Dio 3: Nefroprotektivne biljke: Pregled upotrebe u prerenalnim i post-bubrežnim bolestima

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

4.2. Post-renal

4.2.1. Infekcije urinarnog trakta

Infekcije urinarnog trakta (UTI) su uobičajene bolesti, uglavnom uzrokovane bakterijama kao što su Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis i Staphylococcus saprophyticus, Proteus spp., Streptococcus agalactiaudomosae i Pla. Kada se patogeni nalaze u mokraćnoj bešici i prostati, uzrokuju cistitis, odnosno prostatitis, klasifikovani su kao niži UTI. Kada uropatogeni stignu do bubrega, klasifikuju se kao gornje UTI.Oštećenje bubregauzrokovanu UTI karakterizira teška upala u intersticijalnim tubulima i kasnija fibroza, koja se naziva pijelonefritis (Slika 6). Tokom fibroze nastaju ožiljci na bubrezima; zbog ovog nefunkcionalnog tkiva uzrokuju smanjenje aktivnosti bubrega, što na kraju dovodi do razvojahronična bolest bubrega [105-107].

Korištene su različite biljne strategije kako bi se izbjegla upotreba antibiotika i borila se protiv ove vrste infekcije. Diuretičke biljke se široko preporučuju u slučaju UTI kako bi pomogle u eliminaciji uropatogena iz organizma i na taj način spriječile sekundarnu bubrežnu infekciju. Diuretski učinak Equisetum arvense (poljskog preslice) za koji se tvrdi da se tradicionalno koristi ove zeljaste biljke potvrđen je kroz randomizirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje, sa 900 mg/d suhog ekstrakta koji sadrži 0,026 postoflavonoidije davan zdravim muškarcima dobrovoljcima. U istoj dozi, suvi ekstrakt brusnice je davan muškim i ženskim dobrovoljcima i rezultirao je značajnom inhibicijom adhezije E.coli u muškom urinu analiziranom ex vivo, dok nije pronađen značajan učinak kod ženskog urina. Nefroprotektivni učinak je dokazan in vitro sa smanjenjem bakterijske adhezije u ljudskim A498 bubrežnim stanicama. Osim antimikrobnih svojstava fenola identificiranih u brusnici, pretpostavlja se da je antiadhezivni učinak posljedica endogenih spojeva koje proizvode ljudski organizmi. Uočili su povećanje nivoa THP u urinu, ovaj glikoprotein je snažan inhibitor adhezije fimbrija tipa 1, iako je takav odgovor pronađen samo u muškom urinu [71]. U drugom radu, upotreba propolisa potencira učinak ekstrakta brusnice, smanjujući pokretljivost bakterija i stvaranje biofilma in vitro bez obzira na otpornost ispitivanih sojeva na antibiotike [70].

Dva klinička ispitivanja pokazala su potencijal diuretičkih biljaka kao preventivni tretman za UTI i kasnije bubrežne infekcije. Međutim, istaknuti spolno specifičan fiziološki odgovor pruža novi uvid u mehanizam djelovanja biljaka kao terapeutskih agenasa i dovodi u pitanje upotrebu muških modela kao zadanih u in vivo testovima za osnovne fiziološke procese i razvoj novih farmakoloških tretmana.

Kliknite ovdje da saznate o prednostima biljke cistanche

4.2.2. Opstrukcije urinarnog trakta

Litijaza je termin koji se koristi za označavanje kamena u bubregu; ovo može biti izazvano niskom aktivnošću, ishranom ili genetikom. Prezasićenost kristalima kao što su kalcijum oksalat, magnezijum fosfat, amonijum, mokraćna kiselina i cistin dovodi do stvaranja kamena. U nekim slučajevima kamenci mogu uzrokovati infekcije, bol, ometati protok i krvarenje (Slika 7)[108]. Prevalencija kamenaca je povećana u slučaju hiperkalciurije, hiperoksalurije, hipocitraturije, UTI i niskog volumena urina. Vjerovatnoća opstrukcije protoka raste s veličinom kamenja [109]. Opstrukcija drastično smanjuje funkciju bubrega, uzrokujući smanjenje brzine glomerularne filtracije i kontrakciju aferentnih arteriola. Osim toga, oksalat isporučuje slobodne radikale koji mogu dovesti do peroksidacije lipida i naknadnih promjena u tkivu. Litijaza

induciran amonijum hloridom sa etilen glikolom u modelu mužjaka pacova Wistar uspešno je tretiran vodenim ekstraktom semena Descurainia Sophia, biljke koja se koristi zbog svog diuretičkog svojstva. Ekstrakt je spriječio oštećenje tkiva smanjujući naslage kalcijum oksalata u sabirnim kanalima i mokraćnom prostoru. Za neke od anatomskih parametara uočen je odgovor ovisan o dozi između 200 i 400 mg/kg TM, a niže taloženje kalcijum oksalata pronađeno je za 400 mg/kg TM. Mehanizam djelovanja biljke kao anti-litijaznog i nefroprotektivnog sredstva nije dalje opisan, međutim, učinak je povezan s visokim sadržajem flavonoida, masnih kiselina i sluzi [72].

4.2.3. Povećanje prostate

Povećani volumen prostate može dovesti do poremećaja protoka mokraće i opstrukcije uretre stoga može uzrokovati naknadno oštećenje bubrega (Slika 7). Povećanje prostate može biti posljedica benigne hiperplazije prostate (BPH). Iako etiologija još nije u potpunosti definirana, neke teorije se slažu o pretvaranju testosterona u dihidrotestosteron (DHT) pomoću enzima 5- -reduktaze, kako bi se kasnije potaknula proizvodnja faktora rasta. DHT ima visok afinitet za androgene receptore, pa su farmakološki tretmani zasnovani na upotrebi 1-x-adrenoreceptorskih antagonista i 5- -inhibitora reduktaze [7]. Međutim, zabilježene su nuspojave kao nprerektilna disfunkcija, Gubitaklibido, i vrtoglavica, posebno za lijekove inhibitore 5-a-reduktaze. Kao alternativa, 50 mg/kg vodenog ekstrakta Cynanchum wilfordii efektivno je izbjeglo negativan efekat konverzije endogenog testosterona u modelu pacova sa BPH izazvanim testosteronom. Ovaj blagotvorni efekat je dokazan kroz smanjenu ekspresiju gena koji kodira androgeni receptor 5a, što posljedično rezultira smanjenim nivoima testosterona i DHT-a. Dva jedinjenja, 4-hidroksi acetofenon i 2,4-hidroksi acetofenon, identifikovana su kao hemijski agensi odgovorni za regulaciju ekspresije gena [75]. U otvorenom mono-centralnom ispitivanju na ljudima, hidroetanolni ekstrakt sjemenki bundeve (Cucurbita pepo) bez ulja korišten je za liječenje simptoma BPH. Dnevna primjena tablete formulirane sa 350 mg sirovog ekstrakta izazvala je značajno smanjenje preostalog volumena urina i nokturije nakon 12 sedmica liječenja. Ublažavanje simptoma BPH pripisano je fitosterolima i masnim kiselinama kao aktivnim molekulima iz sjemenki bundeve [76,77].

S druge strane, rak prostate može izazvati slične poremećaje kao BPH povećanjem volumena prostate zbog rasta tumora. Rak prostate je jedan od najčešćih karcinoma kod muškaraca. Njegov konvencionalni tretman je terapija deprivacije androgena bez uzimanja u obzir kemoterapije [110]. Ovaj tretman zasnovan na inhibiciji androgena dodatno uzrokuje oštećenje bubrega zbog rezultirajuće hiperglikemije i dislipidemije,

koji mijenja glomerularnu filtraciju [111]. Nadalje, može uzrokovati ishemijsku ozljedu slabljenjem vazodilatacije u području bubrežnih žila nastalih od testosterona i dušikovog oksida, a ovu vrstu ozljede ne može spriječiti estrogen, jer stvara hipogonadizam i smanjuje nivoe estrogena [112]. Osim toga, rast abnormalnosti u epitelu prostate može ometati protok mokraće, što dovodi do smanjenja GFR. Kod 15 posto transgenog adenokarcinoma mišje prostate (TRAMl) modela, 15 posto praha klica brokule u ishrani smanjilo je učestalost i progresiju raka. Na molekularnom nivou, brokula je utjecala na specifične epigenetske mehanizme kao što su ekspresija HDAC, acetilacija histona (H3 lizin 18), trimetilacija H3K9 u ventralnom režnju prostate, nivoi acetilacije H3K18, srednja površina/žarišta za H3K9me3, NAD(P) Nivoi gena H kinon dehidrogenaze 1 (NQO1) i p16mRNA. Terapeutski efekat se pripisuje sulforafanu koji se nalazi u dozi od 400 mg/kg u formulisanoj ishrani [78].

U slučaju BHP i karcinoma prostate, navedene studije promoviraju blagotvoran učinak biljne ishrane i unosa biljaka kao dodatka za prevenciju post-bubrežnih bolesti i naknadnih bubrežnih patologija.

5. Zaključci i buduće perspektive

Bolest bubrega može biti izazvana više faktora ili bolesti, klasifikovanih kao prerenalne, intrinzične i post-bubrežne u skladu sa fiziološkim putem kojim dovode do povrede bubrega. Farmakološki tretmani za bolesti navedene u ovom pregledu, u većini slučajeva, stvaraju štetne efekte i završavaju nefrotoksičnošću. Nasuprot tome, biljke i njihove bioaktivne molekule nude nefroprotektivne efekte, djelujući kao antioksidansi, protuupalni, antibiotici, protiv raka i diuretici, između ostalih učinaka. Pregledani radovi nesumnjivo podržavaju upotrebu biljaka i njihovih bioaktivnih molekula za ublažavanje faktora rizika i ozljeda bubrega uzrokovanih lijekovima. Nadalje, ovi rezultati pružaju bolje razumijevanje kako biljke djeluju kao molekularni modulatori za ublažavanje prerenalnih i post-bubrežnih poremećaja koji indirektno ili naknadno mogu dovesti do razvoja intrinzične bolesti bubrega. Indirektni nefroprotektivni efekti su dokazani iz širokog spektra biljaka, uključujući sve dijelove (korijenje, bilje, lišće, cvijeće, plodove i sjemenke), kao i njihove nusproizvode kao što su ostaci ljekovitog bilja, kore plodova i pulpe. Isto tako, terapijski efekti su prijavljeni iz sirovina, sirovih ekstrakata i pročišćenih spojeva. Testirani biljni proizvodi pružili su nefroprotekciju u koncentraciji do 200 mg/kg tjelesne težine kod modela mužjaka pacova i 900 mg/d u eksperimentima na ljudima. Općenito, pri najvišoj testiranoj koncentraciji nije dokazana toksičnost. Uočeni efekti se uglavnom pripisuju fenolnim jedinjenjima, iako je nekoliko studija kvantificiralo i okarakterisalo druge fitokemikalije.

Glavna perspektiva koja se može istaknuti iz ovog pregleda je da on proširuje paletu nefroprotektivnih biljaka uzimajući u obzir ne samo biljke sa intrinzičnim efektima ili koje mogu preokrenuti nefrotoksičnost, već i biljke s korisnim efektima na pre- i post-bubrežne bolesti. Stoga se predlaže nova klasifikacija sekundarnih nefroprotektivnih biljaka.

Nadalje, da bi se implementirala upotreba biljaka i proizvoda kao komplementarnih tretmana, a ne kao supstitutivnog tretmana, ključni parametri moraju se dalje proučavati kao što su omjer za istodobnu primjenu nefroprotektivnih biljnih agenasa i nefrotoksičnih lijekova, toksičnost ovisno o dozi, te kvalitativna i kvantitativna karakterizacija fitokemikalija u biljnim proizvodima. Da bi se to postiglo, novi alati kao što je in silico farmakodinamika mogu biti posebno korisni za identifikaciju novih nefroprotektivnih agenasa i posebno dizajniranje in vivo i kliničkih testova. Osim toga, i in vivo i klinička ispitivanja treba poboljšati razmatranjem ženskih modela.

Skraćenice

AKI: akutna povreda bubrega; ALP: alkalna fosfataza; ALT: alanin aminotransferaza; ANP: atrijalni natriuretski peptid; APAP: acetaminofen; AST: aspartat aminotransferaza; BNP: natriuretski peptid mozga; BPH: blagotvorna hiperplazija prostate; BUN: azot ureje u krvi; BW: tjelesna težina; CAT:katalaza; CKD: hronična bolest bubrega; CK-MB: kreatinin kinaza miokardna traka; DM:dijabetesamelitus; DHT: dihidrotestosteron; ET: endotelin; GSH: glutation; GFR: brzina glomerularne filtracije; GLUT:transporter glukoze;GPx:glutation peroksidaza; GS: glikogen sintaza; GSK3:Glikogen sintaza kinaza-3;G-6-PASE:glukoza 6-fosfataza; HDAC: histon deacetilaza; HO-1: hem oksigenaza 1; H-FABP: protein koji vezuje masne kiseline srčanog tipa; IGP: intraglomerularni pritisak;IL: in-terleukin ISO:izoprenalin; CCl: tetrahlorid; LDH: laktat dehidrogenaza; LDL:lipoprotein niske gustine;LVEF:ejekcijska frakcija lijeve komore; LVFS: skraćivanje frakcije lijeve komore; MDA:malondialdehid; NE: dušikov oksid; NSAID: Nesteroidniprotuupalnolijek; RAAS:renin angiotenzin aldosteron sistem; ROS: reaktivne vrste kiseonika; SGLT: transporter natrijum-glukoze; SHR: spontano hipertenzivni pacovi; -SMA: aktin glatkih mišića; SOD:superoksid dismutaza;TAA: tioacetamid; THP:Tamm-Horsfall glikoprotein; TNF-c: faktor nekroze tumora alfa; TRAMP: transgeni adenokarcinom prostate miša.