Patofiziologija akutne ozljede bubrega povezane s COVID-19-

Matthieu Legrand^1,2,Samira Bell³et al

Sažetak |Iako su respiratorna insuficijencija i hipoksemija glavne manifestacijeCOVID-19, bubreguključenost je takođe uobičajena. Dostupni dokazi podržavaju brojne potencijalne patofiziološke puteve kroz koje se može razviti akutna ozljeda bubrega (AKI) u kontekstuSARS-CoV-2infekcija. Histopatološki nalazi su istakli i sličnosti i razlike između AKI kod pacijenata saCOVID-19i kod onih sa AKI u sepsi koja nije povezana s COVID-om. Akutna tubularna ozljeda je česta, iako je često blaga, iako je značajno smanjenabubregfunkcija. Sistemska hemodinamska nestabilnost vrlo vjerovatno doprinosi ozljedi tubula. Uprkos opisima COVID-19 kao sindroma citokinske oluje, nivoi cirkulirajućih citokina su često niži kod pacijenata saCOVID-19nego kod pacijenata sa sindromom akutnog respiratornog distresa s drugim uzrocima osimCOVID-19. Upala tkiva i lokalna infiltracija imunoloških stanica su više puta uočeni i mogu imati ključnu ulogu ububregozljeda, kao i ozljeda endotela i mikrovaskularni trombi. Nalazi visokog virusnog opterećenja kod pacijenata koji su umrli od AKI sugerišu doprinos virusne invazije u bubrezima, iako je pitanje bubrežnog tropizma i dalje kontroverzno. Oslabljeni odgovor na interferon tipa I također je zabilježen kod pacijenata s teškim oblikomCOVID-19. U svjetlu ovih zapažanja, potencijalni patofiziološki mehanizmiCOVID-19-povezan AKI može pružiti uvid u terapijske strategije.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

prah ekstrakta cistanche tubulosazabubrežni

Teški akutni respiratorni sindrom korona virus 2 (SARS-CoV-2) prvi put je opisan u decembru 2019. godine i odgovoran je za bolest korona virusa 2019. (COVID-19) i trenutnu globalnu pandemiju. Plućne manifestacije COVID-19 su najizraženije, ali akutnebubregozljeda (AKI) je također prepoznata kao česta komplikacija bolesti i često je evidentna pri prijemu u bolnicu. Iako su početni izvještaji iz Kine ukazivali na relativno niske stope zahvaćenosti bubrega1–4, kasniji izvještaji iz SAD-a i Europe ukazuju na mnogo veće stope AKI, posebno u okruženju intenzivne njege, sa do 45 posto pacijenata u jedinici intenzivne njege (ITU). ) koji zahtijevaju zamjensku terapiju bubrega (KRT)5–8. Smrtnost među hospitalizovanim pacijentima sa AKI udruženim sa COVID-19- (COVID-19 AKI) je veća nego kod onih bez zahvaćenosti bubrega8,9. Kao i kod svih slučajeva AKI-ja u kontekstu zatajenja više organa koji zahtijevaju prijem u intenzivnu intenzivnu terapiju, smrtnost među pacijentima koji su primljeni na intenzivnu terapiju sa COVID{10}} AKI-jem koji zahtijevaju KRT je posebno visoka10. Posebnu zabrinutost izazivaju anegdotski izvještaji o nedostatku oporavka bubrega kod onih koji su preživjeli u odnosu na one koji su prijavljeni za druge oblike AKI7,9,10. Međutim, dugoročni rezultati pacijenata još uvijek nisu u potpunosti shvaćeni jer su komplikovani produženim prijemom u bolnicu i nedostatkom prijavljenih praćenja. Utvrđivanje prave epidemiologije COVID{17}} AKI-ja je teško zbog razlika u osnovnim komorbiditetima ispitivanih populacija, kao i mogućih varijacija u praksi i metodama dijagnoze i izvještavanja AKI. Starost, historija hipertenzije i dijabetes melitus su se više puta povezivali s većim rizikom od AKI kod pacijenata sa COVID-19. Hronična bolest bubrega (CKD) je dobro identificiran faktor rizika za AKI kod hospitaliziranih pacijenata i ukazano je da je najrelevantniji faktor rizika za AKI koji zahtijeva KRT kod 3099 kritično bolesnih pacijenata sa COVID-19 (ref.9). Zaista, nekoliko epidemioloških studija je jasno pokazalo da HBB predstavlja relevantan i nezavisan faktor rizika za lošije ishode kod COVID-19. Studija kontrole slučaja iz 2021. godine koja je upoređivala pacijente sa COVID-19 sa općom populacijom Danske koja je uparena po godinama, spolu i komorbiditetu, identifikovala je povezanost između niže procijenjene stope glomerularne filtracije (eGFR) i stope bolničkog dijagnosticiranja COVID{{ 29}} i smrt10. OpenSAFELY analiza varijabli povezanih sa smrću povezanom sa COVID{31}}u oko 17 miliona pacijenata identifikovala je CKD kao jedan od najčešćih komorbiditeta povezanih sa mortalitetom (HR 2,52 za ​​pacijente sa eGFR-om<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">¹².

Smanjeni nivoi GFR i RFR takođe mogu podržati razvoj AKI, kao što sugerišu epidemiološke studije. U studiji od 4,{11}}20 uzastopno hospitaliziranih pacijenata sa COVID-19 u Wuhanu, Kina, 285 (7,09 posto) je identificirano da ima AKI. I rani i kasni oblici AKI (odnosno, AKI na prezentaciji i AKI koji se razvija nakon prezentacije) bili su povezani sa povećanim rizikom od bolničke smrtnosti. Štaviše, CKD, starija dob i nivoi inflamatornih biomarkera bili su povezani sa povećanim rizikom od kasnog AKI13. U drugoj studiji od 1.603 pacijenta koji su uzastopno primljeni u univerzitetsku referentnu bolnicu u Španiji, 21,0 posto pacijenata je pokazalo povišene razine kreatinina u serumu pri prijemu, od kojih je 43,5 posto imalo prethodnu CKD; 11,4 posto pacijenata sa normalnim nivoom kreatinina u serumu na prijemu razvilo je AKI14. U još jednoj studiji od 777 pacijenata hospitaliziranih u Genovi, Italija, 176 (22,6 posto) razvilo je AKI; od njih, 79 (45 procenata) je pokazalo akutno pogoršanje već postojeće CKD, a 21 (12 procenata) zahtevalo je KRT. Nezavisne varijable za razvoj AKI bile su prisustvo CKD, nivo C-reaktivnog proteina i potreba za respiratornom podrškom15. Ipak, jasno je da je patofiziologija multifaktorska i da postoje različiti podfenotipovi COVID-19 AKI. U ovom pregledu razmatramo trenutno razumijevanje patofiziologije COVID-19 AKI-ja, ispitujući potencijalne mehanizme pomoću kojih infekcija SARS-CoV-2 može izazvati direktne i indirektne efekte na bubrege, te faktore koji nisu specifično za COVID-19, ali može uticati na funkciju bubrega kroz hemodinamske promjene i/ili preslušavanje organa (slika 1).

Karakteristike COVID-19 AKI-ja

Epidemiologija

Prijavljena incidencija i težina AKI-ja u okruženju COVID-19 zavise od kliničkog okruženja i korištenih definicija. Većina studija koristila je konsenzusnu definiciju AKI za poboljšanje globalnih ishoda bolesti bubrega (KDIGO), a nekoliko studija koje su koristile ovu definiciju su izvijestile da više od 30-50 posto hospitaliziranih pacijenata s COVID-19 razvije neki oblik AKI, sa povećanjem udjela kod onih kojima je potrebna intenzivna njega^3,7,9,12,13. Prema jednoj meta-analizi iz 2020. godine, objedinjena incidencija AKI među hospitaliziranim pacijentima sa COVID-19 iznosila je 28,6 posto (95 posto CI 19,8–39,5) u SAD-u i Evropi i 5,5 posto (95 posto CI 4,1–7,4 ) u Kini16. Širom svijeta, među pacijentima koji su primljeni na intenzivnu terapiju, procjenjuje se da 29 posto ima AKI; ovaj udio je do 78 posto kod onih kojima je potrebna intubacija17. Druge studije su objavile da je do 20 posto pacijenata na intenzivnoj nezi zahtijevalo KRT18-22. U velikoj retrospektivnoj, opservacijskoj kohorti zdravstvenog sistema New Yorka, 46 posto od 3.993 stacionarnih pacijenata razvilo je AKI, a 39 posto, 19 posto i 42 posto imalo KDIGO stadijum 1, 2 i 3 AKI, respektivno19. Ovi podaci se ogledaju u odvojenoj velikoj kohorti pacijenata sa sjedištem u New Yorku, od kojih je 3.854 (39,9 posto) imalo stacionarni COVID-19 AKI, a 42,7 posto, 21,8 posto i 35,5 posto ima stadijum 1, 2 i 3 AKI, odnosno 8. U ovoj drugoj kohorti, koja je također uključivala i pacijente na odjeljenju i pacijente na intenzivnoj nezi, 638 od 1.370 pacijenata sa stadijumom 3 AKI (46,5 posto, ili 16,6 posto od ukupnog broja) primilo je KRT. Važno je da su obje ove kohortne studije ograničene po tome što su koristile samo kriterije kreatinina u serumu iz KDIGO konsenzus definicija za identifikaciju onih s AKI. Treba napomenuti da su zabilježene velike geografske razlike u incidenciji AKI među američkim veteranima hospitaliziranim s COVID-19, u rasponu od 10 posto do 56 posto 23. Ovaj nalaz, u kombinaciji s dokazima da stope COVID{{64} } AKI je s vremenom opao (sa 40 posto u martu 2020. na 27 posto u julu 2020.)23 sa sličnim nalazima objavljenim u njujorškoj studiji24, sugerira da su promjene u liječenju pacijenata imale pozitivan utjecaj na bubrežne ishode i učestalost AKI. među pacijentima sa COVID-19.

Kliničke karakteristike

Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >50 posto pacijenata bez AKI prema KDIGO serumskim kriterijima kreatinina imalo je hematuriju, a preko 70 posto je imalo proteinuriju. Prisustvo abnormalnosti u analizi urina kod onih koji ne zadovoljavaju definiciju AKI sugerira postojanje oštećenja bubrega bez značajnih akutnih promjena u funkciji bubrega. Fanconijev sindrom (karakteriziran proteinurijom, bubrežnim curenjem fosfata, hiperurikozurijom i normoglikemijskom glikozurijom) je prethodio epizodama AKI25 (slika 2). Ova prezentacija je u skladu sa stadijumom 1S novih preporuka za stadijum AKI kada postoje dokazi o oštećenju bubrega koji nisu otkriveni kreatininom i kriterijumima za izlučivanje urina²⁶

Patofiziologija COVID-19 AKI

Smatra se da patofiziologija COVID-19 AKI-ja uključuje lokalne i sistemske upalne i imunološke odgovore, ozljedu endotela i aktivaciju puteva koagulacije i sistema renin-angiotenzin31,35. Direktna virusna infekcija s bubrežnom tropizmom virusa također je predložena, ali ostaje kontroverzna36.

Nespecifični faktori koji su uobičajeni kod kritično bolesnih pacijenata, kao što su mehanička ventilacija, hipoksija, hipotenzija, nizak minutni volumen srca i nefrotoksični agensi, također mogu doprinijeti oštećenju bubrega i/ili smanjenju funkcije kod najteže pogođenih pacijenata (Okvir 1) .

Druga analiza uzoraka biopsije bubrega od 17 pacijenata sa SARS-CoV-2 infekcijom i uglavnom blagim simptomima COVID-19 identifikovala je AKI i proteinuriju kod 15 odnosno 11 pacijenata. Akutna tubularna ozljeda (n=14; 82 posto), kolapsirajuća glomerulopatija (n=7; 41 posto) i ozljeda endotela ili trombotička mikroangiopatija (n=6; 35 posto) bili su najčešći histološki nalazi41 (Dopunska tabela 1). Detekcija virusa (koristeći imunohistohemiju za SARS-CoV-2 nukleokapsid i RNA in situ hibridizaciju) su negativni bolnički uzorci na kojima je obavljena. Druga serija iz Francuske pokazala je tubularne ozljede kod najteže oboljele skupine, dok je glomerularna patologija bila ograničena na pacijente koji nisu na intenzivnoj njezi34. Treba napomenuti da je većina biopsija obavljena nekoliko sedmica nakon pojave simptoma COVID-19, a većina nije pokazala značajnu SARS-CoV-2 infekciju bubrega. Unatoč početnoj zabrinutosti oko metodologije i interpretacije nekih ranih studija koje su izvijestile o direktnom virusnom tropizmu bubrega36,42–44, jedna studija koja je identificirala i izolovala SARS-CoV-2 iz postmortalnog bubrežnog tkiva pokazala je da virus može replicira se u tubularnim epitelnim stanicama bubrega neljudskih primata, pokazujući njegovu sposobnost da inficira stanice bubrega45. Istraživači su dalje identifikovali da je 23 od 32 pacijenta sa AKI (72 procenta) pokazalo virusnu RNK u tkivu bubrega, dok je virusna RNK identifikovana kod samo 3 od 7 (43 procenta) pacijenata bez AKI. Druga studija autopsije koja je izvršila mikrodisekciju bubrega od 6 pacijenata sa COVID-19 identifikovala je SARS-CoV-2 u različitim odjeljcima bubrega, posebno u glomerulu43. Virusna RNK i protein takođe su otkriveni u bubrezima hibridizacijom in situ sa konfokalnom mikroskopijom. Osim toga, čestice SARS-CoV-2 uočene su u uzorcima urina33,46,47 – nalaz koji ili odražava oslobađanje virusa iz inficiranih, oštećenih epitelnih stanica tubula ili filtraciju virusnih fragmenata, kao visokomolekularne težina SARS-CoV-2 (600kDa) bi trebala spriječiti njegovo filtriranje kroz netaknutu barijeru glomerularne filtracije48. Dakle, značajan broj dokaza sada sugerira da SARS-CoV-2 može inficirati tkivo bubrega; međutim, direktna uloga virusa u razvoju AKI tek treba da se potvrdi.

Kolapsirajuća glomerulopatija

Kolapsirajuća glomerulopatija je prijavljena kod nekoliko pacijenata sa COVID-19 (dodatna tabela 1). Ovaj entitet je opisan kao nefropatija povezana sa COVID-19- (COVAN) i čini se da se javlja uglavnom kod pacijenata sa neteškim respiratornim simptomima COVID-19 i izolovanim AKI ili kod onih koji imaju glomerularnu proteinuriju30,32, 34. Treba napomenuti da je kolapsirajuća glomerulopatija ranije opisana u kontekstu drugih virusnih infekcija, uključujući HIV parvovirus B19, citomegalovirus i infekcije virusom Epstein-Barr. COVAN je povezan sa visokorizičnim APOL1 genotipovima i primećen je uglavnom kod crnih pacijenata. Prava učestalost kolapsirajuće glomerulopatije i njen doprinos zatajenju bubrega u kontekstu COVID-19 u poređenju s efektima drugih osnovnih stanja (na primjer, hipertenzije ili CKD) je nepoznat. Iako tačna patofiziologija COVAN-a ostaje nepoznata, on može dijeliti zajedničke mehanizme s nefropatijom povezanom s HIV-om, s ozljedom podocita kroz poremećaj autofagije i mitohondrijalne homeostaze31.

Endotelna disfunkcija i koagulacija

Biomarkeri aktivacije koagulacije i fibrinolize (na primjer, fibrinogen i D-dimer) su više puta povezani s povećanim rizikom od smrti kod pacijenata sa COVID-19. Studije autopsije su izvijestile o devetostruko većoj incidenci uočene mikrovaskularne i makrovaskularne tromboze u plućima pacijenata s COVID-19 nego kod pacijenata s upalom pluća od gripa49. Sistemska mikrovaskularna i makrovaskularna tromboza u organima, uključujući bubrege, također je više puta prijavljivana u kontekstu COVID-19 (refs50-52). Mnoge kritične bolesti povezane su s mikrovaskularnim i endotelnim ozljedama, ali se vjeruje da SARS-CoV-2 specifično utiče na endotel. Postmortem studije su prijavile vaskularne endoteline kod pacijenata sa COVID-19 (refs49,53). Štaviše, nalazi iz najmanje jednog izveštaja ukazuju na virusnu infekciju endotelnih ćelija bubrega53; međutim, u tom izvještaju je korištena elektronska mikroskopija za identifikaciju virusnih elemenata, što je nedovoljno specifično, pa stoga nedostaju čvrsti dokazi o direktnoj virusnoj infekciji endotelnih stanica bubrega. Ipak, povećani nivoi plazmatskih biomarkera endotelnog oštećenja (na primjer, rastvorljivog(i) E-selektina, sP-selektina, ANG2, sICAM1 i antigena von Willebrandovog faktora) i aktivacije trombocita (topivi trombomodulin) povezani su s lošom prognozom54–56 . Mikrovaskularna upala može izazvati aktivaciju endotela, što dovodi do vazodilatacije, povećane vaskularne permeabilnosti i protrombotičkih stanja57-59. Aktivacija komplementa – što je dokazano povećanim nivoima topivih komponenata C5b–9 i C5a u cirkulaciji i taloženjem C5b–9 i C4d u tkivima pluća i bubrega60–62 – može dodatno promovirati upalu i puteve koagulacije kod COVID-19. Oslobađanje molekularnih uzoraka povezanih s oštećenjem iz ćelija koje su podvrgnute nekrozi može dodatno doprinijeti ozljedi endotela kod COVID-19 (ref.63). Nadalje, pokazalo se da se SARS-CoV-2 vezuje za trombocite preko ACE2, što dovodi do aktivacije trombocita i imunotromboze64–66. Stoga, aktivacija trombocita može predstavljati potencijalnog igrača u patofiziologiji COVID-19 AKI67,68. Prijavljena su i cirkulirajuća protrombotička autoantitijela koja ciljaju na fosfolipide i proteine ​​koji se vezuju za fosfolipide69. U kohorti od 172 hospitalizirana pacijenta sa COVID-19, viši titri protrombotičkih antitijela bili su povezani sa nižim eGFR. In vitro studije su potvrdile da su autoantitijela pokretači aktivacije endotelnih ćelija, potencijalno doprinoseći trombo-inflamatornim efektima uočenim kod teškog COVID-19 (ref.70).

Međutim, mikrotrombi i mikrotrombi su nedosljedno uočeni u bubrezima pacijenata koji su umrli od COVID-19, ili su zahvatili samo mali dio bubrežnih kapilara. Mala studija autopsije iz New Yorka, SAD, uočila je trombotičku mikroangiopatiju unutar glomerula u samo 1 od 7 slučajeva51. Druga serija uzoraka biopsije bubrega od 17 pacijenata sa blagim simptomima COVID-19 identificirala je dokaze o akutnoj ozljedi glomerularnih endotelnih stanica kod 6 pacijenata, od kojih je većina pokazala laboratorijske karakteristike trombotičke mikroangiopatije41. Treba napomenuti da u toj studiji nisu uočeni dokazi peritubularne vaskularne povrede. Neutrofili i ekstracelularne zamke neutrofila – koje se često agregiraju s trombocitima – uočene su u mnogim organima, uključujući bubrege, uprkos sporadičnom prisustvu virusa na histologiji, što ukazuje na ulogu upale u razvoju intravaskularnih tromba71. Slučajevi tromboze bubrežne arterije su također anegdotski prijavljeni72,73. Konačno, pacijenti s teškim oblikom COVID-19 često imaju komplikacije povezane s kroničnom endotelnom disfunkcijom, kao što su hipertenzija ili dijabetes, koji su sami po sebi povezani sa smanjenom aktivnošću endotelne sintaze dušikovog oksida i bioraspoloživošću dušikovog oksida – glavnog vazodilatatora i antitrombotičkog faktora74 .

Upala.Pojačano oslobađanje inflamatornih medijatora od strane imunoloških i rezidentnih ćelija bubrega vjerovatno će biti ključni mehanizam oštećenja tkiva kod pacijenata sa COVID-19. Inflamatorni medijatori, kao što su TNF i FAS, mogu se vezati za svoje specifične receptore eksprimirane u stanicama endotela bubrega i epitelnih tubula uzrokujući direktnu ozljedu76,77. Takve interakcije su uočene u eksperimentalnim modelima sepse i potkrijepljene su mjerenjima nivoa citokina u plazmi kod pacijenata sa AKI78 povezanim sa sepsom, iako njihova uloga u COVID-19 AKI tek treba biti jasno prikazana.

Interferon.Druge studije su pokazale ključnu ulogu odgovora na interferon tipa I u suzbijanju replikacije virusa i regulaciji imunološkog odgovora u kontekstu COVID-19. Dostupni dokazi sugeriraju da infekcija SARS-CoV-2 može dovesti do supresije oslobađanja interferona; štaviše, pacijenti liječeni interferonom pokazali su poboljšani klirens virusa uz istovremeno smanjenje nivoa IL-6 i C-reaktivnog proteina79. Jedna studija je pokazala da pacijenti sa urođenim greškama imuniteta na interferon tipa I i ekstremno niskim nivoom IFN-a u serumu (<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">

Dopuna.Urođeni imuni odgovor na virusne infekcije uključuje aktivaciju kaskade komplementa; međutim, njegova uporna i nekontrolirana aktivacija može potaknuti upalne procese koji izazivaju ozljedu tkiva. Kao što je ranije spomenuto, nivoi rastvorljivih C5b–9 i C5a u plazmi su viši kod pacijenata sa COVID-19 nego kod zdravih kontrolnih grupa, posebno kod onih s teškom bolešću62. Komponente komplementa mogu djelovati zajedno s drugim faktorima da izazovu upalu, koagulaciju i oštećenje endotela. Brojne studije su pokazale aktivaciju kaskade komplementa u različitim organima, uključujući bubrege, kod pacijenata sa COVID-19. Jedna studija otkrila je C3c i C3d u bubrežnim arterijama i glomerularnim kapilarama, C3d u tubularnom odjeljku i membranski napadni kompleks C5b-9 u peritubularnim kapilarama, bubrežnim arteriolama i tubularnoj bazalnoj membrani60. Druga studija objavljena u obliku preprinta identificirala je naslage komplementa u tubularnim epitelnim stanicama i žilama, sa samo blagim C5b-9 bojenjem u glomerulima61. Ovi nalazi ukazuju na aktivaciju lektina i klasičnih puteva u peritubularnim kapilarama i bubrežnim arterijama, dok alternativni put može imati značajniju ulogu u posredovanju tubularnog oštećenja60.

Čini se da aktivacija komplementa ima dominantnu ulogu u endotelnoj disfunkciji povezanoj s COVID-19-: C5a se može direktno vezati za svoj receptor C5aR na endotelnim stanicama, izazivajući povećanje tkivnog faktora (TF) i gubitak trombomodulina. Ovi procesi induciraju koagulaciju, egzocitozu P-selektina i stvaranje ultra-velikih multimera von Willebrandovog faktora, što dovodi do povećane adhezije i agregacije trombocita. C5b–9 također doprinosi endotelnoj disfunkciji, povećanju vaskularne permeabilnosti i izaziva upalu i koagulaciju87,88. Štaviše, vezivanje C5a za C5aR na epitelnim ćelijama tubula potiče metilaciju DNK gena uključenih u ćelijsko starenje, čime potencijalno promoviše perzistentnost AKI i napredovanje ka CKD zahvaljujući aktivaciji profibroznih procesa89. Zajedno, ovi nalazi upućuju na to da se COVID-19 može smatrati trombo-inflamatornom bolešću i da bi blokada kaskade komplementa mogla biti potencijalna terapijska opcija za ograničavanje AKI povezane s COVID-om, zatajenja više organa i težine bolesti90. U skladu s ovim prijedlogom, studija male grupe pacijenata na hemodijalizi s COVID-19 identificirala je povišene nivoe C3a i C5a u plazmi prije razvoja teške bolesti, što sugerira da je aktivacija komplementa prethodila teškim simptomima91.

Adaptivni imunitet.Nekoliko studija ukazuje da neadekvatan adaptivni imunitet također može doprinijeti lošim ishodima kod COVID-19, pri čemu CD4 plus i CD8 plus T limfopenija predstavljaju tipične karakteristike najtežih oblika COVID-19 (ref.92). Prijavljeno je i iscrpljivanje plazmacitoidnih dendritskih ćelija (glavnog izvora IFN), eozinofila i prirodnih ćelija ubica93. Osim toga, faktor 2 (NRF2) povezan s nuklearnim faktorom eritroidom (NRF2) i njegove nizvodne signalne komponente su također potisnute u uzorcima biopsije pluća pacijenata sa COVID-19 (ref.94). NRF2 je faktor transkripcije koji reguliše ćelijske antioksidativne odgovore. Obično se održava u neaktivnom stanju u citosolu povezivanjem sa svojim inhibitornim proteinom Kelch-like ECH-povezanim proteinom 1 (KEAP1), ali kao odgovor na oksidativni stres, kao što je onaj uočen kod virusnih infekcija, KEAP1 je inaktiviran i NRF2 se oslobađa , induciranje gena koji reaguju na NRF{18} da ublaže ćelijsku smrt izazvanu stresom. Ove funkcije sugeriraju da NRF2 može djelovati kao glavni regulator oštećenja tkiva tokom infekcije - teorija podržana nalazom da lijekovi agonisti NRF2 mogu inducirati antivirusno djelovanje putem mehanizama nezavisnih od interferona94, i sugerira da sličan pristup može imati vrijednost u liječenju bolesti COVID-19. Sugestija da bi aktivacija NRF2 mogla imati zaštitnu ulogu u COVID-19 AKI je trenutno špekulativna; međutim, podaci iz eksperimentalnog AKI u drugim okruženjima podržavaju ovu hipotezu. U mišjem modelu ishemijsko-reperfuzijske ozljede, na primjer, povećanje ekspresije NRF2 specifične za T ćelije pružilo je bubrežnu funkcionalnu i histološku zaštitu, povezanu sa nižim nivoima TNF, IFN i IL-17 (ref.95) . Suprotno tome, nedostatak NRF2 povećava osjetljivost na ishemijske i nefrotoksične ozljede tkiva, podržavajući ulogu ovog faktora transkripcije kao potencijalne terapijske mete96.

Humoralni imunitet.Što se tiče humoralnog imuniteta, primjećeno je da pacijenti s COVID-19 mogu ispoljiti različite fenotipske odgovore koje karakterizira smanjen broj cirkulirajućih memorijskih B stanica ili povećanje cirkulirajućih plazmablasta, što je također pokazano za druge virusne infekcije kao što je Ebola97 . Indukcija odgovora specifičnog antitela sa adekvatnom IgG komponentom www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: generalno je neophodna za kontrolu virusne infekcije; međutim, u kontekstu COVID-19, imunosenscencija može dovesti do iscrpljivanja T ćelija i do aberantne proizvodnje tkivno specifičnih autoantitijela. Kao što je objavljeno za autoantitijela protiv interferona, ova imunosenscencija može biti u osnovi autoimunog odgovora usmjerenog protiv rastvorljivog oblika ACE2 (sACE2). Smatra se da sACE2, koji je prisutan u krvi i ekstracelularnim tečnostima, djeluje kao lažni receptor i inaktivatorski molekul za SARS-CoV-2, kao što je opisano za druge rastvorljive receptore za druge patogene viruse98. Međutim, visok afinitet SARS-CoV-2 šiljastog proteina za ACE2 može dovesti do stvaranja SARS-CoV-2-sACE2 kompleksa i do razvoja anti-ACE2 autoantitijela koja mogu ciljati tkivni ACE2 — receptor koji omogućava ulazak virusa u ćelije — stvarajući lezije slične vaskulitisu nakon rane infektivne faze virusa99,100. Stoga, iako ciljanje na ACE2 može biti korisno u početnim stadijumima bolesti kako bi se spriječilo uzimanje virusa od strane ćelija (o tome će biti riječi kasnije), prisustvo ACE2-ciljanih autoantitijela nakon infektivne faze može biti štetno i rezultirati oštećenjem organa.

Cistanche lijekovimože liječitihronična bolest bubregai pomozite u oporavku od Covida-19. Kliknite ovdje za više informacija.

Izvještaji o odgovoru IgM autoantitijela na ACE2 daju dodatnu podršku ideji da se COVID-19 može povezati sa snažnim autoimunim odgovorom. Pročišćeni anti-ACE2 IgM može aktivirati komponente komplementa u endotelnim stanicama - nalaz je podržan histološkom analizom postmortem plućnog tkiva i naglašavajući angiocentričnu patologiju teške bolesti101. Treba napomenuti da je proizvodnja anti-ACE2 IgM povezana sa snažnim IgG odgovorom anti-SARS-CoV-2 šik proteina, što sugerira prisustvo anti-idiotipskog IgM odgovora koji unakrsne reakcije s ACE2 (ref.100). S obzirom na široku ekspresiju ACE2 u različitim organima uključujući bubrege, ne može se isključiti uloga anti-ACE2 autoantitijela u patogenezi COVID-19, u kojoj proizvodnja autoantitijela može dovesti do neravnoteže u omjeru ACE i ACE2 (jer ACE2 je negativan regulator ACE), što dovodi do pogoršanja edema tkiva, upale i oštećenja102. Međutim, ova teorija je trenutno spekulativna i tek treba da se potvrdi. Nadalje, homologija između receptora može dovesti do unakrsne reaktivnosti između ACE2 i ACE receptora103. Konačno, dokaze o ulozi autoimunosti u patogenezi COVID-19 pruža studija koja je koristila tehniku ​​otkrivanja autoantitijela visoke propusnosti nazvanu brzo ekstracelularno profiliranje antigena, koja je pokazala proizvodnju autoantitijela usmjerenih protiv različitih ekstracelularnih i izlučenih imunološki ili tkivno specifični proteini^104–106.

Uloga sindroma citokinske oluje

Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) i ne-COVID ARDS (približava se 10,000 pg/ml kod sindroma oslobađanja citokina)112. Ova zapažanja su potkrijepljena meta-analizom, koja je otkrila da su nivoi IL-6 kod teškog COVID-19 bili niži nego kod pacijenata sa sepsom, septičkim šokom ili hiperinflamatornim ARDS112. Slično, studija iz Holandije koja je upoređivala nivoe proinflamatornih citokina (IL-6, IL-8 i TNF) kod kritično bolesnih pacijenata sa COVID-19 sa onima kod drugih kritično bolesnih pojedinci113 su pokazali da su koncentracije cirkulirajućih citokina bile niže kod pacijenata sa COVID-19 nego kod pacijenata s bakterijskom sepsom i slične onima kod drugih kritično bolesnih pacijenata. Međutim, pacijenti sa ARDS-om povezanim sa COVID{16}}imali su niže rezultate APACHE2 od pacijenata sa drugim stanjima, što ukazuje na nižu težinu kritične bolesti. Ovi nalazi sugeriraju da COVID-19 možda nije okarakterisan CSS-om i stoga je njegova uloga u razvoju COVID-19 AKI-ja upitna. Kao što je kasnije objašnjeno, ovaj prijedlog ima važne implikacije za korištenje tehnika ekstrakorporalnog pročišćavanja krvi. Važno je da isključivanje patogene uloge za CSS ne isključuje ulogu regionalne upale u patogenosti COVID-19, što je potkrijepljeno dokazima o visokim nivoima upalnih biomarkera akutne faze, kao što je C-reaktivni proteina, kod pacijenata sa COVID-19 (ref.112).

ACE2 i sistem renin-angiotenzin

Iako se ACE2 smatra klasičnim receptorom pomoću kojeg SARS-CoV-2 ulazi u ćelije, studija objavljena u obliku preprinta identificirala je molekul 1 oštećenja bubrega (KIM1; također poznat kao T ćelijski imunoglobulinski mucinski domen 1) kao alternativni receptor za SARS-CoV-2 u epitelnim ćelijama tubula114. Ćelije bubrega također eksprimiraju trans-membransku proteazu serin 2 (TMPRSS2) — enzim koji proteolitički cijepa ACE2 i neophodan je za ulazak virusa43,115. TMPRSS2 se kolokalizira u različitim odjeljcima bubrega, iako je njegova ekspresija najveća u distalnim tubulima, dok je ACE2 pretežno izražen u proksimalnim tubulima^116–118

Osim što posreduje u ulasku SARS-CoV-2 u ćelije, ACE2 djeluje kao enzim unutar sistema renin-angiotenzin, metabolizirajući angiotenzin II cijepanjem terminalnog peptida kako bi se formirao angiotenzin(1–7) (Ang1–7)119,120 . Ang(1-7) se općenito suprotstavlja djelovanju angiotenzina II, koje uključuje aktivaciju endotela i trombocita, vazokonstrikciju i oslobađanje proinflamatornih citokina. Nakon vezivanja SARS-CoV-2 za ljudski ACE2, smatra se da je ACE2 smanjen na regulaciju121, što dovodi do povećanja nivoa angiotenzina II i smanjenja Ang(1–7)122–124. Ovaj prijedlog je u skladu s uočenim smanjenjem nivoa angiotenzina II u plazmi uočenim kod pacijenta sa COVID-19 nakon primjene rekombinantnog humanog sACE2, koji, poput endogenog sACE2, može djelovati kao lažni receptor za vezivanje i sekvestriranje SARS-a -CoV-2 (ref.125). Rekombinantni humani sACE2 je također doveo do značajnog smanjenja IL-6 i IL-8 (ref.125). Niži nivoi Ang1 i Ang(1-7) u plazmi su također prijavljeni kod pacijenata sa COVID-19 nego kod zdravih kontrolnih i pacijenata koji nisu na intenzivnoj nezi¹¹¹.

Važno je da, iako je u bubrezima formiranje Ang(1-7) iz angiotenzina II pretežno posredovano ACE2, formiranje Ang(1-7) u plazmi i plućima je navodno uglavnom nezavisno od ACE2 (ref.126). Treba napomenuti da su nivoi sACE2 u cirkulaciji vrlo niski110, što, u teoriji, čini bubrege osjetljivijim na aktivnost ACE2 u odnosu na ravnotežu angiotenzina II i Ang(1–7). Da li neravnoteža između angiotenzina II i Ang(1-7) ima direktnu ulogu u aktivaciji endotela i COVID-19 AKI-ja, ostaje spekulativno za sada⁵⁹.

Polimorfizmi u ACE2 su opisani, ali ne postoje informacije o njihovoj vezi sa COVID-19 AKI127. Iako bi neki od ovih polimorfizama mogli poboljšati ulazak SARS-COV-2 u epitelne ćelije tubula, buduće studije bi trebale istražiti jesu li ove genetske razlike povezane sa specifičnim obrascima ozljeda.

Zajedno, dostupni podaci sugeriraju da odnos između ACE2 i angiotenzina II doprinosi ozljedi bubrega kod COVID-19. Ova interakcija, međutim, može zavisiti od težine bolesti i stepena do kojeg predstavlja adaptivni odgovor na šok, budući da niski nivoi angiotenzina II mogu biti povezani sa lošim ishodima kod kritično bolesnih pacijenata128,129. Jedna mala studija u jednom centru na kritično bolesnim pacijentima sa COVID-19 pokazala je povezanost između AKI i povećanja nivoa renina u plazmi, što ukazuje na nisku aktivnost angiotenzina II130. Ova povezanost je također uočena u drugim ustanovama kritične nege, kao što su distributivni šok ili kardiohirurgija, kao posljedica relativnog deficita angiotenzina II, koji inducira oslobađanje renina putem petlje pozitivne povratne informacije129,130. Postojanje sličnog mehanizma kod bolesti COVID{10}} sugerira prisustvo nižih nivoa angiotenzina II kod pacijenata sa COVID-19 i ARDS-om nego kod pacijenata sa blažom bolešću131.

Intenzivno se raspravljalo o uticaju oduzimanja blokatora renin-angiotenzin sistema, kao što su inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin i blokatori receptora angiotenzina, kod pacijenata sa COVID-19, ali izgleda da ne utiče na ishode132,133. Studije na miševima pokazuju da primjena kaptoprila ili telmisartana dovodi do smanjenja ekspresije ACE2 u izoliranim bubrežnim membranama, bez utjecaja na aktivnost ACE2 u izoliranim plućnim membranama, što ukazuje na različite efekte na bubrege i pluća134. Nadalje, u randomiziranom kontroliranom ispitivanju pacijenata primljenih u bolnicu s COVID-19, prekid uzimanja inhibitora renin-angiotenzin sistema nije imao utjecaja na težinu bolesti ili funkciju bubrega¹³⁵.

Nespecifični faktori

Pored odgovora specifičnih za virus, patogeneza AKI u kontekstu COVID-19 najvjerovatnije uključuje i faktore koji nisu specifični za virus, ali su dio općeg odgovora na kritičnu bolest ili njeno liječenje, uključujući hemodinamičke faktori, toksičnost lijekova i utjecaj sistema za podršku organa.

Preslušavanje organa i interakcije pluća i bubrega. Preslušavanje između pluća i bubrega je identifikovano kod kritičnih bolesti; ove interakcije su složene i sadrže nekoliko navodnih mehanizama136 za koje je vjerovatno da će postojati i kod pacijenata sa teškim COVID-19 (sl. 1). Na primjer, akutna hipoksemija može promijeniti funkciju bubrega i povećati renalni vaskularni otpor74,137, što može doprinijeti bubrežnoj hipoperfuziji138 i akutnoj ozljedi tubulara139.

Štaviše, nakon razvoja AKI, zabilježeno je povećanje nivoa upalnih citokina, kao što je IL-6, kao posljedica njihovog smanjenog bubrežnog klirensa i povećane produkcije, što može doprinijeti respiratornoj insuficijenciji putem preslušavanja bubrega i pluća128.

Kod pacijenata sa teškim oblikom bolesti, mehanička ventilacija može doprinijeti razvoju AKI kroz imunološki posredovane procese i hemodinamske efekte140. Mehanička ventilacija je povezana sa povećanim rizikom od AKI kod pacijenata sa COVID-19. U kohorti pacijenata veterana sa COVID-19 u SAD-u, AKI je bio povezan sa češćom upotrebom mehaničke ventilacije (OR 6,46; 95 posto CI 5,52–7,57)23. Neizvjesno je da li ova povezanost odražava veću težinu bolesti i sistemske upale ili je direktan učinak mehaničke ventilacije, ali je vjerovatno kombinacija oboje.

Hemodinamički faktori. Preslušavanje između kardiovaskularnog sistema i bubrega također će vjerovatno doprinijeti nastanku COVID-19 AKI. Opisani su rijetki slučajevi akutnog miokarditisa141,142 i ozljede miokarda143 kod pacijenata s COVID-19, koji potencijalno rezultiraju oštećenjem srčane funkcije i time potencijalno ugrožavaju perfuziju bubrega smanjenjem minutnog volumena ili kongestijom bubrežnih vena144,145 . Kao i kod drugih oblika ARDS-a, upotreba visokog pozitivnog pritiska na kraju izdisaja i/ili disajnog volumena povećava intratorakalni pritisak, pritisak u desnoj pretkomori i naknadno opterećenje desne komore i može smanjiti minutni volumen srca140. Desnostrana srčana disfunkcija i povećani venski pritisci mogu rezultirati povećanim intersticijskim i tubularnim hidrostatskim tlakom unutar inkapsuliranog bubrega, što smanjuje neto GFR i isporuku kisika u bubreg146. Uočena povezanost između mehaničke ventilacije ili upotrebe vazopresora s rizikom od AKI dalje sugerira da hemodinamski faktori doprinose COVID-19 AKI5,147,148.

Nefrotoksini.Kao i kod svih pacijenata sa rizikom od AKI, upravljanje lijekovima s obzirom na potencijalne nefrotoksične lijekove trebalo bi biti najvažnije. COVID-19 AKI se u ovom pogledu ne razlikuje od AKI-ja drugih uzroka. Konkretno, primjena antibiotika kao što su vankomicin i aminoglikozidi, posebno u kontekstu kritične bolesti, može imati važnu ulogu u njenoj etiologiji149,150. Primjena nefrotoksina (na primjer, vankomicina, kolistina i aminoglikozida) je također povezana sa povećanim rizikom od AKI kod pacijenata sa COVID-19 (ref.151).

Postoji nekoliko nesigurnosti u pogledu sigurnosti antivirusnih lijekova koji se koriste za liječenje COVID-19 kod pacijenata sa AKI. Remdesivir je analog nukleotida koji inhibira virusnu RNA zavisnu RNA polimerazu i pretežno se izlučuje preko bubrega. Iako su dokazi o njegovoj efikasnosti prijavljeni u nekim, a ne u svim studijama, ponovna isporuka može ispoljiti nefrotoksične efekte kroz indukciju mitohondrijske povrede u epitelnim ćelijama bubrežnih tubula. Ova bubrežna toksičnost najvjerojatnije će se pojaviti nakon dužeg izlaganja ili pri visokim dozama. Nasumično kontrolirano ispitivanje na 1.062 pacijenta prijavilo je kraće vrijeme oporavka od simptoma COVID-19 uz primjenu remdesivira – korist koja je uglavnom uočena među pacijentima liječenim rano nakon pojave simptoma, a ne kod kritično bolesnih pacijenata152. Pad eGFR-a uočen je kod 14 posto pacijenata u placebo grupi i 10 posto u liječenoj grupi; međutim, pacijenti sa eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">

Ekstrakorporalna membranska oksigenacija. U dvije europske multicentrične kohorte pacijenata sa COVID-19 utvrđeno je da je 22 posto i 46 posto pacijenata na ekstrakorporalnoj membranskoj oksigenaciji (ECMO) zahtijevao KRT158,159. Potencijalni mehanizmi pomoću kojih ECMO može doprinijeti AKI uključuju vensku kongestiju, veći rizik od sekundarnih infekcija, hemolizu, veliko krvarenje i upalu. U jednoj kohorti pacijenata sa COVID-19 koji su zahtijevali ECMO, veliko krvarenje se dogodilo kod 42 posto pacijenata, hemoliza u 13 posto, infekcija kanile u 23 posto i upala pluća povezana s respiratorom u 87 posto 159.

Sličnosti sa ne-COVID-19 AKI-jem

Zanimljivo je u kojoj mjeri AKI povezan sa sepsom i COVID-19 AKI dijele sličnosti. AKI povezan sa sepsom karakteriše pad GFR, dok bubrežni protok krvi može biti niži ili veći od normalnih stopa160. Faktori koji doprinose AKI povezanom sa sepsom uključuju regionalnu upalu, mikrovaskularne promjene i hemodinamske promjene (uključujući glomerularno ranžiranje, aktivaciju tubuloglomerularne povratne sprege i povećan intersticijski, a time i intratubularni pritisak)161,162. Filtrirani molekularni obrasci povezani s oštećenjem i molekularni obrasci povezani s patogenom smatraju se okidačima intersticijske upale kroz aktivaciju TLR2 i TLR4 na rubu četkice epitelnih stanica proksimalnih tubula163,164. Osim toga, glomerularna infiltracija leukocita i formiranje intraglomerularnog tromba ukazuje na oštećenje endotela, a na životinjskim modelima dovodi do povećane permeabilnosti filtracijske barijere i albuminurije165,166. Inflamatorni citokini takođe promovišu oslobađanje ultra velikih multimera von Willebrand faktora iz endotelnih ćelija i inhibiraju cijepanje i klirens ovih protrombotičkih agenasa od strane metaloproteinaze ADAMTS13 (ref.166). Ovaj mehanizam, u kombinaciji s ozljedom endotela i izlučivanjem glikokaliksa od strane inflamatornih medijatora, može povećati osjetljivost glomerularnih i peritubularnih kapilara na stvaranje i okluziju mikrotromba, te produžiti izloženost epitelnih stanica tubula upali i hipoksiji. Treba napomenuti da histologija postmortalnih uzoraka bubrega pacijenata sa AKI povezanom sa sepsom pokazuje ukupno prilično skromna tubularna i glomerularna oštećenja uprkos dubokom oštećenju bubrežne funkcije165,167,168. Relativna disocijacija između oštećenja tkiva i ekstenzivno izmijenjene funkcije bubrega je u skladu s nalazima kod COVID-19 AKI. Stoga se čini da je glavna razlika između COVID-19 AKI i drugih tipova sepse, uključujući virusnu sepsu169, nedosljedan nalaz virusnih čestica u epitelnim ćelijama u kombinaciji sa izraženijim vaskularnim promjenama kod COVID{27}} AKI. Međutim, potencijalni doprinos virusne infekcije i vaskularnih promjena bubrežnoj disfunkciji još nije u potpunosti shvaćen.

ARDS je komplikacija teške bolesti COVID-19. i sistemsko oslobađanje proinflamatornih medijatora, kao što su inhibitor aktivatora plazminogena-1, IL-6 i rastvorljivi TNF receptori, povezani su s razvojem AKI-a kod pacijenata koji nisu-COVID{{5 }} ARDS170,171 i slični procesi vjerovatno će biti povezani s razvojem AKI kod pacijenata sa COVID-19. Osim toga, i kao što je ranije spomenuto, drugi faktori koji su povezani s ARDS-om, uključujući hipoksemiju, koja može povećati renalni vaskularni otpor172, i povišeni centralni venski tlak145, koji je rezultat zatajenja srca na desnoj strani, visokog intratorakalnog pritiska ili plućnih vaskularnih tromba, mogu dovesti do povećanog intersticijalnog i tubularnog hidrostatskog tlaka unutar inkapsuliranog bubrega, kompromitirajući bubrežnu perfuziju i GFR.

Implikacije za istraživanje i terapiju

Model bolesti koji se fokusira na regionalnu upalu, imunotrombozu, vaskularnu patologiju i potencijalnu direktnu virusnu renalnu toksičnost ima važne implikacije za tekuću potragu za terapijom173 (Okvir 2).

Strategije koje nisu specifične za bubrege

Očekuje se da će nekoliko mjera koje nisu specifične za bubrege utjecati na bubrežne ishode, posebno u kontekstu preslušavanja organa. Iako su se u ranim fazama pandemije zagovarale rana liberalna intubacija i mehanička ventilacija, sada se obično primjenjuje restriktivniji pristup. Ograničavanje indikacija za invazivnu ventilaciju, a samim tim i ograničavanje ozljede pluća izazvane ventilatorom i posljedice visokog nivoa pozitivnog pritiska na kraju izdisaja možda su doprinijele smanjenju stope AKI-ja tokom pandemije23,174. Prevođenje uvida sa ne-COVID ARDS-a u ARDS koji je povezan s COVID-om, uključujući strategije za izbjegavanje prekomjernog iscrpljivanja tekućine i preopterećenja tekućinom, također će vjerovatno pružiti zaštitu bubrega kod bolesti COVID-19.

Kao što je ranije rečeno, regionalna upala može imati važnu ulogu u patogenezi korvida-19. U skladu s ovim prijedlogom, prospektivna metaanaliza koju je izvršila radna grupa SZO identifikovala je povezanost između upotrebe glukokortikoida i nižeg 28-dana

smrtnost kod kritično bolesnih pacijenata sa COVID{{0}} (ref.175). Kasnije objavljeno ispitivanje RECOVERY pokazalo je da je upotreba deksametazona rezultirala nižim 28-dnevnim mortalitetom kod pacijenata sa COVID-19 koji zahtijevaju ventilaciju ili kiseonik176. Među pacijentima kojima nije bio potreban KRT pri randomizaciji, oni koji su primali deksametazon su imali manju vjerovatnoću od onih u kontrolnoj grupi da primaju KRT (4,4 posto naspram 7,5 posto, RR 0.61; 95 posto CI 0 .48–0.76) što ukazuje na zaštitni efekat deksametazona na bubrege. Tocilizumab je rekombinantno humanizirano anti-IL-6 receptor monoklonsko antitijelo koje inhibira vezivanje -6 i njegovih receptora i na taj način blokira IL-6 signalizaciju i povezanu upalu177. Preliminarni rezultati ispitivanja RECOVERY sugeriraju da je primjena tocilizumaba hospitaliziranim pacijentima s COVID-19, hipoksijom i dokazima upale poboljšala preživljavanje i šanse za otpuštanje iz bolnice nakon 28 dana. Nadalje, preliminarni izvještaj pokazuje značajno smanjenje potrebe za KRT, sugerirajući korisne efekte tocilizumaba na prevenciju AKI i/ili promicanje oporavka bubrega¹⁷⁸.

Terapija interferonom jedan je od pristupa koji najviše obećava za poboljšanje uklanjanja virusa u ranim fazama COVID-19. Međutim, iako su mala interventna ispitivanja izvijestila o ohrabrujućim rezultatima s interferonskom terapijom, potrebna su robusnija ispitivanja179,180. Treba napomenuti, i kao što je ranije spomenuto, oprez je obavezan u populacijama s rizikom od kolapsirajuće glomerulopatije s obzirom na ulogu interferona u ozljedi podocita32. Dosadašnja upotreba rekonvalescentne terapije plazmom nije potkrijepljena dostupnim dokazima. Potencijalni sigurnosni problemi su se također pojavili zbog prisustva cirkulirajućih autoantitijela protiv interferona tipa I koji mogu biti prisutni u plazmi i povezani sa lošijim ishodima181. Visoka učestalost mikrotrombotičkih i makrotrombotičkih događaja i demonstracija mikrovaskularnih tromba kod nekih pacijenata sa COVID-19 zahtijeva bolje razumijevanje antikoagulacijskih strategija u ovom okruženju; međutim, potencijalni uticaj ovih strategija na COVID AKI nije poznat.

Kao što je ranije spomenuto, CSS se ne opaža kod većine pacijenata sa COVID-19, a histološki nalazi ukazuju na kompleksan upalni odgovor, zbog čega je malo vjerovatno da će ekstrakorporalno uklanjanje citokina biti superiornije u odnosu na protuupalne lijekove u smislu poboljšanja bubrežnih ishoda u velika većina pacijenata. Stopa AKI-a koji zahtijeva KRT među pacijentima s teškim oblikom COVID-19 varira između 5 posto i 21 posto - što je incidenca slična onoj uočenoj kod drugih kritičnih bolesti16. Iako nijedno ispitivanje nije posebno istraživalo utjecaj vremena KRT-a na COVID-19, ispitivanja u okruženju kritične bolesti koja nije COVID-19 pokazala su da liberalna upotreba KRT-a ne poboljšava preživljavanje, ali je povezana s povećanim rizikom od štetnih efekata i korištenje resursa182,183. Konzervativna upotreba KRT-a je također vrlo relevantna u okruženju pandemije u kojoj kritični resursi kao što su objekti za dijalizu mogu biti ograničeni.

Specifične strategije za COVID-19 AKI

Trenutno nedostaju specifične strategije za liječenje ili prevenciju COVID AKI. Što se tiče drugih kritičnih bolesti, razumijevanje patofiziologije COVID AKI ograničeno je poteškoćama u pristupu bubrežnom tkivu i procjeni hemodinamike bubrega kod ljudi. Pokušaji modeliranja COVID-19 kod životinja bili su izazovni, uglavnom zbog karakteristika među vrstama. Na primjer, SARS-CoV-2 nije u stanju da efikasno koristi ACE2 miša ili pacova za ulazak virusa u ćeliju. Razvijeno je nekoliko strategija za prevazilaženje ovog problema, uključujući modifikaciju proteina virusnog šiljka kako bi se omogućilo vezivanje za mišji ACE2 ili stvaranje genetski modificiranih miševa koji eksprimiraju humani ACE2 (refs184,185). Međutim, razlike u nivoima tkivne ekspresije humanog ACE2 mogu ograničiti upotrebu ovih genetskih modela za istraživanje virusne infekcije bubrežnog tkiva. Osim toga, ovi modeli često ne induciraju tešku bolest, uključujući manifestacije oštećenja ekstrapulmonalnih organa, uključujući bubrege. Slično, ni oštećenje bubrega ni virusna infekcija bubrežnih ćelija nisu otkriveni na modelu hrčka COVID-19 (ref.184). Druge vrste su također korištene za modeliranje COVID-19, uključujući primate koji nisu ljudi, ali prema našim saznanjima oštećenje bubrega kod njih još nije istraženo.

Konačno, specifična interakcija između SARS-CoV-2 i ACE2 zaslužuje posebnu istragu. Ako je oštećenje bubrega uzrokovano direktnim ulaskom virusa u stanice bubrega, blokiranje ACE2 može ograničiti infekciju tkiva i naknadno oštećenje. U skladu s ovim prijedlogom, primjena rekombinantnog humanog sACE2 inhibirala je SARS-CoV-2 infekciju dizajniranih organoida ljudskih krvnih sudova i organoida ljudskih bubrega186. Njegova upotreba se trenutno istražuje u kliničkom okruženju^125,187,188.

Zaključci

Čini se da je akutna tubularna ozljeda česta pojava kod pacijenata sa COVID-19 AKI, ali je često blaga, uprkos ozbiljno izmijenjenoj funkciji bubrega. Povreda endotela, mikrovaskularni trombi, lokalna upala i infiltracija imunoloških ćelija su više puta uočeni kod pacijenata sa COVID-19 AKI; međutim, tek treba utvrditi razlike i sličnosti u patofiziologiji COVID-19 AKI-ja i AKI-ja koji nije povezan sa sepsom. Velika učestalost tromba i intravaskularne koagulacije može biti jedna upečatljiva razlika. S obzirom na interakcije između pluća i bubrega, vrlo je vjerovatno da će liječenje i strategije koje sprječavaju napredovanje bolesti i potrebu za mehaničkom ventilacijom zaštititi bubreg. Regionalna upala doprinosi povredama organa povezanih sa COVID-19-; u skladu sa ovim mehanizmom oštećenja organa, dostupni podaci sugeriraju da steroidi i antagonisti IL-6 receptora mogu biti obećavajući u prevenciji teške AKI, iako je potreban dalji rad kako bi se potvrdili ovi nalazi i procijenio njihov uticaj na oporavak bubrega. Direktna virusna infekcija ćelija bubrega uočena je u nekoliko kohorti, uključujući i analize uzoraka tkiva uzetih nekoliko sedmica nakon početka bolesti. Međutim, uloga direktne virusne infekcije u razvoju AKI ostaje kontroverzna. Treba napomenuti da je prijavljen oslabljen odgovor interferona tipa I kod teško bolesnih pacijenata sa COVID-19 i može doprinijeti neefikasnom uklanjanju virusa iz ćelija bubrega u podskupini pacijenata. Međutim, čini se da je kolapsirajuća nefropatija kod pacijenata sa COVID-19 povezana s visokorizičnim genotipom APOL1 i može uključivati ​​patogene puteve povezane s interferonom posredovanom ozljedom podocita. Uprkos napredovanju uvida u procese koji su u osnovi ozljede bubrega kod COVID-19, međutim, nedostaju terapijske strategije koje su posebno usmjerene na bubreg. Pokazalo se da ljudski rekombinantni sACE2 sprječava virusnu infekciju ćelija bubrega in vitro i može predstavljati obećavajući specifični tretman za COVID{16}} AKI u budućnosti.

Referenca

1. Guan, W.-J. et al. Kliničke karakteristike korona virusne bolesti 2019. u Kini. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720 (2020).

2. Batlle, D. et al. Akutna povreda bubrega kod bolesti COVID-19: novi dokazi različite patofiziologije. J.Am. Soc. Nefrol. 31, 1380–1383 (2020).

3. Cheng, Y. et al. Bolest bubrega je povezana sa bolničkom smrću pacijenata sa COVID-19. Kidney Int. 97, 829–838 (2020).

4. Cheng, Y. et al. Incidencija, faktori rizika i prognoza akutnog oštećenja bubrega kod odraslih pacijenata oboljelih od korona virusa 2019. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 15, 1394–1402 (2020).

5. Hirsch, JS et al. Akutna povreda bubrega kod pacijenata hospitaliziranih s COVID-19. Kidney Int. 98, 209–218 (2020).

6. Mohamed, MMB et al. Akutna ozljeda bubrega povezana s Coronavirus Disease 2019 u urbanom New Orleansu. Bubreg360 1, 614–622 (2020).

7. Cummings, MJ et al. Epidemiologija, klinički tok i ishodi kritično bolesnih odraslih osoba sa COVID-19 u New Yorku: prospektivna kohortna studija. Lancet 395, 1763–1770 (2020).

8. Ng, JH et al. Ishodi među pacijentima hospitaliziranim s COVID-19 i akutnom ozljedom bubrega. Am. J. Kidney Dis. 77, 204–215.e1 (2021).

9. Gupta, S. et al. AKI liječen zamjenskom terapijom bubrega kod kritično bolesnih pacijenata sa COVID-19. J. Am. Soc. Nefrol. 32, 161–176 (2021).

10. Carlson, N. et al. Povećana osjetljivost na COVID-19 kod hronične bolesti bubrega. J. Intern. Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).

11. Williamson, EJ et al. Faktori povezani sa smrću povezanim sa COVID-19-koristeći OpenSAFELY. Priroda. 584, 430–436 (2020).

12. Cantaluppi, V. et al. Poziv na akciju za procjenu bubrežne funkcionalne rezerve kod pacijenata sa COVID-19. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 319, F792–F795 (2020).

13. Peng, S. et al. Rana i kasna akutna ozljeda bubrega kod pacijenata sa COVID-19 - multicentrično istraživanje iz Wuhana, Kina. Nefrol. Dial. Transpl. 35, 2095–2102 (2020).

14. Portolés, J. et al. Hronična bolest bubrega i akutna povreda bubrega u epidemiji COVID-19 u Španiji. Nefrol. Dial. Transpl. 35, 1353–1361 (2020).

15. Russo, E. et al. Bolest bubrega i smrtnost od svih uzroka kod pacijenata sa COVID-19 hospitaliziranim u Genovi, Sjeverna Italija. J. Nephrol. 34, 173–183 (2021).

16. Fu, EL et al. Akutna ozljeda bubrega i nadomjesna terapija bubrega u COVID-19: sistematski pregled i meta-analiza. Clin. Kidney J. 13, 550–563 (2020).

17. Argenziano, MG et al. Karakterizacija i klinički tok 1000 pacijenata sa COVID-19 u New Yorku: retrospektivna serija slučajeva. BMJ 369, m1996 (2020).

18. Pei, G. et al. Zahvaćenost bubrega i rana prognoza kod pacijenata sa COVID-19 upalom pluća. J. Am. Soc. Nefrol. 31, 1157–1165 (2020).

19. Chan, L. et al. AKI kod hospitaliziranih pacijenata sa COVID-19. J.Am. Soc. Nefrol. 32, 151–160 (2021).

20. Heung, M. et al. Obrazac oporavka od akutne ozljede bubrega i naknadni rizik od CKD: analiza podataka Uprave za zdravstvo veterana. Am. J. Kidney Dis. 67, 742–752 (2016).