Periferija i mozak, urođeni i adaptivni imunitet kod Parkinsonove bolesti, 2. dio

Adaptivni imunitet kod Parkinsonove bolesti: HLA i T ćelije

Fagocitoza -syn će dovesti protein do MHC kodiranog HLA-sistemom (slika 1). HLA je visoko polimorfna grupa gena podijeljena na regione klase I (MHCI) i regije klase II (MHCII), oba smještena na hromozomu 6. Ovi geni su ključni za povezivanje urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora i odgovorni su za selekciju T ćelija, uzorkovanje antigena , aktivacija i indukcija adaptivnih imunoloških odgovora. Povezujući genetiku sa rizikom od PD, GWAS je implicirao polimorfizme pojedinačnih nukleotida (SNP) u HLA-DR koji su povezani sa kasnim početkom idiopatske PD, što ukazuje na ulogu imunološkog sistema u osjetljivosti na PD [75]. SNP-ovi u HLA-DR povezani su s drugim autoimunim poremećajima kao što su reumatoidni artritis, multipla skleroza i inflamatorna bolest crijeva (IBD).

Od početnog GWAS-a, ovi rezultati su replicirani implicirajući višestruke alele MHCII uključujući HLA-DRB5*01 i HLADRB1*15:01 [188]. Ovi SNP se nalaze unutar nekodirajuće regije HLA [75, 188] što sugerira da vjerovatno utiču na ekspresiju MHCII, za koju je potvrđeno da je veća u PBMC izolovanim od pacijenata sa PD koji nose SNP [94].

Prilagodljivi imuni sistem može prepoznati i napadati složenije i specifičnije patogene kao što su bakterije, virusi i gljivice. Uglavnom se sastoji od T ćelija i B ćelija, koje mogu prepoznati određeni patogen i osloboditi antitijela ili proizvesti memorijske ćelije kako bi brže i učinkovitije ubile istog patogena sljedeći put kada ga sretne. Sa ove tačke gledišta, adaptivni imuni sistem i imuni sistem su dve važne komponente ljudskog imunog sistema, koje su usko povezane i utiču jedna na drugu. Stoga u svakodnevnom životu trebamo obratiti pažnju na poboljšanje imuniteta. Otkrili smo da Cistanche može poboljšati imunitet. Cistanche je bogat raznim antioksidativnim supstancama, kao što su vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale i ublažiti oksidativni stres, poboljšavajući otpornost imunog sistema.

Kliknite na zdravstvene prednosti cistanchea

U CNS-u, MHCII proteini se eksprimiraju na ćelijama koje predstavljaju antigen (APC) kao što su mikroglija rezidentna u CNS-u i makrofagi povezani s granicama, te u periferno infiltrirajućim monocitima i makrofagima izvedenim iz monocita. U postmortem PD mozgu, HLA-DR plus ćelije se detektuju u blizini neurona sa -syn patologijom [35] u SN [123], kao i CD4 plus i CD8 plus T ćelije koje okružuju neuromelanin plus neurone [16].

Štaviše, ekspresija HLA-DR u CNS-u korelira sa ozbiljnošću bolesti [89], što sugerira da su prezentacija antigena i adaptivni imunološki mehanizmi kritični za neurodegeneraciju. Prijavljeni su životinjski modeli PD na bazi virusnih vektora, reaktivni MHCII plus mikroglija [9, 77, 150], kao i infiltrirajući monociti/makrofagi [78, 79] i T ćelije [78, 148, 150 , 186]. Genetski nedostatak MHCII [77], MHCII transkripcionog koaktivatora CIITA [186] i CD4 (Harms et al., neobjavljeno) su neuroprotektivni, što ukazuje na kritičnu ulogu prezentacije CNS antigena CD4 T ćelijama u neurodegeneraciji.

Iako nije uključeno u genetske studije, istraživanja u postmortem tkivima su takođe pokazala ekspresiju MHCI na neuronima u SN i locus coeruleusu pacijenata sa PD i blizu je CD8 plus T ćelija [25]. Zanimljivo je da ovi neuroni reaguju na IFN i regulišu funkcionalni MHCI na površini ćelije, aktivno prezentujući antigene CD8 T ćelijama, što implicira novi mehanizam selektivne neuronske ranjivosti u PD [25].
Kao što je spomenuto, u postmortem PD mozgovima, CD4 plus i CD8 plus T ćelije su otkrivene u SN [16, 162] u blizini krvnih sudova i okolnih neuromelanin plus neurona [16] što ukazuje na ulogu T ćelija u patogenezi PD. Interakcija između MHCII plus -APC je vjerovatno važna i odgovorna za povišenu ekspresiju citokina izvedenih iz T ćelija, posebno IFN- i TNF, u mozgu, krvi i CSF uočeno u PD [13, 187].

U prilog T ćelijama koje pokreću upalu u PD, brojne studije tokom godina su prijavile promjene u podskupovima T stanica, od kojih je najznačajniji pad kod naivnih, CD4 T pomoćnih stanica (Th), citotoksičnih T stanica (CD8) i T regulatornih (Treg) ćelije dok druge nisu prijavile nikakve promjene ili povećanje ukupnog broja (pregledano u [59]). Ovo smanjenje Th u PD nedavno je povezano sa smanjenjem Th2, Th17 i regulatornih T-ćelija; štaviše, CD4-Th ćelije pacijenata sa PD pokazuju Th1-pristrani imuni odgovor sa povećanom proizvodnjom IFN-a i TNF-a [108]. Međutim, još jedna nedavna studija Sommer et al. pokazalo povećanje Th17 ćelija u PD u odnosu na kontrolne i naknadne studije koje su koristile ove Th17 ćelije koje eksprimiraju IL-17A od pacijenata s PD imale su direktne toksične efekte na neurone izvedene iz iPSC-a koji eksprimiraju IL-17R, što sugerira Th17 ćelije mogu biti regulatori preživljavanja dopaminergičkih neurona u eksperimentalnom modelu PD [162]. Sve u svemu, ovi nalazi ukazuju na neravnotežu u Th ćelijama prema proupalnim fenotipovima, što bi moglo doprinijeti neurodegeneraciji.

Trenutna istraživanja impliciraju da ne mora nužno biti broj određenih podskupova T ćelija, već efektor (Tef) odgovor koji pokreće upalu u PD. Studije na ljudima nisu otkrile promjenu u Treg brojevima, već smanjenje Tregove sposobnosti da potisne aktivnost Tef ćelija [153] in vitro, što ukazuje na smanjenu sposobnost regulacije upalnih odgovora u PD. Dodatno, pokazali smo da in vivo T ćelije različito reaguju na periferne injekcije monomernog i modifikovanog -syn (fibrilarnog ili nitrotiranog), a ove T ćelije koje reaguju na konformer rade na modulaciji mikroglije u mozgu [130].

Osim toga, također smo izvijestili da u -syn AAV2/5 mišjem PD modelu, Treg stanice izgledaju bitne u modificiranju fenotipova bolesti jer je vakcinacija modificirala Treg populacije na periferiji [33], povećala broj Treg ćelija u mozgu i smanjila - sin patologija [148], što ukazuje na modulaciju T ćelija kao potencijalnu zaštitnu strategiju.

U prilog T ćelijama koje pokreću upalu, ključna studija Sulzera i kolega pokazala je da su PBMC dobijeni od pacijenata sa PD-om reagirali na fragmente -syn peptida [166] koji podržavaju antigenost -syn, nalaz koji je od tada repliciran [115]. Njihov pristup je pokazao da epitopi izvedeni iz -syn, posebno epitopi u pSer129 regionu (povezani sa Lewyjevim telima) prepoznaju prvenstveno CD4 plus T ćelije, a takođe i CD8 plus, iako ređe [166].

Zanimljivo, pokazalo se da se jedan određeni peptidni fragment koji aktivira T ćelije vezuje sa visokim afinitetom za HLA alele DRB5*01 i DRB1*15:01, dodatno učvršćujući ulogu prezentacije antigena vođene -syn i kasniju adaptivnu imunološku aktivaciju [166]. U sljedećoj studiji, autori su pokazali da se reaktivnost -syn u T-ćelijama javlja prije dijagnoze bolesti i da je posebno visoka u ranoj fazi bolesti i smanjuje se kasnije, naglašavajući još jednom važnost stadijuma bolesti u imunološkom odgovoru [ 113]. Zanimljivo je da -syn reaktivne T-ćelije oslobađaju IFN- i IL-4, povezane sa Th1 i Th2 odgovorima, respektivno. Međutim, oni su također oslobodili IL-10, protuupalni citokin, uprkos tome što ne eksprimiraju markere Treg ćelija [113], što podržava eventualno iscrpljivanje protuupalnih sposobnosti kako bolest napreduje. Buduće studije su od suštinskog značaja za određivanje dinamičke progresije odgovora T ćelija i da li imunoterapeutske strategije ciljanja T ćelija modifikuju bolest u PD.

Humoralni odgovori: B ćelije i autoantitijela

Dok B ćelije doprinose bolesti CNS-a svojim delovanjem na periferiji, istraživanja uloge B ćelija u PD do danas su bila ograničena [146]. U uslovima stabilnog stanja, B ćelije postoje u parenhima CNS-a u malom broju (~0.1 ćelija/cm2) i perivaskularnom prostoru [5], a ovaj podskup B ćelija može se povećati u broju i/ili efektorska funkcija [105, 119]. Ovo prisustvo B ćelija u prostorima povezanim sa CNS ukazuje na ulogu B ćelija u imunološkom nadzoru i antigen-specifičnoj memoriji, a takođe implicira mehanizme bolesti na koje verovatno utiče starost i neurodegenerativne bolesti [146].

U PD, B ćelije nisu otkrivene u postmortem mozgu, međutim, depoziti IgG su otkriveni na dopaminergičkim neuronima u SN i Lewy tijelima u CNS-u [131]. U prilog fenotipovima vezanim za starenje u PD, pokazano je da se autoantitijela smanjuju u PD, što ukazuje na zaštitnu ulogu za B ćelije tako što obezbjeđuje sredstva za ekstracelularni klirens patološkog -syn [10, 19]. Druge studije su pronašle povišena -syn antitijela u naslijeđenim oblicima PD [134], ili u sporadičnim PD u krvi [159] i CSF [3, 86]. Ovi kontradiktorni rezultati su nedavno pregledani u meta-analizi, gdje autori zaključuju da razlike u kohortama, kontrolama i tehničkim pristupima mogu biti razlog za odstupanja [158]. Iako je još uvijek nejasno da li su ova anti- -syn antitijela dobivena od pacijenata neuroprotektivna ili ne, jer in vitro testovi sugeriraju da antitijela pomažu u uklanjanju -syn [8], a to je podržano i in vivo studijama [47 ], što je dovelo do kliničkih ispitivanja pasivne i aktivne imunizacije koja su trenutno u toku.

Rastvorljivi imunološki biomarkeri – prediktori ishoda bolesti?

Zbog dostupnosti perifernih biofluida, predloženo je da bi biomarkeri vezani za imunitet mogu omogućiti ranu dijagnozu bolesti i personaliziranu procjenu progresije bolesti. Više laboratorija je prijavilo promjene u obrascima citokina i hemokina u biofluidima pacijenata sa PD (tabela 2). Dvije nedavne meta-analize izvijestile su o povećanju nekoliko pro- i antiinflamatornih citokina i drugih molekula povezanih s imunitetom, kako u likvoru, tako iu serumu pacijenata s PD, što ukazuje na složenu regulaciju imunoloških događaja koji se odvijaju paralelno u mozgu i na periferiji [102, 141].

koji se javljaju paralelno u mozgu i na periferiji [102, 141]. Potvrđujući upalu u PD i njegovu štetnu ulogu, povećanje C-reaktivnog proteina (CRP), proteina akutne faze, može predvidjeti kognitivni pad [125] i prognozu PD [154] i korelirati s teškim motoričkim simptomima kod pacijenata s PD [ 151]. Štaviše, „proinflamatorni profil“ pronađen u serumu novodijagnostikovanih pacijenata sa PD (tabela 2) bio je povezan sa nižim motoričkim rezultatima i bržim motoričkim padom [187]. U skladu s tim, upotreba anti-TNF-a povezana je sa manjom incidencom PD [138] i također je pokazala neuroprotektivni učinak u modelima PD [122]. Druga studija na pacijentima sa ranom PD je pokazala povećane nivoe IL-1 , IL-2 i IL-6 u krvi (u odnosu na kontrolu) [101]. IL-2 je također povišen u mozgu pacijenata sa PD [145], što je posebno relevantno, zbog njegove suštinske uloge u preživljavanju i aktivaciji T-ćelija.

Povećanje nivoa IL-1 kod pacijenata sa PD podržava zahvaćenost inflamasoma na koju takođe ukazuje povećanje NLRP3 u krvi [29] i mozgu pacijenata sa PD [112]. Povećani nivoi proteina NLRP3, kaspaze-1 i IL-1 uočeni su kod PBMC pacijenata sa PD-om, gdje su još jednom povećani nivoi IL-1 u plazmi iu korelaciji sa težinom motora. Nivoi -syn u serumu su također bili značajno viši kod pacijenata sa PD i korelirali su s rezultatom motoričke težine i ekspresijom IL-1 [49]. Nasuprot tome, nedavna studija je prijavila niže nivoe -syn i kaspaze-1 u PD serumu u odnosu na kontrolu [185]. Uprkos kontradiktornim rezultatima, obje studije su pokazale korelaciju između -syn i kaspaze-1 podržavajući odnos -syn u kaskadi inflamasoma, što zahtijeva dalja istraživanja.

Podržavajući štetnu ulogu u regrutovanju imunih ćelija, nekoliko studija sugerira da su hemokini posebno relevantni za napredovanje PD i u agresivnijim oblicima PD. U skladu s tim, u longitudinalnoj studiji, CCL3 (MIP1) i CCL2 su bili serumski biomarkeri koji su najviše doprinijeli prediktivnim modelima motoričke težine [2]. I zaista, u CSF pacijenata sa PD, uočeno je povećanje aktiviranih T ćelija i neklasičnih monocita, zajedno sa povišenim nivoima proinflamatornih citokina i CCL2 [157].

Nadalje, hemokini IL-8, CCL2 i CCL4 su posebno relevantni u agresivnim podtipovima PD kao što je kod PD-LRRK2 pacijenata sa difuznom/malignom PD [17], te kod GBA-PD, gdje je IL-8 je u korelaciji sa većim kognitivnim deficitom [27]. Čini se da je aktivacija monocita posebno relevantna u kognitivnoj komponenti PD. Shodno tome, pacijenti sa PD sa većim rizikom od razvoja kognitivnih simptoma, pokazali su značajnije promene u monocitnoj populaciji [185]. Štaviše, pokazali smo da se rastvorljivi CD163, koji se isključivo proizvodi od monocita/makrofaga tokom aktivacije, povećava u PD CSF i direktno korelira sa -syn i indirektno sa kognitivnim rezultatima [127]. Dakle, veća monocitna aktivacija bila je povezana sa lošijom kognicijom. Nadalje, kod PD sa demencijom, nivoi imunološke aktivacije, procijenjeni pomoću PK11195 PET, bili su značajno povezani sa smanjenim kognitivnim rezultatima [46]. Stoga se čini da se imunološka komponenta lakše manifestira u slučajevima kada je tok progresije PD agresivan i povezan sa lošijim kognitivnim oštećenjem.

Vagusni nerv, crijeva i periferna upala

Braakova hipoteza sugerira da -syn-patologija i PD mogu započeti na periferiji unutar gastrointestinalnog trakta, te kroz vagusni nerv i dorzalno motorno jezgro (DMN) napredovati prema mozgu; shodno tome, patologija se vidi u perifernom nervnom sistemu (PNS) i CNS-u. Zaista, periferna denervacija povezana sa vagusnim živcem je prikazana u PD (pregledano u [15]). Ovo će imati direktne reperkusije na imuni sistem, posebno kroz takozvani inflamatorni refleks: dvosmjerna protuupalna komunikacija između mozga i periferije koja se oslanja na DMV i signalizaciju acetilholina. Ovo uključuje slezinu, crijeva, T-ćelije, makrofage i nekoliko neuronskih jezgara (pregledano u [30]). Borghammer et al. nedavno je predložio novu hipotezu o dva podtipa PD na osnovu toga da li su pacijenti pokazali prve znakove neurodegeneracije: u PNS-u, tijelo-prvo-PD, ili CNS-u: mozak-prvo-PD [85].

Shodno tome, u modelima zasnovanim na -syn glodavcima, -syn patologija se može širiti dvosmjerno između crijeva i mozga [174, 175]. Dok predloženo tijelo prvo pokazuje znake RBD-a, brzu progresiju i više kognitivnih oštećenja, mozak na prvom mjestu je RBD-negativan i pokazuje blažu progresiju bolesti. U svjetlu Borghammerove teorije, prva mijeloidna stanica koja bi naišla na agregirani -syn bi bili periferni monociti i makrofagi u PD tipu prvog tijela, naspram mikroglije u podtipu PD u mozgu. Štaviše, gubitak imunološke kontrole koju vrši DMN javit će se rano u PD tijelo prvo, što bi moglo doprinijeti bržem i ozbiljnijem napredovanju ovog podtipa. Shodno tome, pacijenti sa RBD (pretpostavljeni body-first-PD) pokazuju smanjenje antiinflamatornog citokina IL-10, a ne proinflamatornog profila, što bi moglo biti povezano sa DMN afektom [100].

Kao direktna posljedica nalaza degeneracije PNS-a u PD, od interesa su bile studije o osovini crijeva i mozga i utjecaju mikrobiote na neurodegeneraciju. Zanimljivo je da je u modelu rAAV- -syn glodara, prekomjerna ekspresija -syn u SN dovela do promjena enteričkog nervnog sistema i izmijenjene mikrobiote [129], dok je u modelu transgenog -syn PD, mikrobiota utjecala na proces neurodegeneracije [ 147]. Zaista, promjene u mikrobioti su povezane s PD [167], ali i sa RBD, što sugerira da bi to mogao biti faktor vrlo rane važnosti [81]. Uticaj mikrobiote na oblikovanje imunog sistema je odavno poznat, ali ovo je novi uzbudljiv koncept u polju PD (pregledano u [88]). Relevantnost gastrointestinalnog trakta je također istražena u epidemiološkim studijama koje sugeriraju da su rizik i incidencija PD niži kod onih osoba koje su podvrgnute vagotomiji ili apendektomiji ranije u životu [168, 169]. U tom kontekstu, upalni događaji u digestivnoj cijevi (kao u slijepom crijevu) izgledaju od velike važnosti, posebno zbog obogaćivanja -syn mienteričnog pleksusa slijepog crijeva i prisutnosti makrofaga sa zahvaćenim -syn u tom području [66 ]. Tome u prilog govori i odnos PD-a i IBD-a [18]. Upala i disbioza će rezultirati propuštanjem crijevnog zida koji može uzrokovati imunološku aktivaciju koja potiče neurodegeneraciju (slika 1).

Nedavna studija otkrila je povećane razine endotoksina u krvi pacijenata s PD, posebno onih s većim rizikom od demencije, što ukazuje na aktivnu ulogu bakterijske infekcije u ishodu bolesti [185]. Ovo je u skladu sa sinergističkim neurotoksičnim efektom hroničnog (perifernog) LPS-a i -syn koji je pokazao Hongov laboratorij [56, 193]. Zanimljivo je da je studija na miševima WT pokazala da je intraperitonealna injekcija LPS-a, prije periferne intravenske primjene -syn, dovela do internalizacije -syn od strane inflamatornih monocita koji zauzvrat mogu infiltrirati mozak, sugerirajući da periferno aktivirani monociti mogu djelovati kao trojanski konj u PD , promovišući ulazak perifernog (modificiranog) -syn u CNS [137]. Sve u svemu, ovo je doprinijelo hipotezi dvostrukog pogotka PD i dalje potvrđuje kompleksnu i multisistemsku prirodu PD (vidi [92]).

Drugi faktori koji se odnose na -sinuklein i imuni odgovor kod Parkinsonove bolesti

Čini se da je lizozomska disfunkcija u središtu -syn patologije, procesa od posebnog značaja u gliji (vidi pregled [52]); u tom smislu, ukratko bismo raspravljali o dva proteina genetski povezana sa PD: LRRK2 i glukocerebrozidazi (Gcase). LRRK2 je izražen u imunim ćelijama, ali znatno više u monocitima i mikroglijama nego u T ćelijama [58], što sugeriše da je LRRK2 ključni igrač u urođenom imunitetu. Genomske studije impliciraju mutacije LRRK2 ne samo u PD već iu drugim upalnim poremećajima, posebno IBD, dodatno podržavajući funkcionalnu ulogu LRRK2 u imunim stanicama [179]. Unutar ćelije, LRRK2 je uključen u fagocitozu putem autofagije/lizozomske degradacije [155], a mutacija LRKK2 dovodi do abnormalne autofagije posredovane šaperonom i akumulacije -syn [82]. Rab proteini su identificirani kao supstrati za aktivnost LRRK2 kinaze [114, 143], što implicira ulogu LRRK2 u prometu membrane i regulaciji funkcija imunoloških stanica kao što su fagocitoza, egzocitoza i prezentacija antigena. LRRK2 je također impliciran u modulaciji markera ćelijske površine u monocitima i mikroglijama [172] i regulaciji proizvodnje citokina [124], a patogene mutacije su povezane sa pojačanom neuroinflamacijom i neurodegeneracijom nakon sistemske upale [106].

Kao što je spomenuto, imunološke ćelije će odgovoriti na -syn promovišući upalu i klirens/razgradnju proteina. Ova dva procesa mogu biti posredovana LRRK2, zbog zajedničkih receptorskih puteva (i do -syn i LRRK2), ili putem LRRK2-posredovanog smjera do degradacije autofagije [37]. Čini se da patogene mutacije LRRK2 ugrožavaju sposobnost mikroglije da internalizira i razgradi -syn [99]. Osim toga, ekspresija LRRK2 i fosforilacija se povećavaju u mikroglijama i monocitima nakon TLR2 ili TLR4 stimulacije [124, 155], oba -syn interaktora. Iako je LRRK2 odgovor bio malo drugačiji u monocitima u odnosu na ćelijske linije mikroglije, obje su pokazale autofagne deficite nakon pada LRRK2 [155], što dalje implicira LRRK2 u regulaciji lizozomske degradacije u mijeloidnim stanicama. U jednoj studiji na ljudima, i asimptomatski i PD nosioci mutacije LRRK2 G2019S pokazali su povećane nivoe perifernih inflamatornih citokina [43], što ukazuje na patološki doprinos LRRK2 mutacija u posredovanju perifernog imunološkog odgovora. Sve u svemu, ovo sugerira da se disregulacija ovih i drugih signalnih puteva povezanih s LRRK2-mogla odnositi na akumulaciju -syn i posljedičnu neuroinflamaciju. Za relevantno dodatno čitanje o ulozi LRRK2 u modulaciji imunog sistema, upućujemo čitaoca na [22, 179].

Mutacije u genu GBA1, koji kodira lizosomski enzim Gcase, odgovorne su za izazivanje autosomnog poremećaja skladištenja lipida, Gaucherove bolesti (GD), koju karakterizira taloženje glukocerebrozida u monocitima-makrofagima. GBA1 mutacije su najvažniji genetski faktori rizika za PD [161]. Postmortem analiza moždanog tkiva pacijenata sa GBA-PD pokazala je povećane nivoe -syn u SN i značajnu korelaciju između smanjenja nivoa Gcase proteina i povećanja p129/ukupnog -syn [69]. Zaista, prijavljena je biohemijska veza između GBA i -syn, s GBA mutacijama koje dovode do akumulacije -syn u ljudskim stanicama [36] i patologije -sinukleina u modelima miša, povezane s neuspjehom autofagije [152]. Dodatno, sama patologija -syn može dovesti do lizozomske disfunkcije [121]. Prema tome, aditivni efekat GBA mutacija na lizozomski otkazivanje i akumulaciju lipida može objasniti uočeni veći rizik od PD. Zanimljivo je da GBA nosioci bez manifestiranog PD pokazuju imunološku aktivaciju pomoću PK1195 PET u SN [126], podržavajući ranu ulogu u imunološkom sistemu.

Zanimljivo je da se čini da se LRRK2 i GCase konvergiraju jer mutacija LRRK2 dovodi do smanjenja GCase u ćelijama izvedenim od pacijenata, a inhibicija aktivnosti LRRK2 kinaze povećava aktivnost GCase u neuronima sa LRRK2 ili GBA1 mutacijama.[191]. Shodno tome, aktivacija GCase može spasiti zdravlje neurona u iPSC modelima genetskog GBA i LRRK2 PD [20]. Gcase je također bio protektivan u modelu periferne sinukleinopatije zasnovanom na injekcijama -syn PFF u crijeva, podržavajući važnost integriteta lizosomske funkcije u perifernoj patologiji u PD [28]. U skladu s tim, utvrđeno je da je aktivnost Gcase smanjena u monocitima pacijenata s idiopatskim PD [6] što dodatno podržava lizozomsku disfunkciju u perifernim mijeloidnim stanicama. Kod makrofaga izvedenih iz monocita kod pacijenata sa tipom 1 GD, pokazalo se da je aktivacija inflamasoma rezultat poremećene lizozomalne autofagije [1]. U ovim ćelijama, povećanje p62 dovelo je do aktivacije p65-NFκB puta, koji je sam po sebi promovirao ekspresiju upalnih citokina i povećano lučenje IL-1 [1], pružajući vezu između upale, skladištenje lizosoma i oštećenje autofagije, tri glavna procesa s mogućim relevantnim implikacijama na klirens -syn i patogenezu PD. Potrebno je više rada da bi se razjasnila važnost takvih mutacija u imunim ćelijama u -syn neurodegenerativnom procesu. Za dalje čitanje vidjeti: [126, 163].

Zaključci

Sve je jasnije da je imunološki sistem relevantna komponenta patogeneze bolesti u PD, budući da postoje jaki dokazi za urođene i adaptivne imune mehanizme iu ljudskim bolestima i na životinjskim modelima zasnovanim na -syn. Kako istraživanja napreduju i metodologije za otkrivanje evoluiraju, očigledno je da se ove promjene u imunološkoj komponenti u PD javljaju rano i dinamički se mijenjaju s progresijom bolesti. Iako se ranije smatralo da uključuje imunološke mehanizme specifične za CNS, istraživanja su sada pokazala da su i mozak, kao i periferne imunološke ćelije, uključeni u ovaj upalni događaj, pružajući snažne dokaze za urođeni i adaptivni imuni sistem unakrsnog preslušavanja u CNS-u i periferiji.

U srži patogeneze bolesti, -syn se pokazao kao ključni igrač jer ne samo da doprinosi karakterističnoj patologiji uočenoj u postmortem tkivu PD, već je također ključ u aktiviranju i pokretanju upale i neurodegeneracije u ljudskom PD. Ovi centralni putevi -syn vođene urođene i adaptivne imunološke aktivacije nedavno su secirani u -syn baziranim životinjskim modelima, koji su bili instrumentalni u modeliranju ljudskih bolesti. Korištenje ovih životinjskih modela paralelno sa studijama na ljudima omogućilo nam je da identificiramo nove puteve koji potencijalno pokreću neurodegeneraciju u PNS-u i CNS-u, a koji uključuju ne samo imunološki sistem, već i mikrobiom crijeva, genetsku predispoziciju i imune izazove iz okoline. Vjerujemo da analiza longitudinalnih promjena inflamatornog profila kod pacijenata, u kombinaciji s perifernim imunološkim profilom, testiranjem crijevnog mikrobioma, analizom -syn krvi i likvora, te PET snimanjem, može pružiti jedinstvenu priliku za otkrivanje ili detekciju jedinstvenih imunološki zasnovanih biomarkeri za predviđanje ishoda i progresije bolesti. Rano otkrivanje i jasno razumijevanje progresivne uključenosti imunološkog sistema u PD može dovesti do novih terapeutika koji ne ciljaju samo komponente specifične za CNS, već ciljaju i periferiju, nudeći neuroprotekciju i zaustavljanje progresije bolesti.

Priznanja

Zahvaljujemo prof. dr. Malú Tansey na njenom mentorstvu i nagrađivanju i pronicljivim naučnim raspravama u vezi sa fokusom ovog pregleda.

Finansiranje

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Podršku finansiranju istraživanja obuhvaćenog u ovom članku obezbijedili su Michael J. Fox Foundation, Danska Parkinson Foundation i Aarhus University Forskningsfond AU IDEAS Center NEURODIN. SAF finansira dr.sc. stipendija od doktora nauka. Škola na Zdravstvenom fakultetu Univerziteta Aarhus.

Otvorite pristup

Ovaj članak je licenciran pod Creative Commons Attribution 4.0 Međunarodna licenca, koja dozvoljava korištenje, dijeljenje, prilagođavanje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju ili formatu, sve dok date odgovarajuće priznanje originalnom(ima) autoru(ima) ) i izvor, navedite vezu do Creative Commons licence i naznačite da li su promjene napravljene. Slike ili drugi materijal trećih strana u ovom članku uključeni su u Creative Commons licencu za članak osim ako nije drugačije naznačeno u kreditnoj liniji za materijal. Ako materijal nije uključen u Creative Commons licencu članka i vaša namjeravana upotreba nije dozvoljena zakonskim propisima ili premašuje dozvoljenu upotrebu, morat ćete dobiti dozvolu direktno od nositelja autorskih prava.

Reference

1. Afaki E, Moaven N, Borger DK, Lopez G, Westbroek W, Chae JJ et al (2016) Lizozomsko skladištenje i poremećena autofagija dovode do aktivacije inflamasoma u Gaucherovim makrofagima. Aging Cell 15:77–88. https://doi.org/10.1111/acel.12409

2. Ahmadi Rastegar D, Ho N, Halliday GM, Dzamko N (2019) Predviđanje Parkinsonove progresije korištenjem mašinskog učenja i serumskih citokina. NPJ Parkinsons Dis 5:14. https://doi. org/10.1038/s41531-019-0086-4

3. Akhtar RS, Licata JP, Luk KC, Shaw LM, Trojanowski JQ, Lee VM (2018) Mjerenja auto-antitijela na alfa-sinuklein u serumu i cerebralnoj kičmenoj tekućini pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. J Neurochem 145:489–503. https://doi. org/10.1111/jnc.14330

4. Al-Qassabi A, Tsao TS, Racolta A, Kremer T, Canamero M, Belousov A, et al (2020) Imunohistohemijsko otkrivanje sinukleinske patologije u koži kod idiopatskog poremećaja ponašanja u spavanju s brzim pokretima očiju i Parkinsonizma. Mov Disord. https://doi. org/10.1002/mds.28399

5. Anthony IC, Crawford DH, Bell JE (2003) B limfociti u normalnom mozgu: kontrasti sa limfoidnim infiltratima i limfomima povezanim s HIV-om. Brain 126:1058–1067. https://doi.org/10.1093/ brain/awg118

6. Atashrazm F, Hammond D, Perera G, Dobson-Stone C, Mueller N, Pickford R et al (2018) Smanjena aktivnost glukocerebrozidaze u monocitima pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Sci Rep 8:15446. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33921-x

7. Aufray C, Fogg D, Garfa M, Elain G, Join-Lambert O, Kayal S, et al (2007) Monitoring krvnih sudova i tkiva od strane populacije monocita sa patrolnim ponašanjem. Sci (New York, NY) 317:666–670. https://doi.org/10.1126/science.1142883

8. Bae EJ, Lee HJ, Rockenstein E, Ho DH, Park EB, Yang NY, et al (2012) Klirens ekstracelularnog alfa-sinukleina uz pomoć antitijela sprječava prijenos agregata od stanice do stanice. J Neurosci 32:13454–13469. https://doi.org/10.1523/JNEUR OSCI.1292-12.2012

9. Barkholt P, Sanchez-Guajardo V, Kirik D, Romero-Ramos M (2012) Dugotrajna polarizacija mikroglije nakon prekomjerne ekspresije alfa-sinukleina kod neljudskih primata. Neuroscience. https://doi. org/10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

10. Besong-Agbo D, Wolf E, Jessen F, Oechsner M, Hametner E, Poewe W et al (2013) Nivoi autoantitijela alfa-sinukleina koji se javljaju u prirodi su niži kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Neurology 80:169–175. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013 e31827b90d1

11. Biber K, Neumann H, Inoue K, Boddeke HW (2007) Neuronski "On" i "Off" signali kontrolišu mikrogliju. Trends Neurosci 30:596–602. https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.08.007

12. Bliederhaeuser C, Grozdanov V, Speidel A, Zondler L, Ruf WP, Bayer H, et al (2016) Defekti ovisni o starosti alfa-sinukleinskih oligomera u mikroglijama i monocitima. Acta Neuropathol 131:379–391. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1504-2

13. Blum-Degen D, Muller T, Kuhn W, Gerlach M, Przuntek H, Riederer P (1995) Interleukin{3}} beta i interleukin-6 su povišeni u cerebrospinalnoj tekućini kod Alchajmerove i de novo Parkinsonove bolesti oboljelih. Neurosci Lett 202:17–20

14. Bohnen NI, Hu MTM (2019) Poremećaj spavanja kao potencijalni faktor rizika i progresije za Parkinsonovu bolest. J Parkinsons Dis 9:603–614. https://doi.org/10.3233/jpd-191627

15. Borghammer P, Van Den Berge N (2019) Parkinsonova bolest na prvom mjestu u odnosu na gutfrst: hipoteza. J Parkinsons Dis 9:S281–S295. https://doi.org/10.3233/JPD-191721

16. Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat V et al (2009) Infiltracija CD4 plus limfocita u mozak doprinosi neurodegeneraciji u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. J Clin Invest. 119:182–192. https://doi. org/10.1172/JCI36470 (36470[pii])

17. Brockmann K, Schulte C, Schneiderhan-Marra N, Apel A, PontSunyer C, Vilas D et al (2017) Inflamatorni profil razlikuje kliničke podtipove kod LRRK{3}}povezane Parkinsonove bolesti. Eur J Neurol 24:427-e426. https://doi.org/10.1111/ene.13223

18. Brudek T (2019) Upalne bolesti crijeva i Parkinsonova bolest. J Parkinsonov Dis 9:S331–S344. https://doi.org/10.3233/ JPD-191729

19. Brudek T, Winge K, Folke J, Christensen S, Fog K, Pakkenberg B et al (2017) Smanjenje autoimunih antitijela kod Parkinsonove bolesti i multipla sistemska atrofija; korak ka imunoterapijskim strategijama. Mol Neurodegener 12:44. https://doi. org/10.1186/s13024-017-0187-7

20. Burbulla LF, Jeon S, Zheng J, Song P, Silverman RB, Krainc D (2019) Modulator divljeg tipa glukocerebrozidaze poboljšava patogene fenotipove u dopaminergičkim neuronskim modelima Parkinsonove bolesti. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitr acceptd.aau6870

21. Bussi C, Peralta Ramos JM, Arroyo DS, Gallea JI, Ronchi P, Kolovou A, et al (2018) Alfa-sinukleinska fibrila regrutuju TBK1 i OPTN na mjesta oštećenja lizozoma i induciraju autofagiju u mikroglijalnim stanicama. J Cell Sci. https://doi.org/10.1242/jcs.226241

22. Cabezudo D, Baekelandt V, Lobbestael E (2020) Hipoteza višestrukih pogodaka kod Parkinsonove bolesti: LRRK2 i upala. Front Neurosci 14:376. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00376

23. Cao S, Standaert DG, Harms AS (2012) Podjedinica gama lanca Fc receptora je potrebna za alfa-sinuklein-indukovanu proinflamatornu signalizaciju u mikroglijama. J Neuroinflammation 9:259.https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-259

24. Cao S, Theodore S, Standaert DG (2010) Fcgamma receptori su potrebni za NF-kappaB signalizaciju, mikroglijalnu aktivaciju i dopaminergičku neurodegeneraciju u AAV-sinuklein mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Mol Neurodegener 5:42. https:// doi.org/10.1186/1750-1326-5-42

25. Cebrian C, Zucca FA, Mauri P, Steinbeck JA, Studer L, Scherzer CR, et al (2014) Ekspresija MHC-I čini kateholaminergičke neurone osjetljivim na degeneraciju posredovanu T-ćelijama. Nat Commun 5:3633.

26. Chahine LM, Beach TG, Brumm MC, Adler CH, Coffey CS, Mosovsky S, et al (2020) In vivo distribucija alfa-sinukleina u više tkiva i biofluida kod Parkinsonove bolesti. Neurology 95:e1267–e1284. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000 010404

27. Chahine LM, Qiang J, Ashbridge E, Minger J, Yearout D, Horn S, et al (2013) Kliničke i biohemijske razlike kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću sa i bez GBA mutacija. JAMA Neurol 70:852–858. https://doi.org/10.1001/jamaneurol .2013.1274

28. Challis C, Hori A, Sampson TR, Yoo BB, Challis RC, Hamilton AM et al (2020) Alfa-sinukleinska fibrila iz crijeva potiču disfunkciju crijeva i patologiju mozga posebno kod starijih miševa. Nat Neurosci 23:327–336. https://doi.org/10.1038/s4159 3-020-0589-7

29. Chatterjee K, Roy A, Banerjee R, Choudhury S, Mondal B, Halder S, et al (2020) Inflamazom i alfa-sinuklein u Parkinsonovoj bolesti: studija poprečnog presjeka. J Neuroimmunol 338:577089. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2019.577089

30. Chavan SS, Tracey KJ (2017) Essential neuroscience in imunology. J Immunol 198:3389-3397. https://doi.org/10.4049/ Immunol.1601613

31. Chen Z, Li G, Liu J (2020) Autonomna disfunkcija kod Parkinsonove bolesti: implikacije na patofiziologiju, dijagnozu i liječenje. Neurobiol Dis 134:104700. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2019.104700

32. Choi YR, Kang SJ, Kim JM, Lee SJ, Jou I, Joe EH et al (2015) FcgammaRIIB posreduje u inhibitornom efektu agregiranog alfa-sinukleina na mikroglijalnu fagocitozu. Neurobiol Dis 83:90–99. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.08.025

33. Christiansen JR, Olesen MN, Otzen DE, Romero-Ramos M, Sanchez-Guajardo V (2016) Vakcinacija alfa-sinukleinom modulira regulatornu aktivaciju T ćelija i mikrogliju u odsustvu moždane patologije. J Neuroinflamacija 13:74. https ://doi.org/10.1186/s12974-016-0532-8

34. Codolo G, Plotegher N, Pozzobon T, Brucale M, Tessari I, Bubacco L, et al (2013) Pokretanje inflamasoma agregiranim alfa-sinukleinom, inflamatorni odgovor kod sinukleinopatija. PLOS ONE 8:e55375. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0055375

35. Croisier E, Moran LB, Dexter DT, Pearce RK, Graeber MB (2005) Microglial inflammation in the Parkinsonian substantia nigra: odnos do taloženja alfa-sinukleina. J Neuroinflamacija 2:14

36. Cullen V, Sardi SP, Ng J, Xu YH, Sun Y, Tomlinson JJ et al (2011) Mutanti kiselinske beta-glukozidaze povezani s Gaucherovom bolešću, Parkinsonovom bolešću i demencijom Lewyjevog tijela mijenjaju obradu alfa-sinukleina. Ann Neurol 69:940–953. https://doi. org/10.1002/ana.22400

37. Daher JP (2017) Interakcija LRRK2 i alfa-sinukleina u Parkinsonovoj bolesti. Adv Neurobiol 14:209–226. https://doi. org/10.1007/978-3-319-49969-7_11

38. Daniele SG, Beraud D, Davenport C, Cheng K, Yin H, Maguire-Zeiss KA (2015) Aktivacija MyD{3}}zavisne TLR1/2 signalizacije pogrešno savijenim alfa-sinukleinom, proteinom koji je povezan sa neurodegenerativnim poremećajima. Sci Signal 8:ra45. https://doi. org/10.1126/scisignal.2005965

39. Dhillon JS, Trejo-Lopez JA, Rife C, Levites Y, Sacino AN, Borchelt DR, et al (2019) Komparativne analize in vivo indukcije i prijenosa alfa-sinukleinske patologije kod transgenih miševa pomoću MSA moždanog lizata i rekombinantnog alfa-sinukleinskih fibrila. Acta Neuropathol Commun 7:80. https://doi. org/10.1186/s40478-019-0733-3

40. Doorn KJ, Moors T, Drukarch B, van de Berg W, Lucassen PJ, van Dam AM (2014) Mikroglijalni fenotipovi i receptor 2 nalik na toll u substanti nigra i hipokampusu slučajnih slučajeva Lewyjeve bolesti i Parkinsonove bolesti. Acta Neuropathol Commun 2:90. https://doi. org/10.1186/s40478-014-0090-1

41. Drouin-Ouellet J, St-Amour I, Saint-Pierre M, LamontagneProulx J, Kriz J, et al (2015) Ekspresija receptora nalik na Toll u krvi i mozgu pacijenata i mišji model Parkinsonove bolesti. Int J Neuropsychopharmacol. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyu103

42. Dufy MF, Collier TJ, Patterson JR, Kemp CJ, Luk KC, Tansey MG, et al (2018) Inkluzije alfa-sinukleina slične Lewyjevem tijelu pokreću reaktivnu mikrogliozu prije degeneracije nigrala. J Neuroinflamacija 15:129. https://doi.org/10.1186/s1297 4-018-1171-z

43. Dzamko N, Rowe DB, Halliday GM (2016) Povećana periferna inflamacija kod asimptomatskih nosilaca mutacije kinaze 2 bogate leucinom. Mov Disord 31:889–897. https://doi.org/10.1002/ mds.26529

44. Earls RH, Menees KB, Chung J, Barber J, Gutekunst CA, Hazim MG, et al (2019) Intrastriatalna injekcija preformiranih alfa-sinukleinskih fibrila mijenja profile centralnih i perifernih imunoloških ćelija kod netransgenih miševa. J Neuroinflamacija 16:250. https://doi. org/10.1186/s12974-019-1636-8

45. Earls RH, Menees KB, Chung J, Gutekunst CA, Lee HJ, Hazim MG, Rada B, Wood LB, Lee JK (2020) NK ćelije čiste alfa-sinuklein i iscrpljivanje NK ćelija pogoršava patologiju sinukleina u mišjem modelu alfa-sinukleinopatije. Proc Natl Acad Sci USA 117:1762–1771. https://doi.org/10.1073/ pnas.1909110117

46. ​​Edison P, Ahmed I, Fan Z, Hinz R, Gelosa G, Ray Chaudhuri K, et al (2013) Mikroglija, amiloid i metabolizam glukoze u Parkinsonovoj bolesti sa i bez demencije. Neuropsychopharmacology 38:938–949. https://doi.org/10.1038/npp.2012.255

47. El-Agnaf O, Overk C, Rockenstein E, Mante M, Florio J, Adame A, et al (2017) Diferencijalni efekti imunoterapije s antitijelima usmjerenim na alfa-sinukleinske oligomere i fibrile u transgenom modelu sinukleinopatije. Neurobiol Dis 104:85–96. https ://doi.org/10.1016/j.nbd.2017.05.002

48. Emmer KL, Waxman EA, Covy JP, Giasson BI (2011) E46K humani alfa-sinuklein transgeni miševi razvijaju patologiju sličnu Lewyju i tau patologiju povezanu sa štetnim motornim oštećenjem ovisnom o dobi. J Biol Chem 286:35104–35118. https://doi. org/10.1074/jbc.M111.247965 (M111.247965[pii])

49. Fan Z, Pan YT, Zhang ZY, Yang H, Yu SY, Zheng Y i saradnici (2020) Sistemska aktivacija inflamasoma NLRP3 i nivoi alfa-sinukleina u plazmi su u korelaciji sa motoričkom težinom i progresijom Parkinsonove bolesti. J Neuroinflamacija 17:11. https:// doi.org/10.1186/s12974-019-1670-6

50. Fellner L, Irschick R, Schanda K, Reindl M, Klimaschewski L, Poewe W et al (2013) Toll-like receptor 4 je potreban za alfa-sinuklein zavisnu aktivaciju mikroglije i astroglije. Glia 61:349–360. https://doi.org/10.1002/glia.22437

51. Ferreira SA, Romero-Ramos M (2018) Odgovor mikroglije tokom Parkinsonove bolesti: alfa-sinukleinska intervencija. Front Cell Neurosci 12:247. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00247

52. Filippini A, Gennarelli M, Russo I (2019) Alfa-sinuklein i glija kod Parkinsonove bolesti: koristan ili štetan duet za endo-lizozomalni sistem? Cell Mol Neurobiol 39:161–168.https://doi.org/10.1007/s10571-019-00649-9

53. Freeman D, Cedillos R, Choyke S, Lukić Z, McGuire K, Marvin S et al (2013) Alfa-sinuklein inducira rupturu lizosoma i reaktivne vrste kiseonika zavisne od katepsina nakon endocitoze. PLOS ONE 8:e62143. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0062143

54. Funk N, Wieghofer P, Grimm S, Schaefer R, Buhring HJ, Gasser T et al (2013) Karakterizacija perifernih hematopoetskih matičnih ćelija i monocita u Parkinsonovoj bolesti. Mov Disord 28:392–395. https://doi.org/10.1002/mds.25300

55. Gao HM, Kotzbauer PT, Uryu K, Leight S, Trojanowski JQ, Lee VM (2008) Neuroinflamacija i oksidacija/nitracija alfa-sinukleina povezana sa dopaminergičkom neurodegeneracijom. J Neurosci 28:7687–7698. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0143- 07.2008 (28/30/7687[pii])

56. Gao HM, Zhang F, Zhou H, Kam W, Wilson B, Hong JS (2011) Neuroinflamacija i alfa-sinukleinska disfunkcija potenciraju jedna drugu, pokrećući hroničnu progresiju neurodegeneracije u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Environ Health Perspect 119:807–814. https://doi.org/10.1289/ehp.1003013

57. Gardai SJ, Mao W, Schule B, Babcock M, Schoebel S, Lorenzana C, et al (2013) Povišeni alfa-sinuklein narušava funkciju urođenih imunoloških stanica i predstavlja potencijalni periferni biomarker za Parkinsonovu bolest. PLOS ONE 8:e71634. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0071634

58. Gardet A, Benita Y, Li C, Sands BE, Ballester I, Stevens C et al (2010) LRRK2 je uključen u IFN-gama odgovor i odgovor domaćina na patogene. J Immunol 185:5577–5585. https://doi. org/10.4049/Immunol.1000548

59. Garretti F, Agalliu D, Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Sulzer D (2019) Autoimunost kod Parkinsonove bolesti: uloga T ćelija specifičnih za alfasinuklein. Front Immunol 10:303. https://doi. org/10.3389/fmmu.2019.00303

60. George S, Rey NL, Tyson T, Esquibel C, Meyerdirk L, Schulz E, et al (2019) Microglia utječe na prijenos alfa-sinukleina od stanice do stanice u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Mol Neurodegener 14:34. https://doi.org/10.1186/s13024-019-0335-3

61. Gerhard A, Pavese N, Hotton G, Turkheimer F, Es M, Hammers A, et al (2006) In vivo snimanje mikroglijalne aktivacije sa [11C] (R)-PK11195 PET kod idiopatske Parkinsonove bolesti. Neurobiol Dis 21:404–412. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2005.08.002

62. Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM (2002) Neuronska alfa-sinukleinopatija sa teškim poremećajem pokreta kod miševa koji eksprimiraju A53T humani alfa-sinuklein. Neuron 34:521–533

63. Gliem M, Schwaninger M, Jander S (2016) Zaštitne karakteristike perifernih monocita/makrofaga u moždanom udaru. Biochim Biophys Acta 1862:329–338. https://doi.org/10.1016/j.bbadi s.2015.11.004

64. Gomez-Isla T, Irizarry MC, Mariash A, Cheung B, Soto O, Schrump S et al (2003) Motorna disfunkcija i glioza sa očuvanim dopaminergičkim markerima u humanih alfa-sinuklein A30P transgenih miševa. Neurobiol Aging 24:245–258

65. Gordon R, Albornoz EA, Christie DC, Langley MR, Kumar V, Mantovani S et al (2018) Inhibicija inflamasoma sprječava alfa-sinukleinsku patologiju i dopaminergičku neurodegeneraciju kod miševa. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitranslm ed.aah4066

66. Grey MT, Munoz DG, Grey DA, Schlossmacher MG, Woulfe JM (2014) Alfa-sinuklein u sluznici slijepog crijeva neurološki intaktnih subjekata. Mov Disord 29:991–998. https://doi. org/10.1002/mds.25779

67. Grozdanov V, Bliederhaeuser C, Ruf WP, Roth V, FundelClemens K et al (2014) Inflamatorna disregulacija krvnih monocita kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Acta Neuropathol 128:651-663. https://doi.org/10.1007/s00401-014-1345-4

68. Grozdanov V, Bousset L, Hofmeister M, Bliederhaeuser C, Meier C, Madiona K et al (2019) Povećana imunološka aktivacija patološkim alfa-sinukleinom kod Parkinsonove bolesti. Ann Neurol 86: 593–606. https://doi.org/10.1002/ana.25557

69. Gundner AL, Duran-Pacheco G, Zimmermann S, Ruf I, Moors T, Baumann K et al (2019) Analiza medijacije puta otkriva GBA utjecaj na status bolesti Lewyjevog tijela povećanjem nivoa alfa-sinukleina. Neurobiol Dis 121:205–213. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2018.09.015

70. Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q et al (2020) Mikroglijalni egzosomi olakšavaju prijenos alfa-sinukleina kod Parkinsonove bolesti. Mozak. https://doi.org/10.1093/brain/awaa0 90

71. Gustafsson G, Eriksson F, Moller C, da Fonseca TL, Outeiro TF, Lannfelt L et al (2017) Stanični unos oligomer-selektivnih antitijela alfa-sinukleina je poboljšan ekstracelularnim prisustvom alfa-sinukleina i posredovan preko Fc receptori. Cell Mol Neurobiol 37:121–131. https://doi.org/10.1007/ s10571-016-0352-5

72. Gustot A, Gallea JI, Sarroukh R, Celej MS, Ruysschaert JM, Raussens V (2015) Amiloidni fibrili su molekularni pokretač inflamacije kod Parkinsonove bolesti. Biochem J 471:323–333.https://doi.org/10.1042/BJ20150617

73. Hall S, Janelidze S, Surova Y, Widner H, Zetterberg H, Hansson O (2018) Koncentracije inflamatornih markera u cerebrospinalnoj tekućini kod Parkinsonove bolesti i atipičnih parkinsonskih poremećaja. Sci Rep 8:13276. https://doi.org/10.1038/s41598-018- 31517-z

74. Halliday GM, Stevens CH (2011) Glia: pokretači i progresori patologije kod Parkinsonove bolesti. Mov Disord 26:6–17. https ://doi.org/10.1002/mds.23455

75. Hamza TH, Zabetian CP, Tenesa A, Laederach A, Montimurro J, Yearout D et al (2010) Uobičajena genetska varijacija u HLA regiji povezana je sa kasno nastankom sporadične Parkinsonove bolesti. Nat Genet 42:781–785. https://doi.org/10.1038/ng.642

76. Hansson O, Hall S, Ohrfelt A, Zetterberg H, Blennow K, Minthon L et al (2014) Nivoi oligomera alfa-sinukleina cerebrospinalne tekućine su povećani kod Parkinsonove bolesti s demencijom i demencije s Lewyjevim telima u poređenju sa Alchajmerovom bolešću. Alzheimer's Res Ther 6:25. https://doi.org/10.1186/alzrt 255

77. Harms AS, Cao S, Rowse AL, Thome AD, Li X, Mangieri LR, et al (2013) MHCII je neophodan za alfa-sinuklein-indukovanu aktivaciju mikroglije, proliferaciju CD4 T ćelija i dopaminergičku neurodegeneraciju. J Neurosci 33:9592–9600. https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.{10}}.2013

78. Harms AS, Delić V, Thome AD, Bryant N, Liu Z, Chandra S, et al (2017) alfa-Synuclein fibrili regrutuju periferne imunološke ćelije u mozgu pacova prije neurodegeneracije. Acta Neuropathol Commun 5:85. https://doi.org/10.1186/s40478-017-0494-9

79. Harms AS, Standaert DG (2014) Monociti i Parkinsonova bolest: osvajači spolja? Mov Disord 29:1242. https:// doi.org/10.1002/mds.25993

80. Harms AS, Thome AD, Yan Z, Schonhof AM, Williams GP, Li X et al (2018) Periferni unos monocita je neophodan za upalu izazvanu alfa-sinukleinom i neurodegeneraciju u modelu Parkinsonove bolesti. Exp Neurol 300:179–187. https:// doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.11.010

81. Heintz-Buschart A, Pandey U, Wicke T, Sixel-Doring F, Janzen A, Sittig-Wiegand E et al (2018) Mikrobiom nosa i crijeva kod Parkinsonove bolesti i idiopatskog poremećaja ponašanja u spavanju s brzim pokretima očiju. Mov Disord 33:88–98. https://doi. org/10.1002/mds.27105

82. Ho PW, Leung CT, Liu H, Pang SY, Lam CS, Xian J, et al (2020) Akumulacija oligomernog SNCA/alfa-sinukleina ovisno o dobi od oslabljene degradacije u mutantnom LRRK2 mišjem modelu Parkinsonove bolesti : uloga u terapijskoj aktivaciji autofagije posredovane šaperonom (CMA). Autofagija 16:347–370.

For more information:1950477648nn@gmail.com