukazuju na specifičnu kombinaciju moždane patologije kod 5 ili više osoba. Histogrami na glavnom panelu pokazuju učestalost indeksa moždane patologije za osobe sa i bez parkinsonizma u neposrednoj blizini smrti (parkinsonizam prisutan [plavo] naspram odsustva parkinsonizma [crno]), poredane po njihovoj učestalosti. Visina svake šipke odgovara broju osoba u svakoj kombinaciji. PD=PD patologija; CAA=cerebralna amiloidna angiopatija. Kao što je prikazano na slici, indeksi moždane patologije se često pojavljuju zajedno. Patologije cerebrovaskularne bolesti same ili u kombinaciji bile su najčešće patologije povezane s progresivnim parkinsonizmom. Bilo je neuobičajeno da se patologija PD javlja sama, a najčešće se nalazi zajedno s jednom ili više patologija cerebrovaskularne bolesti.

Tabela 3. Doprinos individualnih moždanih patologija po osobi stopi progresivnog parkinsonizma i kognitivnog pada

Slika 2. Proporcije progresivnog parkinsonizma specifične za osobu povezane sa specifičnim moždanim patologijama. Histogram koji prikazuje učestalost (x-osa) i individualni udio progresivnog parkinsonizma (x-osa) za svaku od 5 patologija povezanih s progresivnim parkinsonizmom. PD=PD patologija; CAA=cerebralna amiloidna angiopatija.

Reference

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Progresivni parkinsonizam kod starijih osoba povezan je s opterećenjem mješovitih moždanih patologija. Neurologija. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.0000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L, et al. Različiti efekti neuropatologija povezanih sa starenjem na putanju kognitivnog pada u kasnom životu. Mozak. 2017;140:804–812. doi: 10.1093/brain/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Vremenski tok neurodegenerativnih efekata na kogniciju u starosti. Neuropsychology. 2016;30:591–599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S, et al. APOE i cerebralna amiloidna angiopatija kod starijih osoba koje žive u zajednici. Neurobiol Aging. 2015;36:2946– 2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L, et al. Veliki dio kognitivnog pada u kasnom životu nije posljedica uobičajenih neurodegenerativnih patologija. Ann Neurol. 2013;74:478–489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Doprinos neuropatologija kognitivnom gubitku u starosti. Ann Neurol. 2018;83:74–83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Studija vjerskih redova i projekat brzog pamćenja i starenja. J Alzheimers Dis. 2018;64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. Istraživačka studija o starenju manjina: Stalni napori da se dobije donacija mozga kod Afroamerikanaca bez demencije. Curr Alzheimer Res. 2012;9:734– 745. doi: 10.2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. Dimenzionalnost znakova parkinsonije kod starenja i Alchajmerove bolesti. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:M191–M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Metrička svojstva medicinskih sestara ocjenjivanja znakova Parkinsonove bolesti s modificiranom Unificiranom skalom za procjenu Parkinsonove bolesti. Neurologija. 1997;49:1580–1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonizam kod starijih osoba i njegova povezanost s štetnim zdravstvenim ishodima i neuropatologijom. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:549–556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Pregled i nalazi iz projekta Rush Memory and Aging. Curr Alzheimer Res. 2012;9:646–663. doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Odnos neuropatologije i kognicije kod osoba bez kognitivnog oštećenja. Ann Neurol. 2012;72:599–609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. TDP-43 patologija i oštećenje pamćenja kod starijih osoba bez patološke dijagnoze AD ili FTLD. Neurologija. 2017;88:653–660. doi: 10.1212/ wnl.0000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW, et al. Hipokampalna skleroza i TDP{1}} patologija u starenju i Alchajmerova bolest. Ann Neurol. 2015;77:942–952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Patologija cerebrovaskularne bolesti i znaci Parkinsonove bolesti u starijoj dobi. Moždani udar. 2011;42:3183–3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Patologija cerebralne amiloidne angiopatije i kognitivni domeni kod starijih osoba. Ann Neurol. 2011;69:320–327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L, et al. Patologija mozga povezana je s ukupnom dnevnom fizičkom aktivnošću kod starijih osoba. Neurologija. 2018;90:e1911–e1919. doi: 10.1212/WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Patologija mozga nakon smrti povezana je sa opadanjem respiratorne funkcije kod starijih osoba koje žive u zajednici. Front Aging Neurosci. 2015;7:197. doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Patologija mozga doprinosi istovremenim promjenama fizičke slabosti i spoznaje u starosti. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1536–1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, et al. Spinalna arterioloskleroza je česta kod starijih osoba i povezana je s parkinsonizmom. Moždani udar. 2017;48:2792–2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE, et al. Patologija Lewyjevog tijela kičme kod starijih osoba bez antemortem dijagnoze Parkinsonove bolesti. Brain Pathol. 2018;28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA, et al. Kognicija može povezati nivoe kortikalnog IGFBP5 sa motoričkom funkcijom kod starijih osoba. PLoS One. 2019;14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C, et al. Ciljana proteomika mozga otkriva višestruke puteve do Alchajmerove demencije. Ann Neurol. 2018;84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE, et al. Molekularna mreža ostarjelog ljudskog mozga pruža uvid u patologiju i kognitivni pad Alchajmerove bolesti. Nat Neurosci. 2018;21:811–819. doi: 10.1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Fizička aktivnost, uobičajene moždane patologije i kognicija kod starijih osoba koje žive u zajednici. Neurologija. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.