Dio 2: Flavonoidi kao obećavajući antivirusni agensi protiv SARS-CoV-2 infekcije: Mehanistički pregled

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

3. Diskusija

Flavonoidikao klasa sigurnih i bogatih fitokonstituenata privukli su veliku pažnju u pogledu svog blagotvornog djelovanja naCOVID-19, a učinjeno je nekoliko pokušaja da se procijeni odnos strukture i aktivnosti ovih jedinjenja protiv SARS-CoV-2 proteina [115,116]. Ovaj rad je pregledao potencijalantivirusnomehanizama flavonoida na osnovu in vitro i in vivo studija na različitimvirusikoji prate iste patogene mehanizme kao SARS-CoV-2, uključujući HIV, virus gripe, virus ebole, SARS i MERS. Dostupni podaci o svim ciljevima virusa i domaćina uključeni su u ovu studiju. Slike 1 i 2 daju pregled direktnih i indirektnih mehanizama flavonoida.

Kliknite ovdje da saznate više o proizvodima

Među direktnim antivirusnim mehanizmima, inhibicija virusnih proteaza je najčešće prijavljeno svojstvo flavonoida. Zbog velike sličnosti SARS-CoV-2 pro-teaza sa onima kod SARS-a, flavonoidi sa inhibitornim djelovanjem na ove enzime, kao što su izolikviritgenin, kempferol i njegovi derivati,kvercetini njegovi derivati, teaflavini, flavonoidi izvedeni iz Angelica keiskei (Miq.) Koidz. i Broussonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. mogu se smatrati kandidatima za buduće antivirusne procjene protiv SARS-CoV-2 (Tabela 1). S druge strane, modulacija inflamatornih odgovora domaćina na virusne infekcije flavonoidima se čini najvažnijim mehanizmom kojim se upravljaju komplikacijama virusne infekcije. Baicalin i baicalein, biochanin A, cirsimaritin, galokatehin-7-galat i hesperidin su flavonoidi sa modulirajućim efektima i na TNF- i na IL i stoga mogu regulisati teška stanja zbog kvara imunološkog sistema domaćina kao što je citokinska oluja.

Prema trenutnoj literaturi, teaflavini, kvercetin, luteolin, miricetin, kempferol, katehini, hesperidin i baikalin bili su flavonoidi koji najviše obećavaju protiv navedenih virusa. Što se tiče biljnih izvora flavonoida, najviše proučavane biljke su Camellia sinensis (L.)Kuntze (čaj) i Scutellaria baicalensis Georgi (lubaba). Zeleni čaj je bogat izvor katehina, dok crni čaj uglavnom sadrži teaflavine. Flavonoidi iz obje vrste čaja pokazali su direktna antivirusna svojstva. Budući da je čaj popularno piće u ljudskoj prehrani, može se predložiti kao sigurna dijetalna intervencija za COVID-19 pacijente sa blagim do umjerenim simptomima. Zbog svog prihvatljivog sigurnosnog profila, čaj se također može uvesti kao prikladan kandidat za ispitivanje u budućim kliničkim ispitivanjima. Lobanja je ljekovita biljka koja se najčešće koristi u kineskoj medicini i prirodni je izvor baikalina, baicaleina, piroksilina A i wogonina. Ovi flavonoidi su pokazali značajne efekte na imuni odgovor inficiranih ćelija i životinja putem modulacije IFN-a, endogenih antioksidativnih odbrambenih mehanizama i upalnih odgovora, kao i direktnih antivirusnih svojstava.

Pokazalo se da imaju neki od flavonoida pregledanih u ovoj studiji, kao što je cirsimaritinantivirusna aktivnostviši od standardnih hemijski sintetizovanih lekova poput ribavirina [59]. Treba napomenuti da rezultati in vitro antivirusnih studija ne garantuju nužno istu snagu i efikasnost u kliničkim uslovima; međutim, mogu se smatrati metodom skrininga za odabir najefikasnijih jedinjenja među brojnim kandidatima za dalje in vivo i mehaničke evaluacije. Kao što je ranije spomenuto, oseltamivir koji je sredstvo protiv gripe dizajniran je i sintetiziran korištenjem šikimične kiseline, spoja biljnog porijekla; stoga se flavonoidi uvedeni u ovaj pregled mogu koristiti kao molekularne okosnice za dizajn i razvoj novih polusintetičkih lijekova s ​​boljom biodostupnošću i kliničkom djelotvornošću.

Uprkos stotinama flavonoida koji su procijenjeni protiv SARS-CoV-2 virtuelnim skriningom, eksperimentalni dokazi o in vitro ili in vivo antivirusnom dejstvu ovih jedinjenja protiv ovog tačnog tipa virusa su ograničeni. Među uključenim flavonoidima u našem pregledu, samo četiri jedinjenja, uključujući baicalin, baicalein, kvercetin i izorhamnetin, eksperimentalno su procijenjena u ćelijama ili životinjama zaraženim SARS-CoV{4}}.

Prethodne in silico studije i molekularne analize različitih CoVs pokazale su potencijalne antivirusne efekte fitokemikalija u različitim fazama virusne biogeneze, uključujući vezivanje za ACE2, površinske gangliozide, RdRp, virusni šiljasti protein i virusnu proteazu u ćelijama domaćinima, i utrli put za više kliničkih i eksperimentalnih studija [9,117-123]. Ipak, treba uzeti u obzir da prihvatljiva antivirusna aktivnost u virtuelnim skriningima ne garantuje nužno in vivo antivirusnu aktivnost, te je zato pregled flavonoida s antivirusnim svojstvima u eksperimentalnim studijama daljnji korak ka odabiru prirodnih antivirusnih agenasa. S druge strane, nekoliko mehanizama predloženih za antivirusne flavonoide u virtuelnim skriningima nisu eksperimentalno procijenjeni. In vitro i in vivo dokazi o kojima se raspravlja u ovom pregledu, zajedno sa rezultatima virtuelnih skrininga, pružaju bolji pregled odgovarajućih jedinjenja za dalja istraživanja.

Osim toga, postoje neki nedavno objavljeni pregledni članci koji se fokusiraju na učinak flavonoida na jednu specifičnu metu (npr. ACE-2) ili kliničku manifestaciju (citokinske oluje ili ozljede pluća) SARS-CoV{{3} } infekcija [124-127]. Takva gledišta mogu staviti fokus na razvoj prirodnih lijekova protiv jedne specifične virusne mete; međutim, preferirali smo opštiji pristup u našoj studiji. Smatrali smo da nema ograničenja za antivirusne/simptomske mehanizme flavonoida, a uključeni su svi eksperimentalni dokazi flavonoida na gore navedenim virusima.

U zakljucku,flavonoidimogu se smatrati obećavajućim spojevima biljnog porijekla za upravljanjeSARS-CoV-2 infekcijaputem direktnih antivirusnih svojstava ili upravljanja imunološkim odgovorom domaćina na virusnu infekciju. Potrebne su buduće eksperimentalne mehaničke i kliničke studije kako bi se dodatno razjasnila uloga ovih jedinjenja u primarnoj i sekundarnoj prevenciji infekcije SARS-CoV-2.

4. Materijali i metode

Elektronske baze podataka, uključujući PubMed, Scopus i Web of Science, pretraživane su od početka do aprila 2021. sa sljedećom formulom: (COVID-19 ILI SARS ILI MERS ILI korona ILI HIV ILI ebola ILI grip (naslov/sažetak)) I (biljka ILI ekstrakt ILI biljka ILI fitokemikalija ILI flavonoid (sva polja). Kao dopunska pretraga, nazivi popularnih flavonoida uključujući katehin, kvercetin, rutin, hesperidin, hesperetin, naringenin, naringin, baikalin, bailee in i epigalokatehin galat( EGCG) su takođe pojedinačno pretraženi kako bi se prikupili svi povezani radovi. Nakon isključivanja duplikata, dva nezavisna istraživača su pregledala primarno dobijene rezultate na osnovu naslova i sažetka. Odabrani radovi su zatim provjereni na osnovu njihovog punog teksta. Kriterijumi za uključivanje su bili bilo koji u vitro ili in vivo studija u kojoj je procijenjen antivirusni učinak i mehanizam flavonoida Studije o fitokemikalijama osim flavonoida, antivirusne procjene flavonoida bez pojašnjenja mehanizmi i studije sa punim tekstovima koji nisu na engleskom jeziku su isključeni iz našeg pregleda. In silico studije su isključene osim ako nisu spojene s in vitro/in vivo eksperimentom. Također nismo raspravljali o antivirusnim mehanizmima kao što su inhibicija hemaglutinina i neuraminidaze virusa gripe jer ovi proteini nisu zajednički sa SARS-CoV-2 i ne mogu se ekstrapolirati na ovaj virus. Studije uključene u završni članak sažete su u tabeli 1.

Reference

1. Huang, YF; Bai, C.; On, F.; Xie, Y.; Zhou, H. Pregled potencijalnih mehanizama djelovanja kineskih lijekova u liječenju bolesti korona virusa 2019. (COVID-19). Pharmacol. Res. 2020, 158, 104939. [CrossRef]

2. Samieefar, N.; Yari Boroujeni, R.; Džejmi, M.; Lotfifi, M.; Golabchi, MR; Afshar, A.; Miri, H.; Khazeei Tabari, MA; Darzi, P.; Abdullatif Khafaie, M.; et al. Karantena za zemlju tokom COVID-19: kritično ili ne? Disaster Med. Public Health Prep. 2020, 1–2. [CrossRef] [PubMed]

3. Park, SE Epidemiologija, virologija i kliničke karakteristike teškog akutnog respiratornog sindroma -koronavirus-2 (SARS-CoV-2; Coronavirus Disease-19). Clin. Exp. Pediatr. 2020, 63, 119–124. [CrossRef] [PubMed]

4. Singhal, T. Pregled bolesti korona virusa-2019 (COVID-19). Indian J. Pediatr. 2020, 87, 281–286. [CrossRef]

5. Novel, CPERE Epidemiološke karakteristike izbijanja novih bolesti korona virusa (COVID-19) u Kini 2019. godine. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020, 41, 145. [CrossRef]

6. Bosch, BJ; Van der Zee, R.; De Haan, Kalifornija; Rottier, PJM Protein korona virusa je fuzioni protein virusa klase I: strukturna i funkcionalna karakterizacija kompleksa fuzionog jezgra. J. Virol. 2003, 77, 8801–8811. [CrossRef]

7. Li, HY; Li, F.; ned, Hz; Qian, ZM Membransko umetnuta konformacija transmembranskog domena 4 transportera dvovalentnog metala. Biochem. J. 2003, 372, 757–766. [CrossRef] [PubMed]

8. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Song, H.; Huang, B.; Zhu, N.; et al. Genomska karakterizacija i epidemiologija novog koronavirusa iz 2019.: implikacije na porijeklo virusa i vezivanje receptora. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef]

9. Khazeei Tabari, MA; Khoshhal, H.; Tafazoli, A.; Khandan, M.; Bagheri, A. Primjena kompjuterskih simulacija u borbi protiv COVID-19, korištenjem unaprijed analiziranih molekularnih i hemijskih podataka za suočavanje s pandemijom. Inf. Med. Otključano 2020, 21, 100458. [CrossRef]

10. Chan, JF; Kok, KH; Zhu, Z.; Chu, H.; To, KK; Yuan, S.; Yuen, KY Genomska karakterizacija novog humanog patogenog koronavirusa iz 2019. izoliranog od pacijenta s atipičnom upalom pluća nakon posjete Wuhanu. Emerg. Mikrobi inficiraju. 2020, 9, 221–236. [CrossRef]

11. Grein, J.; Ohmagari, N.; Shin, D.; Diaz, G.; Asperges, E.; Castagna, A.; Feldt, T.; Green, G.; Green, ML; Lescure, FX; et al. Saosećajna upotreba Remdesivira za pacijente sa teškim oblikom Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. [CrossRef] [PubMed]

12. Sissoko, D.; Laouenan, C.; Folkesson, E.; M'lebing, AB; Beavogui, AH; Baize, S.; Camara, AM; Maes, P.; Shepherd, S.; Danel, C. Eksperimentalno liječenje favipiravirom za bolest virusa ebole (JIKI ispitivanje): povijesno kontrolirano ispitivanje s jednom rukom u Gvineji. PLoS. Med. 2016,