Dio 2: Funkcije bubrega i pljuvačne žlijezde nakon tri ciklusa PSMA-617 terapije svake četiri sedmice kod pacijenata sa karcinomom prostate otpornim na metastatsku kastraciju

Cistancheje rizom roda Cistanche iz porodice Lidangaceae. Slatkastog je i slanog okusa i tople prirode. Pripada meridijanu bubrega i debelog crijeva. Ima određene efekte jačanja janga bubrega i hranjive esencije i krvi. Za impotenciju uzrokovanu impotencijom, nedostatkom bubrega ili nedostatkom esencije i krvi, Cistanche ima određeni učinak kada se uzima umjereno. Stoga, Cistanche ima određeni efekat toniziranja bubrega. Cistanche ima dobar terapeutski učinak na nedostatak bubrega. Cistanche je bogat alkaloidima,echinacoside, polisaharidi,kristalno neutralne supstance, aminokiseline, elementi u tragovima, vitamini i druge komponente. Može ojačati jang bubrega, napuniti esenciju i krv, inhibirati pojavu simptoma "nedostatka janga" i spriječiti gubitak težine. Može efikasno spriječiti i liječiti bolesti kao što su nedostatak bubrega kod muškaraca,impotencija, noćne emisije, preuranjenu ejakulaciju i neredovne menstruacije kod žena, amenoreju i neplodnost.

3. Rezultati

3.1. Studijska populacija

Ukupno 27 pacijenata koji su podvrgnuti pravilnom [68Ga]Ga-PSMA PET skeniranju kao i pljuvački ibubreg scintigrafija prije prvog ciklusa i 4 sedmice nakon trećeg ciklusa PSMA-RLT uključena je u ovu studiju. Prosječna starost pacijenata bila je 71±7 godina. Prije terapije, medijan i raspon nivoa kreatinina za sve pacijente bio je 0.95 （0.71-1.16 mg/dL）, respektivno, a nivo PSA u serumu je bio 81.03 （5 .91-3305 ug/L）, respektivno. Karakteristike proučavanih pacijenata su sažete u tabeli 1. Od ovih pacijenata, podskupina od 24 pacijenta je podvrgnuta dodatnoj scintigrafiji pljuvačke i bubrega neposredno prije svakog PSMA-RLT ciklusa.

3.2. Scintigrafija pljuvačne žlezde

Ukupno je urađeno 98 scintigrafija pljuvačke. Kod svih pacijenata (n: 27), a kao što je pokazano u Tabeli 2, nije bilo značajne razlike za EF prije, kao ni između svakog ciklusa terapije i četiri sedmice nakon 3. ciklusa PSMA-RLT za desnu i lijevu parotidnu žlijezdu kao kao i za desnu i lijevu submandibularnu žlijezdu i za sve žlijezde zajedno. Što se tiče vršnog vremena scintigrafije pljuvačke prije, kao i između tri ciklusa terapije i mjesec dana nakon posljednjeg ciklusa terapije, nije bilo značajne razlike za desnu i lijevu parotidnu žlijezdu, odnosno za desnu i lijevu submandibularnu žlijezdu. Međutim, za sve pljuvačne žlijezde zajedno, ANOVA test je pokazao značajne razlike u vrijednostima vršnog vremena prije početka terapije u poređenju sa vrijednostima četiri sedmice nakon posljednjeg trećeg tretmana (p=0.03), sa Scheffe test kao post-hoc test tada nije otkrio značajne razlike u srednjim vrijednostima između ciklusa, kao što je prikazano u tabeli 2. Osim toga, nije bilo značajne razlike između vrijednosti RA nakon 5 minuta za lijevu i desnu parotidnu žlijezdu, kao i za levu i desnu submandibularne žlezde, i za sve žlezde zajedno pre početka PSMA-RLT i četiri nedelje nakon poslednjeg trećeg ciklusa, sve prikazano u tabeli 2 i slici 2a.

3.3. Funkcija bubrega i scintigrafija

Nije bilo značajne razlike u srednjim nivoima kreatinina između 3 ciklusa terapije i 4 sedmice nakon posljednjeg ciklusa: (posljednji ciklus 0.98±0.28;2. ciklus: 0 .94± 0.27;3. ciklus: 0.95±0.28; četiri sedmice nakon 3. ciklusa: 1.02±0.35;p{{ 21}}.58), kao što je prikazano u tabeli 3. Nadalje, parametri relativnebubrežna funkcijadobijeni scintigrafijom bubrega kao što su nagibi desnog i lijevog Patlaka nisu otkrili značajne razlike između prva tri ciklusa terapije i mjesec dana nakon trećeg ciklusa kod svih ispitivanih pacijenata: Patlak desno 1. ciklus:47,3±11,9; 2. ciklus:48.9±13.1;3. ciklus:51.6±8.0; četiri sedmice nakon 3. ciklusa:45,4±11,1;p{{20}}.28) i (Patlak lijevo:1. ciklus:52,7 ±11,9;2. ciklus:51,1±13,1;3. ciklus:48,4±8. 0 četiri sedmice nakon 3. ciklusa: 54,6±11,1;p=0.28). Također nije bilo značajne razlike za integral 0.7 do 2 min u odnosu na krivulje renograma normalizirane na ubrizganu aktivnost kao mjera klirensa, kao i da nije bilo značajne razlike između vrijednosti prije tri ciklusa terapije i vrijednosti četiri sedmice nakon trećeg do posljednjeg ciklusa: (oba bubrega zajedno: 1. ciklus: 94,5± 46,7; 2. ciklus: 94,3±40.5; 3. ciklus: 101,5±36,5; četiri sedmice nakon 3. ciklusa:83,1±32,7;p=0.16), (desni bubreg:1. ciklus: 88,7±42,3; 2. ciklus: 89,1±38,8;3. ciklus: 100,8±31,7; četiri sedmice nakon 3. ciklusa:77,0 ±34,2;p=0.20)i (lijevi bubreg:1. ciklus: 100,4±50,5;2. ciklus:99,7±43,0;3. ciklus: 102,2±41,8; četiri sedmice nakon 3. ciklusa:89,2±30,6;p{ {113}}.67), vidi tabelu 3 i sliku 2b.

3.4. 168Ga]Ga-PSMA PET Imaging

Kvantifikacija [6Ga]Ga-PSMA PET slika je pokazala značajnu razliku u SUVmax vrijednostima za cijele submandibularne žlijezde s obje strane (20,2±5,5 vs.16,6±4,8;p= 0.001) prije prvog ciklusa i 4 sedmice nakon trećeg ciklusa terapije. Nadalje, SUV maksimalne vrijednosti lijevo (20,5主 5,7 vs. 16,6±4,8; p=0.014） i desna (19,9 土 5,4 vs. 16,6主 4,9;p= 0.03） submandibularne žlijezde su značajno smanjene četiri sedmice nakon trećeg ciklusa terapije u poređenju sa SUVmax vrijednostima prije početak terapije, tabela 4.

Što se tiče metaboličkog volumena, s druge strane, rezultati nisu pokazali značajnu razliku između PSMA skeniranja prije i 4 sedmice nakon posljednjeg ciklusa terapije, ni za desnu ni za lijevu stranu, niti za cijelu submandibularnu žlijezdu, vidi tabelu 4 i sliku 2c.

3.5. Upitnik

Od 27 pacijenata, 21 je popunio upitnik o suvim ustima prije prvog ciklusa, 20 prije drugog ciklusa, 14 prije trećeg ciklusa, a 19 mjesec dana nakon trećeg ciklusa. Od toga, četiri pacijenta su odgovorila "da" (19 posto), a sedamnaest (81 posto) odgovorilo je "ne" na pitanje o suhim ustima prije nego što su primili PSMA-RLT. Prije drugog ciklusa, tri muškarca (15 posto) odgovorila su "da", a sedamnaest (85 posto) odgovorilo je "ne". Prije trećeg ciklusa, dva pacijenta (14 posto) odgovorila su sa "da", a dvanaest (86 posto) odgovorila su sa "ne". Četiri sedmice nakon trećeg ciklusa, sedam pacijenata (37 posto) dalo je odgovor "da", a dvanaest (63 posto) odgovorilo je "ne". Rezultati Cochranovog O testa nisu pokazali značajne razlike po pitanju suhih usta (da ili ne) prije svakog ciklusa i četiri sedmice nakon posljednjeg trećeg ciklusa, p=0.19.

4. Diskusija

Žlijezde pljuvačne žlijezde imaju visoku ekspresiju PSMA receptora i stoga su organ sa najvećom apsorbovanom dozom zračenja (1.0±0.6 Gy/GBq) nakon PSMA-RLT [43]. Ova studija je prva koja je koristila i scintigrafiju pljuvačnih žlijezda i [68Ga]Ga-PSMA PET slike za procjenu efekta intenzivnog PSMA-RLT režima od tri ciklusa od 7400 PSMA-RLT svake četiri sedmice na funkciju pljuvačnih žlijezda. Osim što se vrijednosti parametara scintigrafije pljuvačke kao što su EF, RA nakon 5 minuta i vrijeme vršnog udara nisu značajno promijenile prije i nakon tretmana ovim terapijskim režimom, došlo je do malog, ali statistički neznačajnog povećanja sa 19 posto na 37 posto pacijenata prijavilo je suva usta. Ovo je u dobroj saglasnosti sa blagim i prolaznim oštećenjem pljuvačnih žlezda koje je ranije zabeleženo u drugim studijama pod različitim režimima PSMA-RLT. Ahmadzarfar i dr. prijavili su suhe usne kod samo 20 posto pacijenata 2 sedmice nakon što su primili ciklus od 4.1-6.1 GBq[/Lu]Lu-PSMA-617 [31]. Druge studije su prijavile ili privremenu kserostomiju ili samo mali postotak kserostomije (oko 8,7 posto) kod muškaraca koji su stekli 1-2 ciklusa od 4.1-7.1 GBq PSMA-RLT[44,45]. Osim toga, Scarpa i saradnici su zabilježili kserostomiju kod tri od deset pacijenata, koja je bila prolazna kod dva pacijenta i trajna samo kod jednog pacijenta [46], a Kratochwil i kolege opisali su relevantnu kserostomiju nakon tri ciklusa PSMA-RLT u dva od trideset pacijenata. pacijenata [27]. Iako je to bilo samo blago (tj. stepen 1) ili prolazno funkcionalno oštećenje, druge ranije studije su otkrile kserostomiju u velikom broju pacijenata (87 posto) nakon do četiri ciklusa od 7,5 GBq PSMA-RLT[43,47]. Dakle, za pacijente koje smo proučavali, srednje vrijeme vršnog udara povećalo se za otprilike jedan minut kada smo upoređivali vrijednosti prije i četiri sedmice nakon trećeg ciklusa, što ukazuje na blago oštećenje funkcije pljuvačne žlijezde nakon tri ciklusa terapije.

Nadalje, rezultati kvantificiranog [6Ga]Ga-PSMA PET skeniranja pokazali su značajno smanjenje SUVmax za desnu i lijevu submandibularne žlijezde i za obje submandibularne žlijezde zajedno. Ovo je u skladu sa nalazima prethodne studije [46] u kojoj je značajno smanjenje SUVmax-a također bilo evidentno za submandibularne žlijezde nakon 2-3 ciklusa od 6,1±0,3 GBq PSMA-RLT. Zaista, poznato je da se PSMA eksprimira na epitelu ćelija acinarne žlijezde, a ne na stanicama kanala [48]. Pad SUVmax-a se, stoga, vjerovatno može objasniti smrću stanica uzrokovanom toksičnošću pljuvačke, koja je praćena gubitkom funkcije. Za razliku od Scarpa et al. koji su otkrili značajno smanjenje volumena submandibularnih žlijezda sa 7,5 mL na 6,2 mL, nismo pronašli značajnu promjenu u metaboličkom volumenu, koja bi morala biti povezana sa značajnim gubitkom ćelija. Ovo je također potkrijepljeno razmatranjem da uz pretpostavku apsorbirane doze u pljuvačnim žlijezdama od 0,8 do 2,5 Gy/GBq [49], maksimalna kumulativna doza u našem režimu terapije od 3 ciklusa od 7,4 GBq samo neznatno premašuje kritičnu dozu za pljuvačne žlijezde od 26-50 Gy[43]. Kao što je pomenuto u uvodu, PSMA-RLT se takođe može izvesti sa alfa emiterima, posebno sa [225Ac]Actiniumom. Ovdje je toksičnost pljuvačnih žlijezda također važan ograničavajući faktor ove terapije [50,51. Stoga bi studije koje se mogu usporediti sa našim sa scintigrafijom pljuvačnih žlijezda bile korisne za procjenu preciznog utjecaja takvih terapija na funkciju žlijezda slinovnica.

Što se tiče bubrežne funkcije, nije bilo značajne promjene srednjih nivoa kreatinina tokom cijelog trajanja terapije i četiri sedmice nakon posljednjeg ciklusa. Ovo dobro korespondira s rezultatima nekoliko drugih studija koje su koristile druge terapijske režime, u kojima također nisu zabilježene značajne promjene u bubrežnoj funkciji nakon PSMA-RLT. Među njima je nedavni rad Rosara et al. koji su pokazali povećanje GFR određenog MDRD formulom nakon šest ciklusa PSMA-RLT sa srednjom aktivnošću od 6,5 GBq [52]. Neke studije su opisale blago oštećenje bubrežne funkcije ovisno o dozi od približno 4,5 posto nakon 2-5 pet ciklusa PSMA-RLT sa srednjom kumulativnom dozom [//Lu]lutecijuma od 18,8±6,7 GBq u 6-10 sedmici intervali [53,54]. U drugim ranijim studijama, kao što je studija Yadava et al., nije otkrivena nefrotoksičnost kod 31 pacijenta nakon 1.11-5.55 GBq [177LulLu-PSMA-617 [55]. Udio pacijenata s povišenim cistatinom C koji su imali veću dijagnostičku osjetljivost od kreatinina u serumu i koji su mogli otkriti čak i umjereno ograničenje GFR, porastao je sa 25 posto na početku na 58 posto nakon liječenja u studiji Yordanove et al. [23], što bi dalje moglo ukazivati ​​na blago smanjenje od samo oko 30 posto u odnosu na početnu vrijednost i nisko opterećenje terapije na bubrežnu funkciju pacijenata sa mCRPC. Ipak, Rahbar et al. nisu našli značajne promjene u medijani kreatinina i medijane tubularne ekstrakcije kod muških pacijenata koji su primili do dvije doze PSMA-RLT sa srednjom aktivnošću od 5,9±0,5 GBq [56].

U suštini, čak i pod našim strožim intervalom terapije od samo 4 nedelje, nije bilo relevantne nefrotoksičnosti, što je potvrđeno i rezultatima scintigrafije bubrega.

Konkretno, nalaz da se integral ({{0}}.7-2.0min)/aktivnost, kao surogat parametar bubrežne funkcije, nije značajno promijenio sugerira da nema klinički relevantnog ograničenja bubrežne funkcije javlja se nakon PSMA-RLT. Slično tome, implikacija [51Cr]Cr-EDTA GFR u studiji Hofmana et al. za procjenu renalne toksičnosti pod dejstvom PSMA-RLT nije otkrila renalne toksične efekte ove terapije na mCRPC pacijente nakon dobijanja do 4 ciklusa sa medijana aktivnosti od 7,5 GBq i srednje vrijeme između ciklusa liječenja od 6,1 sedmica [47].

Uprkos upotrebi scintigrafije kao pouzdanog istraživanja za procjenu funkcije pljuvačke i bubrega u skupini pacijenata koji su svi dobili homogeni terapijski protokol s jednakom dozom aktivnosti i intervalom između ciklusa, retrospektivni dizajn studije i mala veličina uzorka analizirani pacijenti mogu ograničiti nalaze ovog istraživanja. Stoga su razlike u populaciji pacijenata u vezi sa njihovim pre-PSMA-RLT tretmanima, uključujući kemoterapiju, koja bi mogla negativno utjecati na funkciju bubrega, i stadijumi tumora mogli utjecati na incidencu toksičnosti liječenja uočenu kod pacijenata uključenih u ovu studiju. Osim toga, kratak period praćenja od samo 4 sedmice nakon posljednjeg ciklusa terapije je još jedan problem koji može omesti zaključke ove studije.

5. Zaključci

Sveukupno, zaključili smo da su pljuvačne žlijezde i bubrežna funkcija pacijenata s mCRPC samo neznatno pogođene restriktivnijim režimom liječenja od 7,4 GBq po ciklusu i intervalom od samo 4 sedmice između ciklusa. Ovo dalje podržava dobru podnošljivost i neškodljivost PSMA-RLT kod muških pacijenata sa mCRPC, iako bi longitudinalne studije funkcije pljuvačnih žlijezda nakon PSMA-RLT mogle pružiti bolju procjenu dugoročnih efekata ove terapije.

Reference
1. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Globalna statistika raka 2020: GLOBOCAN procjene incidencije i mortaliteta u svijetu za 36 karcinoma u 185 zemalja. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef] [PubMed]
2. Znoj, SD; Pacelli, A.; Murphy, GP; Bostwick, DG Ekspresija membranskog antigena specifičnog za prostatu najveća je kod adenokarcinoma prostate i metastaza u limfnim čvorovima. Urologija 1998, 52, 637–640. [CrossRef]
3. Ghosh, A.; Heston, WD Tumori ciljaju na prostate-specifični membranski antigen (PSMA) i njegovu regulaciju kod raka prostate. J. Cell. Biochem. 2004, 91, 528–539. [CrossRef]
4. O'Keefe, DS; Bacich, DJ; Huang, SS; Heston, WD Pogled na razvojnu priču o PSMA biologiji, PSMA-baziranim slikama i endoradioterapeutskim strategijama. J. Nucl. Med. 2018, 59, 1007–1013. [CrossRef] [PubMed]
5. Silver, DA; Pellicer, I.; Fair, WR; Heston, WD; Cordon-Cardo, C. Ekspresija membranskog antigena specifične za prostatu u normalnim i malignim ljudskim tkivima. Clin. Cancer Res. 1997, 3, 81–85. [PubMed]
6. Bostwick, DG; Pacelli, A.; Blute, M.; Roche, P.; Murphy, GP Ekspresija membranskog antigena specifične za prostatu kod intraepitelne neoplazije prostate i adenokarcinoma: studija 184 slučaja. Cancer 1998, 82, 2256–2261. [CrossRef]
7. Hillier, SM; Maresca, KP; Lu, G.; Merkin, RD; Marquis, JC; Zimmerman, CN; Eckelman, WC; Joyal, JL; Babich, JW 99mTc-obilježeni inhibitori malih molekula membranskog antigena specifičnog za prostatu za molekularno snimanje raka prostate. J. Nucl. Med. 2013, 54, 1369–1376. [CrossRef] [PubMed]
8. Eder, M.; Schäfer, M.; Bauder-Wüst, U.; Hull, W.-E.; Wängler, C.; Mier, W.; Haberkorn, U.; Eisenhut, M. Lipofilnost 68Ga-kompleksa i svojstvo ciljanja PSMA inhibitora na bazi uree za PET snimanje. Bioconjug. Chem. 2012, 23, 688–697. [CrossRef] [PubMed]
9. Weineisen, M.; Schottelius, M.; Šimeček, J.; Baum, RP; Yildiz, A.; Beykan, S.; Kulkarni, HR; Lassmann, M.; Klette, I.; Eiber, M.; et al. 68Ga- i 177Lu-označeni PSMA I&T: Optimizacija PSMA ciljanog theranostičkog koncepta i prve ljudske studije o dokazu koncepta. J. Nucl. Med. 2015, 56, 1169–1176.
10. Mease, RC; Dusich, CL; Foss, CA; Ravert, HT; Dannals, RF; Seidel, J.; Prideaux, A.; Fox, JJ; Sgouros, G.; Kozikowski, AP; et al. N-[N-[(S)-1,3-Dikarboksipropil]karbamoil]-4-[18F]Fluorobenzil-l-cistein, [18F]DCFBC: Nova sonda za snimanje raka prostate . Clin. Cancer Res. 2008, 14, 3036–3043. [CrossRef]
11. Kratochwil, C.; Bruchertseifer, F.; Giesel, FL; Weis, M.; Verburg, FA; Mottaghy, F.; Kopka, K.; Apostolidis, C.; Haberkorn, U.; Morgenstern, A. 225Ac-PSMA-617 za PSMA ciljanu terapiju zračenjem raka prostate otpornog na metastatsku kastraciju. J. Nucl. Med. 2016, 57, 1941–1944. [CrossRef]
12. Rice, M.; Malhotra, SV; Stoyanova, T. Antiandrogeni druge generacije: od otkrića do standarda njege kod raka prostate otpornog na kastraciju. Front. Oncol. 2019, 9, 801. [CrossRef]
13. Nuhn, P.; De Bono, JS; Fizazi, K.; Freedland, SJ; Grilli, M.; Kantoff, PW; Sonpavde, G.; Sternberg, CN; Yegnasubramanian, S.; Antonarakis, ES Novosti o sistemskim terapijama raka prostate: Upravljanje metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju u eri precizne onkologije. EUR. Urol. 2018, 75, 88–99. [CrossRef] [PubMed]
14. Nguyen-Nielsen, M.; Borre, M. Dijagnostičke i terapijske strategije za rak prostate. Semin. Nucl. Med. 2016, 46, 484–490. [CrossRef] [PubMed]

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com