Procjena faktora rizika ganciklovir kristalurije zasnovana na PBPK simulaciji: efekat oštećenja bubrega, starost i nizak unos tečnosti
Mar 03, 2022
SAŽETAK
Smjernice za doziranje često nedostaju za kroničnebolest bubrega(CKD) zbog isključenja takvih pacijenata iz ključnih kliničkih ispitivanja. Fiziološki zasnovano farmakokinetičko modeliranje (PBPK) podržava doziranje zasnovano na modelu kada nedostaju klinički podaci, ali primjena ovih pristupa kod pacijenata sa oštećenimbubrežna funkcijajoš nije u punoj zrelosti. U trenutnoj studiji razvijen je model ganciklovir PBPK za pacijente sa normalnimbubrežna funkcijai proširena na populaciju CKD. Promjene u tubularnoj sekreciji povezane s CKD istražene su u mehanizmububregmodel i implementiran ili kao proporcionalni ili neproporcionalni pad u odnosu na GFR. Rizik od kristalurije je procijenjen u različitim kliničkim okruženjima (starost, teška kronična bolest bubrega i nizak unos tekućine) simulacijom koncentracija u medularnom sabirnom kanalu (MCD) ganciklovira. Model ganciklovir PBPK uhvatio je uočene promjene u sistemskim farmakokinetičkim krajnjim tačkama kod blage do teške CKD; ovi trendovi su bili evidentni bez obzira na pretpostavljeni patofiziološki mehanizam izmijenjene aktivne tubularne sekrecije u modelu. Minimalna razlika u simuliranim koncentracijama MCD ganciklovira zabilježena je između mladih odraslih i gerijatrijske populacije s normalnimbubrežna funkcijai protok urina (1 mL/min), sa nižim koncentracijama predviđenim za teške bolesnike sa CKD. Visok rizik od kristalurije je identificiran kod smanjenog protoka urina (0.1 mL/min) jer su simulirane koncentracije MCD ganciklovira premašile njegovu rastvorljivost (2,6-6 mg/mL), bez obzira na osnovnububrežna funkcija. Analiza je naglasila važnost odgovarajuće distribucije podataka o sistemima virtuelnih subjekata u populacijama sa CKD. Ganciklovir PBPK model ilustruje sposobnost ovog translacionog alata da istražuje pojedinačne i kombinovane efekte starosti, protoka urina ibubrežnioštećenje lokalnog lijekabubrežniizloženost.
Ključne riječi:Hronična bolest bubrega; Fiziološki zasnovan farmakokinetički model; Model bubrega;povreda bubrega;bubrežna funkcija
UVOD
Globalna prevalencija kronične bolestibolest bubrega(CKD) i povezano opterećenje zdravstvene zaštite je značajno i raste, uporedo s povećanjem starenja stanovništva [1]. Zbog udruženja oštećenihbubrežna funkcija s pratećim bolestima, posebno kardiovaskularnim bolestima i dijabetesom, pacijentima s CKD-om često je potrebna polifarmacija kako bi podržali svoje zdravstvene potrebe. Kao rezultat toga, povećava se vjerovatnoća interakcije lijek-lijek, što je pored toga narušenobubrežnii eliminacija lijeka iz jetre, povećava rizik od neželjenih događaja kod ovih pacijenata, uključujućipovreda bubrega[2, 3]. Gore navedeni faktori predstavljaju izazov za proizvođače lijekova, regulatore i one koji propisuju lijekove da bezbedno upravljaju potrebama doziranja lijekova pacijenata sa CKD. Što pogoršava situaciju, smjernice za doziranje HBB-a često nedostaju na etiketama lijekova jer su ovi pacijenti općenito isključeni iz ključnih kliničkih ispitivanja, iako nedavni napori kliničara i regulatornih tijela imaju za cilj da studije učine inkluzivnijim [4–8].
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOLESTI BUBREGA/BUBREGA
Fiziološki zasnovano farmakokinetičko (PBPK) modeliranje i simulacija je koristan translacijski alat za podršku razvoju lijekova i kliničkoj praksi [9–13]. PBPK modeliranje omogućava istraživanje i identifikaciju fizioloških i demografskih karakteristika, pored svojstava lijeka, koja su najvažnija u određivanju sistemske i tkivne izloženosti lijeku [14–16]. Uzimajući u obzir kombinatorne efekte više faktora rizika, PBPK simulacije omogućavaju identifikaciju pacijenata sa većim rizikom od neželjenih događaja. Nedavno objavljeni nacrt smjernica američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) sugerirao je da simulacije PBPK mogu pomoći u ranoj karakterizaciji farmakokinetike (PK) kod stvarno oštećenih subjekata, kako bi se podržalo uključivanje ovih pacijenata u kasnu fazu kliničkih ispitivanja, uz odgovarajuće prilagođavanje dozirati, ako je potrebno [5]. Osim toga, PBPK modeliranje može biti korisno za informiranje o prilagođavanju doze kod kroničnihbolest bubregapacijenata kada nedostaju informacije o označavanju.
Extensive critical analysis of the peer-reviewed literature data (details in Supplemental Material, Sect. 1) revealed a surge in publications reporting PBPK simulations in CKD over the last decade (Fig. 1A). Such models separate the contributions of glomerulus and various regions of nephron (e.g. proximal tubule) to local (e.g. intracellular, nephron luminal filtrate, urine) and systemic (e.g. plasma) concentrations of drugs and endogenous metabolites. These PBPK models have been applied to a variety of scenarios ranging from prediction of transporter-mediated drug-drug interactions to simulation of the effect of perturbed urine flow or pH (Fig. 1B) on drug systemic exposure and elimination. Surprisingly,>60 posto prijavljenih pokušaja modeliranja PBPK-CKD fokusiralo se na lijekove koji se uglavnom eliminiraju putem metabolizma u jetri (slika 1C). Nasuprot tome, relativno manja pažnja je posvećena simulaciji efekata CKD nabubrežniizlučivanje pomoću mehanizmabubregmodela (16 posto) i o lokalnoj izloženosti drogama ububrezi(6 posto) (slika 1C), naglašavajući praznine u trenutnom istraživanju. Iako se komercijalne softverske platforme za PBPK široko primjenjuju u literaturi (slika 1E), još uvijek nedostaje detaljna procjena njihove sposobnosti da generišu realistične virtuelne ispitanike za različite stadijume CKD.
Općenito je poznato da obojebubrežniCKD utiče na procese tubularne sekrecije i glomerularne filtracije [17]. Međutim, tačan mehanizam(i) odgovorni za opadanje funkcije tubularne sekrecije, i relativni stepen opadanja u poređenju sa glomerularnom filtracijom, nisu u potpunosti okarakterisani [14, 18]. Predloženi mehanizmi uključuju (i) gubitak funkcionalnih proksimalnih tubularnih ćelija; (ii) gubitak ekspresije transportera u svakoj funkcionalnoj proksimalnoj tubularnoj ćeliji; (iii)bubrežniinhibicija transportera uremskim toksinima; i (iv) perturbacije (predloženog) transportnog mehanizma koji je olakšan albuminom [14, 19, 20]. Ove predložene promjene aktivne sekrecije povezane s bolešću mogu biti ili proporcionalne (tj. u skladu sa 'hipotezom intaktnog nefrona' (INH, [21])) ili neproporcionalne odgovarajućim promjenama u brzini glomerularne filtracije. Konzistentnost ovih različitih vjerodostojnih mehanizama (i njihov opseg) u objašnjavanju kliničkih PK podataka kod pacijenata sa CKD istražen je korištenjem i empirijskih i mehaničkih/PBPK modela [14, 20, 22–26]. Pored koncentracija u plazmi, strukturna složenost mehaničkihbubregModeli omogućavaju simulaciju lokalne (intratubularne) izloženosti lijeku i regionalnih tubularnih razlika i procjenu određenih scenarija (npr. rizik od kristalurije u uslovima slabog protoka urina) [27–29]. Međutim, takve simulacije još nisu prijavljene za pacijente s CKD.
Liječenje s nekoliko antivirusnih lijekova povezano je s kristalnom precipitacijom lijeka u tubulima nefrona, što u nekim slučajevima dovodi do nefrolitijaze (bubregformiranje kamena), tubularna opstrukcija i naknadna akutnapovreda bubrega[30]. Precipitacija se javlja zbog mehanizma koncentriranja urina u tubulu nefrona, što rezultira visokim koncentracijama lijeka u tubularnom filtratu koje premašuju rastvorljivost u vodi. Pacijentima kojima su propisani ovi lijekovi savjetuje se da održavaju unos tekućine kako bi se smanjio rizik od intratubularne precipitacije [31, 32]. Ograničeni dokazi sugeriraju da bi već postojeća CKD mogla biti faktor rizika za ovaj specifičan mehanizamoštećenje bubrega[33]. Kliničke informacije o tome da li je starija životna dob suštinski faktor rizika za nefrolitijazu uzrokovanu lijekovima nisu jasne, iako je starija dob općenito povezana sa smanjenim unosom tekućine.Cilj ove studije bio je izvođenje PBPK simulacija lokalnogbubrežnidispozicija ganciklovira kod pacijenata sa različitom težinombubrežnioštećenje i istražiti odnos između plazme i ganciklovirbubrežniizloženost i različita demografska i fiziološka svojstva. Ganciklovir je odabran kao model lijeka jer se pretežno eliminira nepromijenjen u urinu, dijelom putem OAT1 i OAT2-posredovanogbubrežniaktivna sekrecija [34–37], hidrofilna je sa slabom permeabilnosti membrane [38] (tj. očekivana zanemarljiva tubularna reapsorpcija) i ima kliničke izvještaje o taloženju kristala u urinu. Oslabljenbubrežna funkcijaje povezan sa značajno smanjenim nivoom ganciklovirabubrežniklirens izlučivanja (CLR), koji se odražava u preporučenoj prilagodbi doze na etiketi lijeka za ove pacijente [31]. U trenutnoj studiji, rizik od kristalurije je procijenjen PBPK modeliranjem različitih kliničkih postavki (starost, teška CKD i nizak unos tečnosti, izolovano i kao kombinovani faktori rizika) i simulacijom koncentracija ganciklovira u medularnom sabirnom kanalu. Osim toga, kritički se raspravljalo o robusnosti populacijskih modela CKD i distribuciji fizioloških/sistemskih parametara kod virtuelnih pacijenata.
METODE
Podaci kliničke farmakokinetike ganciklovira u zdravih i osoba s različitim ozbiljnostima kronične bolestibolest bubrega, zajedno s odgovarajućim demografskim podacima i podacima o dizajnu ispitivanja, prikupljeni su iz recenzirane literature i FDA kliničkih farmakoloških pregleda i odobrenih oznaka lijekova. Ukupno, PK podaci za normalanbubrežna funkcijabili su dostupni za 64 ispitanika (5 kliničkih studija) nakon intravenske primjene ganciklovira i 82 subjekta (5 studija) nakon oralne primjene njegovog prolijeka valganciklovira (dodatni materijal, tabele S4-S6). Podaci o primaocima presađene jetre [39] isključeni su iz trenutne analize zbog (i) prijavljenih ograničenja upotrebe serumskog kreatinina kaobubrežna funkcijabiomarker kod ovih pacijenata i (ii) potencijalne farmakokinetičke razlike u poređenju sa zdravim ispitanicima [40]. Za pacijente sa CKD, klinički PK podaci su bili dostupni za 8 ispitanika nakon IV primjene ganciklovira i 18 subjekata nakon oralne primjene valganciklovira (dodatni materijal, tabele S7-S10). Subjekti različite težinebubrežnioštećenje je uključeno, sa desetostrukim rasponom između najvećeg i najnižeg klirensa kreatinina i > 40- puta raspona kreatinina u serumuPBPK modeliranje i simulacija izvedeni su postupno (slika 2) koristeći Simcyp simulator platformu (verzija 19.1; Certara, Sheffield, UK). Kad god je to bilo moguće, simulacije su vršene u skladu sa specifičnim dizajnom ispitivanja prijavljenih u kliničkim studijama i sa 100 virtuelnih ispitivanja. Simulacije hipotetičkih scenarija (tj. za koje specifični klinički podaci nisu bili dostupni za poređenje) koristile su najmanje 200 virtuelnih subjekata po virtuelnoj populaciji da bi simulirale varijabilnost među pojedincima.
Preciznost modela Ganciclovir PBPK: Subjekti sa normalnom bubrežnom funkcijomParametri modela specifični za lijek su ranije prijavljeni za ganciklovir korištenjem starije verzije (v15r1) softvera [23]. Odgovarajući Simcyp složeni fle je dobijen iz Simcyp online spremišta (https:// members.simcyp.com/account/repository/). Model ganciklovira koristio je model apsorpcije prvog reda (oralna primjena) ili injekcije/infuzije nultog reda (intravenska primjena), model distribucije cijelog tijela sa svim tkivima opisanim kao ograničena brzina perfuzije, s izuzetkombubreg[41, 42]. Eliminacija ganciklovira bila je pretežno od stranebubrežniizlučivanje, uz manji doprinos metabolizma koji je proizvoljno pripisan jetri. Ograničena propusnostbubregmodel korišten ovdje je ranije objavljen [43, 44]; shema modela je prikazana na dodatnoj slici S1.
Urađena je provjera parametara specifičnih za lijek kako bi se osigurale performanse modela u trenutnoj verziji softvera. Zbog nedosljednosti između simuliranih i uočenih PK podataka nakon intravenske primjene ganciklovira kod ispitanika s normalnimbubrežna funkcija, model ganciklovir PBPK je poboljšan obrnutim prijevodom iz IV kliničkih podataka (npr. korištenjem procjene parametara/prilagođavanja modela ili analize osjetljivosti) [9, 45] (Tabela S11). Konkretno, pretpostavljeni udio ganciklovira koji se izlučuje u urinu (fe) i CLR je rafiniran, identifikacijom unutrašnjeg klirensa jetrenog metaboličkog sustava (CLint,met; nije pripisano nijednom specifičnom enzimu) i unutrašnjeg klirensa organskog transportera aniona (OAT)1 ( CLint,OAT1) parametri. Iako in vitro dokazi sugeriraju da ganciklovir također može biti supstrat za OAT2 i OAT3 [37], razgraničenje doprinosa pojedinačnih OAT transportera apsorpciji ganciklovira u ćelije proksimalnih tubula bilo je izvan opsega trenutne studije. Prema tome, prijenosom posredovano upijanje u ćelije proksimalnih tubula smatrano je jednim 'zgrudanim' parametrom transportera u modelu, koji se ovdje naziva 'OAT1', u skladu s prethodnom publikacijom [23]. Oralna apsorpcija i hidrolitička konverzija prolijeka valganciklovira u ganciklovir opisani su konstantom brzine apsorpcije prvog reda (ka), kao što je ranije objavljeno [23]. Farmakokinetički podaci nakon oralne primjene valganciklovira korišteni su za validaciju ganciklovir PBPK modela. Osetljivost i nesigurnost parametara specifičnih za lek su procenjeni da bi se procenila pouzdanost modela (detalji u Dodatnom materijalu, odeljak 6).
Simulacije farmakokinetike ganciklovira u populacijama s oštećenjem bubregaFarmakokinetika ganciklovira kod osoba s oštećenjembubrežna funkcijaje simulirano korištenjem serije virtualnih modela populacijebubrežnioštećenje (Tabela I), prilagođeno iz prethodnih izvještaja [14, 19, 23, 46, 47]. Početne simulacije su koristile postojeće virtuelne populacije "Sim-RenalGFR_30-60" i "Sim-RenalGFR_less_30" u Simcyp simulatoru (v19r1) (Tabela S13 i Okvir S1). Ove virtuelne populacije pacijenata uzimaju u obzir demografske (npr. starost) i sistemske parametre povezane sa bolestima (npr. GFR,bubregveličina, koncentracije proteina u plazmi) [48], pri čemu se u početku pretpostavljalo da na protok urina ne utičububrežnioštećenje. Nakon toga, istraženi su dodatni, biološki prihvatljivi, virtuelni modeli populacije CKD (Tabela I). Tri modela zasnovana na oponašanju INH [21, 22] pretpostavila su smanjenje ili (i) celularnosti proksimalnih tubula, (ii) obilja OAT1 u stanicama proksimalnih tubula, ili (iii) obilja OAT1 i ekstruzije više lijekova i toksina (MATE) u proksimalnim stanicama. ćelije tubula, proporcionalno smanjenju GFR uzrokovanom bolešću. Još jedna istražena pretpostavka bila je da celularnost proksimalnih tubula opada proporcionalno GFR, dok su promjene u aktivnosti OAT1 bile neproporcionalne ovim promjenama što bi objasnilo učinak uremičnih otopljenih tvari na OAT1 (Tabela I). Varijacije u celularnosti proksimalnih tubula i brojnosti transportera u modelima virtuelne populacije CKD bile su iste kao kod zdravih, zbog malog broja podataka.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOL BUBREGA/BUBREGA
Simulirane distribucije ključnih demografskih parametara za ove virtuelne populacije CKD-a upoređene su sa onima virtuelne populacije "Zdravi volonteri" ("Sim-Healthy Volunteers"), nakon simulacije 1000 virtuelnih subjekata za svaku populaciju. Slaganje simuliranih podataka o koncentraciji u plazmi i vremenu ili PK parametara sa kliničkim zapažanjima procijenjeno je za svaki model virtuelne populacije CKD. Tobubrežnipopulacijski modeli oštećenja koji nisu bili u skladu sa uočenim sistemskim farmakokinetičkim podacima isključeni su iz naknadne analize. Performanse ganciklovir PBPK modela su procijenjene poređenjem simuliranih i uočenih PK podataka ganciklovira u odnosu na prijavljenebubrežna funkcijakrajnje tačke na kontinuiranim skalama i vizualne provjere predviđanja.
Utjecaj starosti, kronične bolesti bubrega i brzine protoka urina na simuliranu koncentraciju ganciklovira u tubulama nefronaLuminalne koncentracije ganciklovira u svakoj regijibubrežninefron (proksimalni tubul, Henleova petlja, distalni tubul i sabirni kanal) simulirani su za različite starosne grupe (18–65, 18–95 i 65–95 godina) i pod različitim uslovima poremećaja.bubrežnifiziologije, odnosno CKD, i smanjenog protoka urina. „Gerijatrijska“ (65–95 godina) virtuelna populacija predstavljala je promene u fiziologiji koje su povezane sa godinama, kao što su smanjeni srčani minut i pad ububrežna funkcija, uz pretpostavku da nema promjene zavisne od starosti u celularnosti proksimalnih tubula ili relativnog obilja transportera, i u početku pretpostavljajući da nema promjene u brzini protoka urina (1 mL/min) u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Simulacije su izvedene sa 900 mg valganciklovira, primijenjenom ili kao pojedinačna doza ili dva puta dnevno tokom 21 dana prema smjernicama za doziranje za subjekte sa normalnimbubrežna funkcija[31]. Vrijednosti protoka urina varirale su u fiziološki realnom rasponu (0.1-1 mL/min), kao što je prethodno ispitano za lijekove s različitim svojstvima permeabilnosti [28], i prepoznajući da se kapacitet proizvodnje urina zadržava na gotovo normalnim nivoima kod pacijenata sa CKD dozatajenje bubregaje postignut [49]. Brzine protoka filtera za različite scenarije navedene su u Tabeli S14; poređenje sa onima koji su nedavno prijavljeni za prilagođeni model CKD [49] je na slici S5. Gdje je bilo prikladno, simulirane su koncentracije u različitim regijama nefrona
u poređenju sa vrednostima rastvorljivosti u vodi za ganciklovir (2600–6000 mg/L; [50]) da bi se procenila mogućnost precipitacije i rizika od kristalurije. Važno tehničko razmatranje kada se mijenja brzina protoka urina u Simcyp v19.1 od zadanih vrijednosti je da su iste brzine protoka filtrata, uključujući brzinu glomerularne filtracije, morale biti primijenjene na sve virtuelne subjekte simulirane iz te populacijske datoteke. Kao takva, nikakva inter-individualna varijabilnost u brzini glomerularne filtracije ili bilo kojoj drugoj stopi tubularnog protoka nije mogla biti simulirana na ovaj način. Osim toga, GFR se ne može smanjiti ispod 50 mL/min/1,73 m2 (otprilike 40 posto zdravih) ako je i brzina protoka urina promijenjena. Distribucije simuliranih virtuelnih subjekata Uni- i bivarijantne distribucije demografskih i sistemskih podataka (npr. starost, tjelesna težina,bubregtežina, GFR) procijenjeni su za 1000 virtuelnih subjekata simuliranih iz svakog od modela populacije "Zdravi volonter", "Sim-RenalGFR_30-60" i "Sim-RenalGFR_ manje{5}}" isporučen sa Simcyp simulatorom. Dobni rasponi i udio muškaraca/žena bili su u skladu sa definisanim populacijama. Dodatne informacije nalaze se u Dodatnom materijalu, odjeljak. 8.
Procjena performansi modela Prediktivna/deskriptivna performansa specifičnih simulacija PBPK modela procijenjena je poređenjem posmatranih podataka sa medijanom, 5. i 95. percentilom simuliranih ispitivanja. Ukupna izvedba procijenjena je korištenjem tri najčešće korištene metrike, naime, prosječna greška savijanja (AFE; jednadžba 1), geometrijska srednja greška savijanja (GMFE; također se naziva apsolutna prosječna greška savijanja; jednadžba 2) i srednja kvadratna greška (RMSE ; jednadžba 3). Za validaciju modela, kriterijumi prihvatljivosti su bili (i) pojedinačne studije unutar 99 posto intervala pouzdanosti oko geometrijske sredine za posmatrane podatke [51] i (ii) GMFE i AFE unutar 1.25- puta (granice bioekvivalencije) i dva puta ( često korišteni kriteriji za farmakokinetička predviđanja [52]).
REZULTATI
Preciznost i validacija modela Ganciclovir PBPK u normalnoj bubrežnoj funkcijiInicijalne PBPK simulacije su izvedene za subjekte sa normalnimbubrežna funkcijakoristeći prethodno objavljen model za ganciklovir [23]. Iako su simulirani profili koncentracije i vremena u plazmi nakon intravenske primjene ganciklovira prilično dobro obuhvatili uočene podatke (Slike S8 i S9), CLR ganciklovira je sistematski pretjerano predviđan (AFE=1.31) (Slika S1{{11) }}, Tabela S15). Stoga je frakcija ganciklovira izlučenog u urinu pročišćena sa 1 [23] na 0,88 [53, 54]. Proces parametrizacije ganciklovir PBPK modela je detaljno opisan u Dodatnom materijalu, odjeljak. 10. Nakon poboljšanja modela ganciklovira, simulirani farmakokinetički profili nakon IV primjene bili su u dobrom slaganju sa uočenim podacima kod ispitanika sa normalnimbubrežna funkcija, sa GMFE i AFE<1.25 fold-error="" for="" all="" pharmacokinetic="" parameters="" (figure="" s11-s13,="" table="" s17).="" validation="" of="" this="" ganciclovir="" pbpk="" model="" was="" performed="" using="" pharmacokinetic="" data="" following="" oral="" (valganciclovir)="" administration="" (fig.="" 3,="" figure="" s14).="" predicted="" maximum="" plasma="" concentration="" (cmax),="" auc0-inf,="" auc0-t,="" cl/f,="" vd/f,="" and="" clr="" were="" within="" 99%="" confidence="" interval="" and="" around="" the="" geometric="" mean="" for="" observed="" data="" for="" all="" studies="" (table="" s18);="" afe="" and="" gmfe="" were="" within="" two-fold="" error="" for="" these="" parameters,="" as="" well="" as="" t1/2="" (table="" s18).="" tmax="" data="" were="" typically="" under-predicted="" (afe="0.47)," while="" ka="" was="" identified="" as="" a="" parameter="" with="" moderate="" uncertainty="" and="" high="" sensitivity="" toward="" cmax="" in="" the="" medullary="" collecting="" duct="" (figure="">
Predviđanja farmakokinetike ganciklovira u hroničnoj bubrežnoj bolestiNakon uspješne optimizacije modela ganciklovira u zdravoj, istraženi su višestruki scenariji virtuelne populacije CKD, kao što je detaljno opisano u PBPK toku rada (Slika 2 i Tabela I). Tačan prikaz dizajna kliničkih ispitivanja u virtuelnim populacijama sa CKD nije bio moguć, jer je GFR za najteže pacijente sa CKD u kliničkim ispitivanjima bio iznad dozvoljene granice (15 mL/min/1,73 m2) u Simcyp verziji 19.1. Kao takvo, direktno poređenje predviđenih i uočenih PK krajnjih tačaka (npr. AUC, CLR) i profila za specifične kliničke studije kod pacijenata nije bilo izvodljivo (kao što je izvedeno za zdrave, vidi gore, i prethodne simulacije u CKD [23]). Stoga je prediktivni učinak procijenjen korištenjem vizualnih prediktivnih provjera sa simuliranim podacima od 1000 virtuelnih subjekata za svaku diskretnu virtuelnu populaciju (slika 4).
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI INFEKCIJU BUBREGA/BUBREGA
Simulirani klirens ganciklovira (CLIV, CLR i CLPO) koristeći zadanu Simcyp CKD virtuelnu populaciju nedovoljno je predvidio AUC, posebno za subjekte sa teškimbubrežnioštećenje (GFR< 30="" ml/min)="" (fig.="" 4).="" modification="" of="" these="" default="" ckd="" virtual="" population="" models="" and="" inclusion="" of="" corresponding="">bubregsistemski parametri u skladu sa hipotezom intaktnog nefrona smanjili su stepen preteranog predviđanja klirensa. Međutim, i dalje je ostao određeni disparitet između predviđenih i posmatranih CLPO podataka, posebno za teškebubrežnipodgrupa umanjenja vrijednosti (Slika S15). Između tri seta modela zasnovanih na INH (proporcionalni pad GFR u PTCPGK, OAT1 ili kombinovani OAT1 i MATE), postojale su minimalne razlike u simuliranom CLR; svi scenariji predviđaju smanjenje od 86 posto u srednjem CLR za tešku CKD u poređenju sa zdravim (Slika 5). Razmatranje diferencijalnih promjena u aktivnosti OAT1 (imitirajući učinak uremičnih otopljenih tvari) zajedno sa padom PTCPGK proporcionalno GFR rezultiralo je 8 posto i 16 posto nižim medijanom simuliranog CLR u umjerenim i teškimbubrežnipopulacije oštećenja, respektivno, u poređenju sa scenarijem u kojem je uzeto u obzir samo smanjenje PTCPGK zasnovano na INH (Slika 5). Uprkos ovom daljem smanjenju simuliranog CLR-a, razmatranje pada PTCPGK zasnovanog na INH i efekta uremičkog rastvora na aktivnost OAT1 nije dovelo do značajnog poboljšanja u predviđanju ukupnih trendova u posmatranim podacima o koncentraciji i vremenu u plazmi u poređenju sa INH modelima. (Sl. 4). Kao takvi, svi modeli virtuelne populacije CKD-a su smatrani uvjerljivima i smatrani su konzistentnima sa uočenim sistemskim PK podacima za ganciklovir, sa izuzetkom Simcyp defaultabubrežnioštećenje virtuelne populacije.
Simulacije koncentracija ganciklovira u lumenu nefrona i rizik od kristalurije The median simulated ganciclovir concentrations in the lumen of each sub-region of the nephron (proximal tubule, a loop of Henle, distal tubule and collecting duct) were compared following a simulation of a single dose of 900 mg valganciclovir in 100 virtual subjects from the "Healthy Volunteers" population. Simulated ganciclovir tubular concentrations were the highest in the medullary collecting duct (Figure S16), with Cmax>130-put više nego u proksimalnom tubulu. Stoga su naknadne simulacije provedene kako bi se procijenio potencijalni rizik od kristalurije povezanog s godinama, CKD ili promjenjivim unosom tekućine fokusirane isključivo na regiju medularnog sabirnog kanala nefrona.
Uticaj starostiEvaluacija distribucije PBPK fizioloških/sistemskih podataka za simulirane virtuelne subjekte iz mladih odraslih (18–65 godina) i gerijatrijske (65–95 godina) virtuelne populacije otkrila je 19 posto i 45 posto niži medijan srčanog minutnog volumena i GFR u gerijatrijskoj dobi, dokbubregtežina i brzina protoka urina bili su uporedivi (Slika S17). Poređenje simuliranih koncentracija ganciklovira u medularnom sabirnom kanalu tubulu u mladim odraslim i gerijatrijskim virtuelnim populacijama prikazano je na slici 6. Kako je 'Gerijatrijska NEC' virtualna populacija (65-95 godina) zasnovana na sjevernoevropskom kavkaskom ('NEurCaucasian') 18–95 godina) virtuelna populacija, izvršeno je i poređenje sa potonjom. Sve u svemu, postojala je minimalna razlika u srednjim koncentracijama simuliranog ganciklovira u tubularnom sabirnom kanalu između zdravih dobrovoljaca, "NEurCaucasian", i gerijatrijske virtuelne populacije, iako sa nešto nižom koncentracijom za gerijatrijsku virtuelnu populaciju. Maksimalne simulirane intratubularne koncentracije bile su tipično ispod granice rastvorljivosti u vodi koja je prijavljena za ganciklovir (2600–6000 mg/L; [50]).
Utjecaj oštećenja bubregaSlično poređenje je napravljeno između simuliranih koncentracija ganciklovira u tubulu sabirnog kanala medule u 'Zdravim dobrovoljcima' i različitim virtuelnim populacijama 'Teške CKD'; samo one CKD.Slika 4 Simulirani i uočeni farmakokinetički parametri i brzina glomerularne filtracije (GFR) ili koncentracija kreatinina u serumu (SCR), kod subjekata s normalnim i oštećenimbubrežna funkcija.Poređenja su napravljena na osnovu prijavljenih kliničkih krajnjih tačaka u odgovarajućim studijama. "Simcyp Virtual Pops"bubrežnipopulacijski modeli oštećenja nisu uzimali u obzir promjene povezane s bolešću u ćelijama proksimalnih tubula po gramububreg(PTCPGK) ili organski anionski transporter (OAT)1 aktivnost; populacijski modeli "INH (Reduced PTCPGK)" su objasnili promjenu PTCPGK povezana s bolešću u skladu s hipotezom intaktnog nefrona (INH); populacijski modeli "INH i Uremic Solutes" su objasnili smanjenje PTCPGK zasnovano na INH i smanjenu aktivnost OAT1 u skladu s prijavljenim inhibitornim efektima uremičnih otopljenih tvari na OAT1 ububrežniimpairment (Table I). Simulations (grey open circles) were performed with 1000 virtual subjects from population models that were consistent with the observed PK endpoint data were selected for these simulations. Overall, the median simulated tubular Cmax in the medullary collecting duct was up to 60% lower in the 'Severe CKD' populations than in the 'Healthy Volunteers' population when only disease-related changes in GFR were assumed. Consideration of decreased tubular secretion resulted in even lower simulated ganciclovir tubular Cmax (81–85% lower than healthy), with no distinct differences between different mechanisms explored in the model (Fig. 7). Overall, median simulated tubular concentrations in medullary collecting duct in virtual CKD patients were>dva puta ispod opsega granice rastvorljivosti u vodi prijavljenog za ganciklovir (2600–6000 mg/L; [50]).
svaki od normalnihbubrežna funkcija (GFR>90 mL/min), umjerenobubrežnioštećenje (30 mL/min<><60 ml/min)="" and="" severe="">bubrežnioštećenje (GFR<30 ml/min)="" populations,="" following="" the="" overall="" design="" of="" specific="" clinical="" studies="" (table="" s7).="" observed="" clinical="" data="" presented="" are="" for="" individuals="" (bright="" red="" filled="" circles)="" or="" mean±standard="" deviation="" of="" multiple="" individuals="" (dark="" red="" filled="" squares="" and="" error="" bars).="" auc0-inf="" area="" under="" the="" ganciclovir="" plasma="" concentration-time="" curve="" extrapolated="" to="" infinity;="" cl/f="" oral="" plasma="" clearance;="" cl="" iv="" clearance="" after="" intravenous="" administration;="" cl="" r="">bubrežniklirens izlučivanja; Brzina glomerularne filtracije GFR; INH Hipoteza intaktnog nefrona; IV intravenska primjena; MATE Ekstruzija višestrukih lijekova i toksina; OAT1 Organski anionski transporter 1; PO oralna primjena; PTCPGK Celularnost proksimalnih tubula po gramububreg; VGCV valganciklovir Ne mogu se uspostaviti jasni odnosi unutar populacije između visokog simuliranog Cmax ganciklovira u medularnom sabirnom kanalu i odabranih parametara sistema (npr. GFR, hematokrit, PTCPGK) (Slika S18). Značajno je da brzina protoka filtrata u medularnom sabirnom kanalu nije bila povezana sa promjenom maksimalnih simuliranih tubularnih koncentracija u toj regiji pod normalnim uvjetima protoka urina, osim kada se posmatraju promjene između populacija; ove izmene među populacijama u maksimalnim simuliranim tubularnim koncentracijama su verovatno bile uzrokovane promenama u drugim sistemskim parametrima kao što je GFR.
Uticaj dozePreporučena doza valganciklovira za liječenje citomegalovirusnog (CMV) retinitisa sugerira minimalnu akumulaciju ganciklovira tokom perioda liječenja kod osoba s normalnimbubrežna funkcija, jer se srednji simulirani Cmax ganciklovira u tubulu sabirnog kanala medularnog kanala 21. dana povećao za manje od 6 procenata u poređenju sa prvom dozom (Slika S19). Dok su odgovarajuće promjene srednjeg Cmax ganciklovira u tubulu sabirnog kanala medulara između prve i posljednje doze bile 37 posto i 86 posto za umjerene i teškebubrežnioštećenje, odnosno 95. percentili za ove su ostale ispod prijavljenih vrijednosti rastvorljivosti u vodi (Slika S19).
Uticaj protoka urinaVirtuelne populacije (i sa normalnim i sa oštećenimbubrežna funkcija) koji su do sada opisani pretpostavljaju normalno izlučivanje mokraće (1 mL/min). Međutim, smanjeno izlučivanje mokraće i povećana sklonost dehidraciji česti su kod starijih osoba (među kojima je HBB češća) [55]. Simulacije režima višestrukih doza valganciklovira (900 mg dva puta dnevno) izvedene su kod virtuelnih subjekata sa normalnim (1 mL/min), umjerenim (0.5 mL/min) i nizak (0.1 mL/min) protok urina; odabrane brzine protoka urina bile su unutar fiziološki realnog raspona [28]. Koncentracije ganciklovira u tubulu medularnog sabirnog kanala povećavale su se proporcionalno sa smanjenjem brzine protoka urina (slika 8), pri čemu je medijan Cmax pri brzinama protoka urina od 0,5 mL/min i 0,1 mL/min dvostruko i desetostruko veći u odnosu na standardnu brzinu protoka urina od 1 mL/min, iz svake populacije; sivo osjenčano područje predstavlja raspon prijavljene rastvorljivosti u vodi za vodu i fiziološke uslove [50]. INH Hipoteza intaktnog nefrona; MATE ekstruzija više lijekova i toksina; OAT1 organski anionski transporter 1; PTCPGK Ćelije proksimalnih tubula po gramububregrespektivno. Srednja simulirana maksimalna intratubularna koncentracija (7338 mg/L) u virtuelnoj populaciji CKD sa GFR i tubularnom sekrecijom smanjenom za 60 posto u usporedbi sa zdravim i niskim protokom urina premašila je prag rastvorljivosti ganciklovira u vodi za > 20 posto (slika 8C ), iako u manjoj mjeri nego za zdravu (13, 836 mg/L; Slika 8A) i gerijatrijsku (11, 995 mg/L; Slika 8B) virtuelnu populaciju. Simulirane intratubularne koncentracije ganciklovira su premašile granicu rastvorljivosti pri nižim brzinama protoka urina samo u području medularnog sabirnog kanala; ovaj trend nije bio evidentan u drugim regionima tubula nefrona, bez obzira na brzinu protoka urina primenjenu za simulacije (simulacije drugih tubularnih regiona su ilustrovane na slici S20).
Distribucije demografskih i sistemskih podataka pacijenata sa virtuelnom hroničnom bubrežnom bolešćuUnivarijantna analiza je pokazala da se distribucija parametara za koje je poznato da se mijenjaju sa variranjembubrežna funkcijase pomjerio kada se uporedi između populacija (Slika S6). Na primjer, medijan [90. raspona percentila] GFR kod zdrave i teške CKD bio je 114 [87,3–166] mL/min i 21,0 [16,9–26,6] mL/min, respektivno; odgovarajuće vrijednosti za humani serumski albumin bile su 46,4 [38,9–54,6] µmol/L i 36,7 [29,2–44,2] µmol/L, respektivno. Poređenje svih različitih virtuelnih populacija simuliranih u trenutnoj studiji istaklo je multimodalnu distribuciju parametara, posebno za GFR, ali i za hematokrit. Bivarijantna analiza je otkrila da je, kao što se i očekivalo, u svakoj populaciji CKD, nekoliko sistemskih parametara (npr. starost, protok krvi u proksimalnim tubulima) bilo u korelaciji sa GFR (Slika 9, Slika S7). Međutim, kada se uporedi po populacijama, evidentne su praznine u prostoru parametara koje se ne bi očekivale ako su virtuelne populacije sa umjerenom do teškom CKD informirane glatkom i kontinuiranom osnovnom distribucijom parametara.
DISKUSIJA
Povećanje upotrebe PBPK modeliranja u populacijama oštećenih organa [16, 56] obuhvaćeno je našom sveobuhvatnom analizom objavljenih primjera (Slika 1), s ključnim točkama pojedinačnih studija sažetim u Dodatnoj tabeli S2. Uprkos ovim ohrabrujućim trendovima istraživanja, oštećenje organa je i dalje bila relativno mala primjena u podnescima PBPK američkoj FDA u 2018-2019 [57]. Najnovije FDA smjernice obubrežnioštećenje zagovara upotrebu PBPK modeliranja za ranu karakterizaciju uticajabubrežnioštećenje farmakokinetike lijeka, kako bi se omogućilo uključivanje pacijenata s CKD u ključna klinička ispitivanja [5]. Nekoliko studija u literaturnoj analizi trendova (slika 1) koristilo je mehaničkububregmodeli za istraživanje uticaja oštećenihfunkciju bubrega, fokusirajući se uglavnom na promjene u sistemskim koncentracijama lijekova ili biomarkera [14, 23, 26, 58, 59]. Dokazi o simulacijama intratubularnih koncentracija lijeka i/ili usporedbi istih sa rastvorljivošću lijeka za procjenu rizika od kristalurije bili su rijetki [27–29]. Međutim, nijedna od ovih studija nije koristila modeliranje i simulacije kako bi se istražila relevantnost CKD (izolovano i u kombinaciji sa drugim faktorima rizika) na intratubularne koncentracije lijeka. Podaci o kliničkoj koncentraciji lijeka koji bi omogućili direktnu evaluaciju i validaciju ovih simulacija izloženosti tkivu zasnovanih na modelu nisu dostupni, jer mjerenje intratubularnih koncentracija kod ljudi nije izvodljivo. U takvim slučajevima, indirektni pristupi (npr. dostupnost PD podataka ili podataka o incidenci toksičnosti povezanih s relevantnim tkivom) mogu se koristiti za validaciju PBPK simulacija izloženosti tkiva, kao što je ranije urađeno za simvastatin [60] i simeprevir [16] .
Sadašnja studija imala je za cilj simulaciju efekata perturbacija ububrežnifiziološki/sistemski parametri uzrokovani CKD, o sistemskoj i intratubularnoj izloženosti gancikloviru, nadovezujući se na prethodna istraživanja koja su predviđalabubrežniklirens za tubularne reapsorbirane lijekove [28, 61] i modele PBPKCKD razvijene za lijekove s bubrežnom dispozicijom posredovanom transporterom [14, 23, 26]. Pored toga, efekat starosti i malog unosa tečnosti procenjen je izolovano iu kombinaciji sa promenama povezanim sa bolešću primenjenim u modelu ganciklovir PBPK. Ganciklovir je odabran zbog kliničke važnosti scenarija istraženih u PBPK modeliranju, odnosno prijavljenih rizika od kristalurije. Osim toga, klinički PK podaci za ganciklovir u plazmi bili su dostupni kod subjekata s normalnim i oštećenimbubrežna funkcijanakon intravenske i oralne primjene lijeka.U slučaju lijekova koji se ekstenzivno izlučuju nepromijenjeni u urinu ili se aktivno izlučuju (kao što je ganciklovir), modifikacija PBPK modela kako bi se uhvatile promjene povezane s bolešću u ekspresiji/funkcionalnoj aktivnostibubrežni transporteriu stanicama proksimalnih tubula je izazov, zbog postojećih praznina u kvantitativnom razumijevanju takvih fizioloških
promjene kod pacijenata sa oštećenjembubrežna funkcija[18, 48]. Ipak, prethodne studije su koristile mehanički PBPKbubregmodeli za istraživanje promjena vezanih za CKD na stvarno eliminiranim lijekovima. Većina ovih modela CKD PBPK fokusirana je na OAT1/3 supstrate (npr. adefovir, oseltamivir karboksilat [23, 62]), sa također nekim izvještajima za supstrate za OCT2/MATE (npr. metformin, atenolol, kreatinin [26, 46, 63] ]) i OATP4C1/P-gp (npr. digoksin [14]). Neki od ovih napora koristili su dostupne kliničke podatke o koncentraciji lijeka u plazmi i/ili urinu da bi se izvukle promjene u fiziološkim/sistemskim parametrima koje su povezane sa bolestima (npr. promjene u obilju proteina transportera) [25, 46, 62].
Slični pristupi reverzne translacije primijenjeni su u trenutnoj studiji, s operativnim modelom sekrecije koji nije razlikovao ulogu pojedinačnih OAT transportera zbog nedostatka informativnih podataka. Postepeni razvoj PBPK modela i validacija primenjena ovde omogućila je proširenje modela ganciklovira sa zdrave na populaciju sa CKD, uzimajući u obzir dodatne kovarijate kao što su starost i protok urina. Višestruki mogući mehanizmi CKD izmijenjene tubularne sekrecije ganciklovira implementirani u modelu (smanjenje celularnosti proksimalnih tubula, obilje OAT1 ili OAT1/MATEs proporcionalno smanjenju GFR uzrokovanim bolešću, ili s dodatnim efektom uremičnih otopljenih tvari na aktivnost OAT1) rezultirali su u neuporedivim performansama i slaganju sa uočenim sistemskim PK podacima za ganciklovir. Ovi nalazi su u skladu s empirijskim analizama objavljenim u Valcyte FDA Clinical Pharmacology Review [53], gdje je model snage (tj. odstupanje od proporcionalnosti) bio samo malo bolji od linearnog modela (u skladu s INH) u opisivanju odnosa između oralnog ganciklovira. klirens i klirens kreatinina. Nedavne šire analize sugeriraju da pristup zasnovan na INH možda nije prikladan za informiranje o prilagođavanju dozeoštećenje bubregapacijenata [17, 22]. Za lijekove s većim doprinosom sekrecije ukupnom klirensu od ganciklovira, razlika između pretpostavki INH i ne-INH u predviđanjima CKDPBPK će vjerovatno biti očiglednija. Budući da još uvijek postoji nesigurnost koja proizlazi iz varijabilnih kliničkih podataka [19] i nedostataka u sistemskim podacima [18, 64], pragmatični pristup koji je ovdje uzet bio je testiranje različitih pretpostavki modela CKD u kombinaciji s analizom osjetljivosti parametara [65].
Predviđene intratubularne koncentracije ganciklovira pokazale su sličnu osjetljivost na pretpostavke o smanjenoj celularnosti proksimalnih tubula ili smanjenom obilju OAT1 kao mehanizmima koji uzrokuju poremećenu aktivnu sekreciju kod kroničnihbolest bubrega. Suprotno tome, modeliranje digoksina PBPK u CKD pokazalo je da je promjena u obilju/aktivnosti OATP4C1 transportera i u ćelijstvu proksimalnih tubula rezultirala značajno različitim predviđanjima koncentracije digoksina u stanicama proksimalnih tubula [14], iako se ove promjene povezane s bolešću ne mogu utvrditi. diferencirani kada se predviđa sistemska izloženost digoksinu. Uzimanje u obzir smanjenja količine MATE povezanog sa bolešću imalo je minimalan uticaj na predviđenu sistemsku farmakokinetiku ganciklovira u CKD, u skladu sa nedostatkom osetljivosti MATE CLint,u na Cmax u medularnom sabirnom kanalu (Dopunski materijal, odeljak 6). Ovi rezultati pokazuju da je unos u proksimalni tubul korak koji određuje brzinu lučenja ganciklovira. To je u suprotnosti sa prethodnim PBPK modeliranjem MATE i OCT2 supstrata (npr. metformin, kreatinin) gdje je dvosmjerni, elektrokemijskim gradijentom vođen transport OCT2 doveo do osjetljivosti sistemskih koncentracija lijeka na brzine transporta MATE [26, 43, 66].
Simulated ganciclovir exposure in the medullary collecting duct in CKD was>dvostruko manji nego kod zdravih dobrovoljaca, pod uslovom normalnog protoka urina. Gerijatrijski model je objasnio starosne promjene u GFR, ali za razliku od CKD, nije bilo promjena u tubularnoj sekreciji vezanih za uzrast. Ovo je rezultiralo skromnim smanjenjem CLR ganciklovira u odnosu na starosnu dob (~33 posto niže) kod gerijatrijskih pacijenata u poređenju sa zdravim dobrovoljcima i marginalnom promjenom u simuliranoj koncentraciji u medularnom sabirnom kanalu. Kao takav, očekivani rizik od ganciklovir kristalurije se ne povećava za gerijatrijsku populaciju i populaciju CKD u poređenju sa mladim odraslim osobama sa normalnimbubrežna funkcija(pod pretpostavkom normalnog protoka urina). Međutim, PBPK simulacije su utvrdile da nizak unos tekućine kod pacijenata starije životne dobi ili pacijenata sa CKD povećava rizik od kristalurije izazvane ganciklovirom. Visok predviđeni rizik od kristalurije pod uslovom smanjenog unosa tečnosti/protoka urina takođe je bio evidentan u simulacijama za zdrave virtuelne subjekte (normalanbubrežna funkcija), u skladu s kliničkim podacima [27, 28, 31, 32]. Potreban je dalji rad kako bi se potvrdilo da li se takvi nalazi odnose na lijekove s većom propusnošću membrane od ganciklovira. U trenutnoj studiji, podaci o rastvorljivosti izmereni u ljudskom urinu nisu bili dostupni za ganciklovir, za razliku od prethodnih simulacionih studija koje su ispitivale kristaluriju izazvanu lekovima [29]. Očekuje se da će rastvorljivost ganciklovira u vodi (pKa 2,2 i 9,4 [50]) biti slična u fiziološkom opsegu pH urina prijavljen za zdravstvena i bolesna stanja (pH 4,5-8,0) [67], iako postoji potencijal za ne mogu se isključiti soli u mokraći koje moduliraju rastvorljivost ganciklovira u urinu u odnosu na vodu. Mehanističko modeliranje procesa precipitacije može se razmotriti kako bi se ovo istraživanje proširilo na kvantitativnu procjenu nefrolitijaze izazvane lijekovima.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNU/BUBREZNU DIJALIZU
Sve veća upotreba PBPK modela naglašava potrebu za robusnom mehanizmombubregmodele i virtuelne populacije bolesti za podršku evaluaciji farmakokinetike u neprovjerenim scenarijima (npr. interakcije bolest-lijek-lijek). Procjena distribucije demografskih i sistemskih podataka virtuelnih subjekata sa CKD ukazala je na potencijalnu pogrešnu specifikaciju ovih virtuelnih populacija pacijenata. Na primjer, jedan broj virtuelnih ispitanika starosti 30-40 godina simulirao je GFR u rasponima od 25-30 i 40-60 mL/min/1,73 m2, ali između ovih grupa (tj. GFR 30-40 mL/min/1,73 m2), gotovo da nije bilo ispitanika unutar ove starosne grupe (Slika S7). Takva nekontinuirana multimodalna distribucija je malo vjerojatna u stvarnosti. Kao takav, dalje usavršavanje hroničnogbolest bubregapotrebna je virtuelna populacija kako bi se opisali promjene fizioloških/sistemskih parametara povezanih s bolestima kao kontinuirane funkcije. U trenutnoj studiji, pogrešna specifikacija virtuelne populacije sprečila je simulaciju prijavljenog dizajna studije i direktno poređenje simuliranih i posmatranih podataka za neke od pacijenata sa KBB. Uprkos ovim ograničenjima, simulacije koje koriste virtuelne populacije CKD-a su se smatrale korisnim za istraživanje potencijalnih faktora rizika na promene sistemske i tubularne izloženosti, bilo izolovano ili u kombinaciji.
ZAKLJUČAK
Trenutna studija je ilustrovala upotrebu mehanizmabubregmodele za procjenu više klinički relevantnih scenarija, pojedinačno ili u kombinaciji. Interpretacija simuliranih tubularnih koncentracija i rastvorljivosti omogućava procjenu rizika od kristalurije u ovim kliničkim scenarijima i naknadno omogućava indirektnu verifikaciju simulacija PBPK u odnosu na kliničke izvještaje. Identifikovane su praznine u znanju u virtuelnim populacijama CKD, naglašavajući da je potreban dalji rad na usavršavanju virtuelnih populacija bolesti kako bi se podržala evaluacija neprovjerenih scenarija, uključujući procjenu učinka višestrukih kovarijata (kao što je ovdje urađeno) ili procjenu DDI rizika u takvih pacijenata.