Pedijatrijska adrenalna insuficijencija: izazovi i rješenja

sažetak:Insuficijencija nadbubrežne žlijezde je podmukla dijagnoza koja se u početku može pogrešno dijagnosticirati kao druga po život opasna endokrina stanja, kao i sepsa,metabolički poremećajiili kardiovaskularne bolesti. Kod novorođenčadi,nedostatak kortizolauzrokuje odloženu sintezu žučne kiseline i transportno sazrijevanje, određujući produženu holestatsku žuticu. Subklinička insuficijencija nadbubrežne žlijezde je poseban izazov za pedijatrijskog endokrinologa, koji predstavlja pretkliničku fazu akutne adrenalne insuficijencije. Iako se često uključuje u opsežnu obradu bolesnog djeteta, jednu vrijednost kortizola je obično teško protumačiti; stoga je u većini slučajeva potreban dinamički test za dijagnozu kako bi se procijenila osovina hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda. Kao prva linija za dijagnozu preporučuju se stimulacijski testovi koji koriste analoge kortikotropina. Svim pacijentima s adrenalnom insuficijencijom potrebna je dugotrajna nadomjesna terapija glukokortikoidima, ioralni hidrokortizonjezamjensko liječenje prvog izborau pedijatriji. Međutim, djeca koja imaju niske koncentracije kortizola i simptome insuficijencije kortizola mogu iskoristiti prednosti primjene formulacije hidrokortizona s modificiranim otpuštanjem. Theakutni adrenalnikriza je stanje opasno po život u svim životnim dobima, liječenje je efikasno ako se primjenjuje na vrijeme i ne smije se odlagati iz bilo kojeg razloga.

Ključne riječi: nadbubrežna žlijezda, primarna adrenalna insuficijencija, centralnainsuficijencija nadbubrežne žlijezde, Addisonova bolest, djeca,adrenalna kriza, hidrokortizon

NABAVITE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA INFEKCIJU BUBREGA

Uvod

Primarna adrenalna insuficijencija(PAI) je stanje koje je rezultat poremećene sinteze steroida, destrukcije nadbubrežne žlijezde ili abnormalnog razvoja nadbubrežne žlijezde koji utječe na korteks nadbubrežne žlijezde.1 Stečena primarna insuficijencija nadbubrežne žlijezde naziva se Addisonova bolest.Centralna nadbubrežna insuficijencija(CAI) je uzrokovana poremećenom proizvodnjom ili oslobađanjem adrenokortikotropnog hormona (ACTH). Može poticati bilo od abolesti hipofize(sekundarna adrenalna insuficijencija) ili nastaju zbog poremećenog oslobađanja kortikotropin-oslobađajućeg hormona (CRH) iz hipotalamusa (tercijarna adrenalna insuficijencija). Osnovni genetski uzrok treba istražiti u svakom slučaju insuficijencije nadbubrežne žlijezde (AI) koja se manifestira u neonatalnom periodu ili prvih nekoliko mjeseci života, iako je AI relativno rijedak u ovoj dobi (1:5.000–10.{101} {5}}).2

Fiziologija nadbubrežne žlijezde

Kora nadbubrežne žlijezde sastoji se od tri zone: zone glomerulosa, zone fasciculate i zone reticularis, odgovorne za sintezu aldosterona, kortizola i androgena.3 Proizvodnja aldosterona je pod kontrolom sistema renin-angiotenzin, dok je kortizol regulirana osovinom hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA).4 Ovo objašnjava zašto pacijenti pogođeni CAI samo manifestiraju nedostatak glukokortikoida dok je funkcija mineralokortikoida pošteđena. CRH se luči iz paraventrikularnog jezgra hipotalamusa u hipofizno-portalni venski sistem kao odgovor na svjetlost, stres i druge inpute. Veže se za specifični receptor ćelijske površine, receptor melanokortina 2, stimulirajući oslobađanje prethodno formiranog ACTH i de novo transkripciju prekursora molekula pro-opiomelanokortina (POMC). ACTH nastaje cijepanjem POMC proprotein konvertazom-1.5–9 ACTH se vezuje za steroidogene ćelije i fascikularne i retikularne zone, aktivirajući nadbubrežnu steroidogenezu. Takođe ima trofički efekat na nadbubrežno tkivo; stoga, nedostatak ACTH određuje atrofiju adrenokortika i smanjuje sposobnost lučenja glukokortikoida. Cirkulirajući kortizol je 75% vezan za protein koji veže kortikosteroide, 15% za albumin i 10% slobodan. Stopa endogene proizvodnje se procjenjuje između 6 i 10 mg/m2/dan, iako ovisi o dobi, spolu i pubertetskom razvoju. Glukokortikoidi imaju višestruka dejstva: regulišu imunološku, cirkulatornu i bubrežnu funkciju, utiču na rast, razvoj, energetski i koštani metabolizam i aktivnost centralnog nervnog sistema. Nekoliko studija je pokazalo veće koncentracije kortizola u plazmi kod djevojčica nego kod dječaka i mlađe djece.3,4,8

Lučenje kortizola prati cirkadijalni i ultradijanski ritam u skladu sa različitim amplitudama ACTH impulsa. Pulsevi ACTH i kortizola javljaju se svakih 30-120 minuta, najviši su otprilike u vrijeme buđenja i opadaju tokom dana, dostižući najnižu vrijednost preko noći.3,8,9 Ovaj obrazac se može promijeniti u prisustvu ozbiljne bolesti, teške operacije i nedostatak sna. Tokom stresnih situacija, lučenje glukokortikoida se može povećati i do 10-puta kako bi se poboljšalo preživljavanje kroz povećanu kontraktilnost srca i minutni volumen, osjetljivost na kateholamine, radni kapacitet skeletnih mišića i dostupnost zaliha energije.3

Interakcija između hipotalamusa i dvije endokrine žlijezde je neophodna za održavanje homeostaze kortizola u plazmi (slika 1). Kortizol vrši dvostruko negativnu povratnu informaciju na HPA os. Deluje na hipotalamus i ćelije kortikotrofina prednje hipofize, smanjujući sintezu i oslobađanje CRH i ACTH.6 ACTH inhibira njegovo lučenje putem povratnog efekta posredovanog na nivou hipotalamusa.3 U slučaju biosinteze kortizola dolazi do povećane proizvodnje androgena. enzimski deficiti.

Slika 1 Osa hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda.

Primarna adrenalna insuficijencija

PAI pogađa 10-15 na 100,000 pojedinaca i prepoznaje različite klase genetskih uzroka (Tabela 1). Kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlijezde (CAH) glavni je uzrok PAI u neonatalnom periodu, ubrajajući se među poremećaje steroidogeneze koji su sekundarni zbog deficita enzima. Ima autosomno recesivni prijenos.1,10,11 Procijenjena incidencija se kreće između 1:10,000 i 1:20,000 rođenja. Fenotip CAH ovisi o mutacijama koje uzrokuju bolest i rezidualnoj aktivnosti enzima. 21-nedostatak hidroksilaze (21OHD) čini više od 90% slučajeva, 21- hidroksilaza pretvara prekursore kortizola i aldosterona, odnosno 17-hidroksiprogesteron (17-OHP) u {{21 }} deoksikortizol i progesteron u deoksikortizon. Manje česti oblici CAH uključuju 11 -nedostatak hidroksilaze (11BOHD, 8% slučajeva), 17 -nedostatak hidroksilaze/17–20 liaze (17OHD), 3 -nedostatak hidroksisteroid dehidrogenaze (3BHDS), Nedostatak oksidoreduktaze P450 (PORD).12 Steroidogenezu također može narušiti nedostatak steroidogenog akutnog regulatornog (StAR) proteina, koji je uključen u transport holesterola u mitohondrije, ili nedostatak P450 citokroma bočnog lanca cijepanja (P450scc) koji pretvara pregneloholesterol u pregneloholesterol. 12,13 Od ovih stanja, 21OHD i 11BOHD utiču samo na steroidogenezu nadbubrežne žlezde, dok ostali deficiti takođe utiču na proizvodnju steroida gonada. Kod klasičnog CAH, aktivnost enzima može biti odsutna (forma koja gubi sol) ili niska (1–2% enzimske aktivnosti, jednostavan virilizujući oblik). Oblik trošenja soli je najteži i pogađa 75% pacijenata sa klasičnim 21OHD.1,10,12,14 Neklasični CAH (NCCAH) je češći od klasičnog oblika, u kojem postoji 20-50% rezidualnih enzimskih aktivnost. Dvije trećine NCCAH pojedinaca su složeni heterozigoti sa različitim CYP21A2 mutacijama u dva različita alela (klasična teška mutacija plus blaga mutacija u dva različita alela ili homozigoti sa dvije blage mutacije). Značajno je da 70% pacijenata sa NCCAH nosi tačkastu mutaciju Val281Leu.

Centralna adrenalna insuficijencija

Incidencija CAI se procjenjuje između 150 i 280 na milion, a na nju treba posumnjati kada je mineralokortikoidna funkcija očuvana. Kada je, rijetko, izolovan zbog jatrogene supresije HPA kao posljedica produžene terapije glukokortikoidima ili uklanjanja tumora koji proizvodi ACTH ili kortizol (Cushingov sindrom).15 Defekti u POMC,16 karakterizirani crvenom ili kestenjastom djecom, blijedom kožom. (zbog nedostatka melanocit-stimulirajućeg hormona [MSH]) i hiperfagije kasnije u životu, te u transkripcionom faktoru TPIT,17 koji regulira sintezu POMC u kortikotropnim stanicama, dva su vodeća genetska uzroka izoliranog nedostatka ACTH (Tabela 2). Uglavnom se javlja kao dio složenih sindroma u kojima je kombinovani višestruki nedostatak hormona hipofize (CMPD) povezan s kraniofacijalnim i srednjim defektima, kao što su Prader-Willijev sindrom, CHARGE sindrom, Pallister Hallov sindrom (anatomske abnormalnosti hipofize), bijela tvar koja nestaje bolest (progresivna leukoencefalopatija).5 Pojedinci sa izolovanim nedostatkom hipofize, obično nedostatkom hormona rasta (GHD), mogu razviti višestruke nedostatke hormona hipofize tokom godina. Stoga je isključivanje latentnog CAI na početku GHD-a i periodično praćenje HPA ose od najveće važnosti. Primjetno, smanjenje kortizola kao posljedica povećanog bazalnog metabolizma pri započinjanju GHD ili supstitutivne terapije tiroksinom može dovesti do pogrešno dijagnosticirane CAI. CMPD može biti uzrokovan nekoliko defektnih gena, kao što su GLI1, LHX3, LHX4, SOX2, SOX3 i HESX1: u takvim slučajevima, hipoglikemija ili mali penis sa nespuštenim testisima mogu ukazivati ​​na istovremeni deficit GH i gona dotropina.18

Kliničke manifestacije adrenalne insuficijencije

AI je podmukla dijagnoza koja predstavlja nespecifične simptome i može se zamijeniti s drugim endokrinim stanjima koja ugrožavaju život (septički šok koji ne reagira na inotrope ili rekurentna sepsa, akutni kirurški abdomen).1,19 Djeci se u početku može pogrešno dijagnosticirati da imaju sepsu, metabolički poremećaji ili kardiovaskularne bolesti, naglašavajući potrebu da se disfunkcija nadbubrežne žlijezde uzme u obzir kao diferencijalna dijagnoza za nezdravo novorođenče ili novorođenčad. Kod predmeta vezanih za uzrast, kliničke karakteristike zavise od tipa AI (primarne ili centralne) i mogu se manifestovati u akutnom ili hroničnom okruženju (tabela 3).

Klinički znaci PAI su zasnovani na nedostatku glukoze i mineralokortikoida. Znakovi nedostatka glukokortikoida su slabost, anoreksija i gubitak težine. Hipoglikemija sa normalnim ili niskim nivoom insulina je česta i često teška u pedijatrijskoj populaciji. Nedostatak mineralokortikoida doprinosi hiponatremiji, hiperkalemiji, acidozi, tahikardiji, hipotenziji i žudnji za solima. Nedostatak glukokortikoidne negativne povratne sprege je odgovoran za povišene nivoe ACTH. Visoki nivoi ACTH i drugih POMC peptida, uključujući različite oblike MSH, uzrokuju hipersekreciju melanina, stimulirajući mukoznu i kožnu hiperpigmentaciju. Potraga za povećanom pigmentacijom može predstavljati suštinsko dijagnostičko sredstvo jer su svi ostali simptomi PAI nespecifični. Međutim, hiperpigmentacija je promjenjiva, ovisno o etničkom porijeklu, i izraženija je na koži izloženoj suncu i na ekstenzijskim površinama koljena, laktova i zglobova.15 Kod autoimune PAI, vitiligo može biti povezan s hiperpigmentacijom.

U klasičnom CAH jednostavnom virilizirajućem obliku, trošenje soli je odsutno zbog prisustva proizvodnje aldosterona. Kod muškaraca, dijagnoza se obično javlja između 3 i 4 godine starosti sa pubarcheom, ubrzanom brzinom rasta i poodmaklom koštanom dobi na prezentaciji.1,10,12,14

NCCAH se može pojaviti u kasnom djetinjstvu sa znacima hiperandrogenizma (preuranjene pubarhe, akne, apokrini miris odraslih, poodmaklo koštano doba) ili biti asimptomatski. Kod adolescenata i odraslih žena, stanja viška androgena (akne, oligomenoreja, hirzutizam) mogu biti u osnovi NCCAH.20,21

Klinička prezentacija CAI može biti složenija kada je uzrokovana osnovnom bolešću centralnog nervnog sistema ili CMPD-om. U slučaju tumora hipofize ili hipotalamusa, pacijenti mogu imati glavobolje, povraćanje, smetnje vida, nizak rast i odgođeni ili preuranjeni pubertet. U slučaju CMPD-a, manifestacije značajno variraju i zavise od broja i težine povezanih hormonskih nedostataka. Kod CAI, proizvodnja aldosterona je pošteđena, što znači da su elektroliti u serumu obično normalni. Međutim, kortizol reguliše izlučivanje slobodne vode, tako da su pacijenti sa CAI u riziku od dilucione hiponatremije, sa normalnim nivoom kalijuma u serumu. Budući da je lučenje androgena nadbubrežne žlijezde pod kontrolom ACTH-a, kod djevojčica sa nedostatkom ACTH-a mogu se pojaviti svijetle stidne dlake. Pacijenti sa parcijalnim i izolovanim ACTH defektima mogu biti "asimptomatski", a nadbubrežna kriza se javlja tokom stresa ili u slučaju teške bolesti (visoka temperatura, operacija).

Akutna nadbubrežna kriza je stanje opasno po život u svim životnim dobima. Pacijenti imaju duboku slabost, umor, mučninu, povraćanje, bolove u trbuhu ili bokovima, bolove u mišićima ili grčeve i dehidraciju, što dovodi do hipotenzije, šoka i metaboličke acidoze. Hiponatremija i hiperkalemija su manje uobičajene kod CAI nego kod PAI, ali moguće u akutnom AI. Teška hipoglikemija uzrokuje slabost, bljedilo, znojenje i oštećenje kognitivnih funkcija, uključujući konfuziju, gubitak svijesti i komu. Potreban je hitan tretman (vidi dolje).

Djeca i adolescenti pogođeni autoimunom primarnom adrenalnom insuficijencijom razvijaju hroničnu AI, s podmuklim početkom i sporim napredovanjem do akutne adrenalne krize tokom mjeseci ili čak godina. Početni simptomi su smanjen apetit, anoreksija, mučnina, bol u trbuhu, nenamjeran gubitak težine, letargija, glavobolja, slabost i umor, uz izražene bolove u zglobovima i mišićima. Zbog gubitka soli mokraćom i naknadnog smanjenja volumena krvi, krvni tlak se smanjuje, a ortostatska hipotenzija se razvija zajedno sa žudnjom za soli. Povećani rizik od infekcije kod pacijenata sa AI prijavljen je samo kod onih koji su bili izloženi glukokortikoidima. Međutim, kod pacijenata sa APECED-om (autoimuna poliendokrinopatija-kandidijaza-ektodermalna distrofija) postoji povećan rizik od kandidijaze, a atrofija slezene povećava vjerovatnoću za teške infekcije.

Kod novorođenčadi, AI se klasično manifestira neuspjehom u razvoju i hipoglikemijom, obično teškom i povezanom s napadima. Stanje može biti opasno po život i, ako se pogrešno dijagnosticira, može dovesti do kome i neobjašnjive neonatalne smrti. Kod novorođenčadi, nedostatak kortizola uzrokuje odloženu sintezu žučne kiseline i transportno sazrijevanje, određujući produženu holestatsku žuticu s uporno povišenim serumskim enzimima jetre. Holestaza se može riješiti u roku od deset sedmica pravilnog liječenja. Nedostatak StAR i P450scc uzrokuju AI sa gubitkom soli sa ženskim vanjskim genitalijama kod genetski muških novorođenčadi.22 U klasičnom CAH obliku koji gubi sol, nedostatak mineralokortikoida se manifestira adrenalnom krizom na 10-20 dana života. Ženke pokazuju atipične genitalije sa znacima virilizacije (povećanje klitorisa, labijalna fuzija, urogenitalni sinus), dok mužjaci imaju genitalije normalnog izgleda, osim suptilnih znakova kao što su hiperpigmentacija skrotuma i uvećani falus.1,10,12,14 Novorođenčadi mogu biti prikazani sa CMPD nespecifični simptomi uključujući hipoglikemiju, letargiju, apneju, loše hranjenje, žuticu, napade, hiponatremiju bez hiperkalemije, temperaturnu i hemodinamsku nestabilnost, ponavljajuću sepsu i slabo povećanje tjelesne težine. Muškarac sa hipogonadizmom može imati nespuštene testise i mikropenis. Dojenčad s hipoplazijom optičkog živca ili agenezom corpus callosum može imati nistagmus. Nadalje, novorođenčad sa defektima srednje linije mogu imati različite neuropsihološke probleme ili senzorneuralnu gluvoću.

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

NABAVITE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA INFEKCIJU BUBREGA