Dio 1: Potencijalne prednosti flavonoida na progresiju ateroskleroze njihovim učinkom na ekscitabilnost glatkih vaskularnih mišića

Za više informacija kontaktirajtetina.xiang@wecistanche.com

Abstract: Flavonoidi su skupina sekundarnih metabolita dobivenih iz biljne hrane i nude mnoge zdravstvene prednosti u različitim fazama nekoliko bolesti. Ovaj pregled će se fokusirati na njihove efekte na jonske kanale izražene u glatkim mišićima krvnih sudova tokom ateroskleroze. Budući da se jonski kanali mogu regulisati redoks potencijalom, očekuje se da tokom pojave bolesti povezanih sa oksidativnim stresom, jonski kanali dovode do promjena u svojoj provodnoj aktivnosti, utičući na napredovanje bolesti. Tipično stanje povezano sa oksidativnim stresom je ateroskleroza, koja uključuje disfunkcijuvaskularniglatke mišiće. Cilj nam je predstaviti stanje tehnike o tome kako redoks potencijal utječe na funkciju jonskih kanala u glatkim mišićima krvnih žila i sumiramo da li koristi uočene u ovoj bolesti upotrebom flavonoida uključuju obnavljanje aktivnosti jonskih kanala.

Ključne riječi: flavonoidi; progresija; ateroskleroza; jonski kanali; vaskularni; glatki mišići; kalcijumske struje; oksidativni stres; membranski potencijal; razdražljivost

1. Uvod

Ateroskleroza je glavni uzrokkardiovaskularne bolesti[1,2]; ove bolesti se smatraju prvim uzrokom smrtnosti na globalnom nivou, posebno u razvijenim zemljama i zemljama sa visokim dohotkom, uzimajući živote skoro 18 miliona ljudi svake godine [3]. Ateroskleroza je bolest koja napreduje godinama i može pogoditi bilo koga, bez ograničenja rase ili spola; međutim, genetski faktori i faktori okoline stavljaju specifične populacije u opasnost [4]. Komplikacije ove bolesti predstavljaju i visoke troškove za pacijente i zdravstvene sisteme. Stoga je hitno potrebno uložiti napore da se spriječi napredovanje ove bolesti [3,5,6]. Primarne preventivne mjere uključuju poboljšanje prehrambenih navika. Prehrana obogaćena polinezasićenim masnim kiselinama i antioksidansima uz pravilan unos vlakana i malo prerađene hrane i zasićenih masnih kiselina povezana je sa manjom incidencom kardiovaskularnih bolesti. Jedan primjer je konzumacija antioksidansa, kao što su askorbinska kiselina, karotenoidi, vitamin E i polifenoli. Mnoge studije ukazuju na prednosti konzumiranja voća i povrća koje sadrži antioksidanse poznate kao flavonoidi [7,8].

Flavonoidisu sekundarni metaboliti iz biljaka i najveća grupa polifenolnih spojeva. Postoji više od 5000 različitih flavonoida sa različitim aktivnostima. Polifenoli su dosta proučavani, još otkako ih je Albert Szent-Gyorgyi otkrio 1930. godine kada je izolovao citrin iz limuna i nazvao ga vitaminom P. Ovo ime je odabrano jer je molekul regulisao propusnost kapilara [9]. Flavonoide konzumiramo u redovnoj ishrani kada jedemo voće i povrće svaki dan |10]. Podijeljeni su u podgrupe: halkoni, auroni, flavoni, flavanoli, antocijanidini, flavonoli, flavanoni i izoflavoni [11]. Imaju zajedničke karakteristike koje im daju visoku nutritivnu vrijednost, iako predstavljaju razlike u apsorpciji, metabolizmu i bioraspoloživosti[12]; svi oni imaju značajne koristi za ljudsko zdravlje ako se redovno konzumiraju. Pomoć u vaskularnom zdravlju rezultat je njihovih bioloških aktivnosti kao antioksidansa od suprotstavljanjaoksidativni stressmanjuje rizik od razvoja ateroskleroze [13]. Neke od ovih radnji proizlaze iz njihove interakcije sa reaktivnim vrstama kiseonika (ROS) i reaktivnim vrstama azota (RNS); međutim, zabilježeni su i efekti na jonske kanale u plazmatskoj membrani endotelnih i vaskularnih glatkih mišićnih ćelija [13,14].

Jonski kanali su integralni proteini u plazmatskim i unutrašnjim membranama. Oni su odgovorni za kretanje jona kroz membrane koje se nazivaju jonske struje. Ove struje proizvode promjene u električnim svojstvima stanica kao što su endotelne i vaskularne glatke mišićne ćelije (VSMC) u krvnim žilama. Mnoge od ovih neravnoteža utiču na intracelularnu koncentraciju kalcijuma, remeteći regulaciju kontrakcije i relaksacije krvnih sudova [14]. VSMC čine zidne žile i kontroliraju promjer srednjih i velikih krvnih arterija. Ova grupa ćelija se skuplja ili opušta kako bi održala krvni pritisak i oksigenaciju tkiva. Kada vaskularne žile počnu akumulirati oksidirani kolesterol, razvija se ateroskleroza koja uzrokuje srčane komplikacije i različite periferne vaskularne bolesti s visokim morbiditetom i mortalitetom [11,15].

Ovaj rad govori o utjecaju jonskih struja vaskularnih glatkih mišića na napredovanje ateroskleroze i kako se ovo izmijenjeno stanje može preokrenuti korištenjem flavonoida.

2. Ateroskleroza

Ateroskleroza je imunološko-metabolička bolest jer uključuje ćelije imunološkog sistema i organske molekule metabolizma. Aterosklerotične lezije pokazuju velike količine monocita, makrofaga, lipoproteina i holesterola niske gustine. Napredak bolesti se smatra hroničnim. Uključuje degenerativni proces koji se javlja u više faza. Oštećenja nastaju na zidovima krvnih žila zbog nakupljanja lipida, kalcija, trombocita i drugih krvnih spojeva [16]. Proces razvoja plaka se odvija u koronarnim, aorti, karotidnim, ilijačnim i femoralnim arterijama dugi niz godina[17]. Proces započinje ranim razvojem masnih traka tokom djetinjstva; zatim se rani fibroateroma formira tokom adolescencije i dvadesetih godina. Uznapredovali ateroma ili tanka kapica fibroateroma javlja se kod starijih od 55 godina [18].

2.1. Opći koncepti

Patogeneza ateroskleroze može se nastaviti u četiri hipoteze: (a) oksidativna modifikacija lipoproteina niske gustine (LDL) [19,20], (b) odgovor na oštećenje [21], (c) odgovor na zadržavanje LDL [22, i (d) autoimuna priroda bolesti [23,24] (Slika 1). Dva eksperimenta podržavaju hipotezu oksidativne LDL modifikacije: prvo je pokazano da oksidirani LDL (ox-LDL) uzrokuje oštećenje kultiviranih endotelnih stanica [25, 26; drugo, volovski LDL su prepoznali različiti receptori za čišćenje (oksidirani LDL receptor nalik lektinu-1(LOX-1), uključujući receptore za čišćenje koji vežu LDL(CD36), receptore za hvatanje fosfatidilserina i oksidirani LDL kod ljudi aterosklerotske lezije (SR-PSOX) i multifunkcionalni receptor kod ateroskleroze (SR-A receptori makrofaga), koji posreduje u influksu lipida u makrofage.Aktivacija svih ovih receptora promoviše stvaranje pjenastih ćelija u kultivisanim endotelnim ćelijama [27].

Druga hipoteza smatra da je šteta nastala navaskularniendotel je odgovoran za aktivaciju endotela i pokretanje aterosklerotskog procesa. Proces je uključivao povećanu permeabilnost lipoproteina i ekspresiju molekula adhezije, kao što su E-selektin, P-selektin, adhezioni molekul vaskularnih endotelnih ćelija-1(VCAM-1) i međućelijski adhezioni molekul{{ 4}} (ICAM-1). Ovi molekuli se vezuju za svoje odgovarajuće receptore na cirkulirajućim monocitima i T limfocitima i indukuju regrutovanje ovih ćelija na mesto povrede, gde vrste ROS iz fibroblasta i drugih ćelija izazivaju aterogenezu [28].

Treća hipoteza prvo razmatra zadržavanje LDL-a. Akumulacija lipoproteina unutar arterijskog zida i arterijskih proteoglikana može pokrenuti proinflamatornu kaskadu i promovirati aterosklerozu [29,30]. Četvrta hipoteza se odnosi na autoimunu prirodu bolesti; ovo uključuje imuni odgovor prije razvoja plaka. U nastanku bolesti učestvuju antigeni, kompleksi antitela, T limfociti, B limfociti i proteini sistema komplementa i infiltracija mononuklearnih ćelija u leziju, kao što su CD8 plus limfociti, CD4*(Th1) pomoćni T limfociti, javlja se mastociti, monociti i makrofagi. Pojavljuju se DAMP (obrasci molekula povezani sa oštećenjem) kao što su proteini toplotnog stresa (HSP) i volovski LDL; u stvari, anti-HSP60 antitela se mogu koristiti kao marker bolesti za progresiju. Ćelije urođenog imuniteta prepoznaju volovski LDL i HSP i aktiviraju seupala; svi ovi događaji podržavaju važnost imuniteta tokom razvoja bolesti [31-33].

Bilo koji od ova četiri procesa uzrokuje aterosklerozu, ali se može spriječiti smanjenjem faktora rizika. Glavni aterogeni faktori rizika su centralna gojaznost, oksidativni stres, dislipidemija, hiperglikemija i proinflamatorna stanja 34,35]. Studije su objavile da su visoke koncentracije LDL-holesterola, glukoze i C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu direktno povezane s rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti [35,36].

Neophodno je razumjeti detalje patofiziologije bolesti kako bi se razvile odgovarajuće preventivne i/ili terapijske strategije koje mogu izbjeći vaskularnu kalcifikacija [37J. Tokom ovog procesa, dominantni tip ćelija u arterijskom zidu su ćelije glatkih mišića; odgovorni su za strukturu krvnih sudova i integritet funkcije [21]. Kalcifikacija se stvara u intimi krvnih sudova na određenim tačkama koje formiraju kristalne mrlje sa nekrotičnim prostorima jezgre [37,38]. Tokom početne aterosklerotične faze, ćelije glatkih mišića čine 90 posto ćelijskog sadržaja u području lezije. Međutim, to se mijenja u uznapredovalim lezijama; u tim slučajevima, ekstracelularni matriks prevladava nad ćelijama glatkih mišića, formirajući fibrozni omotač plakova. Glatke mišićne stanice s neproliferativnim kontraktilnim fenotipom transformiraju se u stanice koje aktivno proliferiraju, migriraju privučene hemotaktičkim agensima i proizvode proteine ​​ekstracelularnog matriksa (kolagen, elastin i proteoglikane). Ova transformacija aktivira ekspresiju gena koji kodiraju membranske receptore za faktore rasta [22]. Migracija glatkih mišićnih ćelija pospješuje kalcifikaciju u ozlijeđenom području, što je povezano sa većom stopom mortaliteta i morbiditeta [39].

Spontana ruptura aterosklerotskog plaka uzrokuje aktivaciju protrombotičkih elemenata endotela. Kada se trombociti agregiraju, oslobađaju svoje granule bogate mitogenima i indukuju migraciju i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija, uključujući upalu i oksidativni stres, koji su prisutni u svim fazama bolesti [40,41].

2.2. Faze ateroskleroze

Postoji način da se klasifikuje progresija ateroskleroze na osnovu histoloških studija autopsija ljudi i životinja u sledeće faze: preateroskleroza, rana ateroskleroza, kasna ateroskleroza i kliničke posledice [42,43]. U svim fazama, vaskularne glatke mišićne ćelije su ključne za razvoj plaka. Preateroskleroza počinje rođenjem jer se difuzna zadebljanja intime i ksantomi intime koriste kao adaptacija na protok krvi[44-46]; ovo se smatra pre-plakom [42]. Tokom rane ateroskleroze nastaje patološko zadebljanje intime. Ovaj rani plak sadrži ekstracelularne bazene lipida duboko u intimi sa velikom količinom VSMC i ekstraćelijskog matriksa (ECM)[42,43]. Progresija uključuje zadržavanje i oksidaciju LDL-a, indukciju upale i proliferaciju VSMC, sa fenotipskim promjenama i smrću [22,47]. VSMC proizvode ECM u intimi, gdje igra bitnu ulogu u započinjanju ateroskleroze. Tokom ovog procesa, pokazano je da negativno nabijeni bočni lanci proteoglikana stupaju u interakciju s pozitivno nabijenom stranom apolipoproteina [48] kako bi zadržali lipoproteine ​​iz plazme [30]. Zarobljeni lipoproteini trpe oksidaciju, regrutiraju se makrofagi i započinje upala [22]. Ponekad se javlja mikro-kalcifikacija u blizini medijskog tkiva, što je povezano sa VSMC apoptozom [49]. Patološko zadebljanje intime u kasnim fazama uvijek se manifestira obiljem makrofaga, što predstavlja ključni korak za progresiju do fibroateroma [50-54] i proliferaciju, migraciju i promjenu fenotipa VSMC-a [55]. Tokom kasnih faza neophodna je akumulacija makrofaga u luminalnom prostoru. Lezija se odlikuje fibroznom kapom i nekrotiziranom jezgrom, koju formiraju mrtvi VSMC i makrofagi koji fagocitiraju lipide i postaju pjenaste stanice [56,57]; zatim se razvija fibroateroma i kalcifikacija se može uočiti prvo u nekrotičnom jezgru, a zatim u okolnom ECM-u [58-60]. Ovaj zreli plak formira listove čiji fragmenti mogu stršiti u lumen i precipitirati trombozu [42,60]. Konačno, kliničke posljedice zavise od toga koja je arterija zahvaćena [6].

2.3. Uloga oksidacije

ROS i RNS vrste se proizvode u niskim koncentracijama u VSMC, adventiciji i endotelnim ćelijama u normalnim uslovima. Oni funkcionišu kao posrednici u ćelijskoj signalizaciji da regulišu vaskularnu aktivnost[13,62-64], učestvuju u rastu glatkih mišića krvnih sudova i regulišu kontrakciju i relaksaciju [65,66]. Međutim, tokom patoloških stanja, postoji neravnoteža između antioksidansa i oksidansa, a kada su oksidanti favorizovani, nastaje oksidativni stres. Izvori ROS uključuju lipooksigenaze, citokrom P450, ciklooksigenazu, ksantin oksidazu, mitohondrijalno disanje, NADPH oksidazu i nespregnute sintaze dušikovog oksida[13]. Dodatno, unutarćelijska proizvodnja ROS može proizaći iz lanca transporta elektrona [67]. Jedno od prvih tkiva zahvaćenih aterosklerozom je endotel, gdje se stvaraju dušikov oksid(NO), endotelin I, angiotenzin II, adhezioni molekuli i citokini [13,68]. Oksidativni stres utječe na funkcije stanica, stvara endotelnu disfunkciju i smanjuje sintezu NO; smanjena bioraspoloživost NO ispoljava aterogene efekte [69]. Značajan faktor koji nije duboko istražen je kako oksidativni stres modulira oksidaciju jonskih kanala u VSMC tokom razvoja ateroskleroze. Jonski kanali predstavljaju transcendentalne elemente za ispravnu funkciju VSMC; ako je njihova funkcija ugrožena, važno je razjasniti kako to utiče na razvoj bolesti [70].

ROS i RNS mogu uticati na jonske kanale direktno ili indirektno: direktno stvaranjem post-translacionih modifikacija na proteinima, kao što su nitrozilacija, sulfhidratacija ili nitracija specifičnih aminokiselinskih ostataka; ili indirektno promjenom različitih puteva signalizacije. Atomi sumpora u cisteinu i metioninu daju osjetljivost na redoks potencijale, kao i na aromatične prstenove histidina, fenilalanina, triptofana i hidroksilnih grupa u ostacima tirozina [14]. Visoka reaktivnost tiolnih grupa cisteina doprinosi stvaranju sulfenske kiseline, sulfinske kiseline ili sulfonske kiseline, ovisno o koncentraciji oksidansa i uvjetima reakcije; metionin stvara metionin sulfoksid i metionin sulfon; histidin oksidira u 2-heksahistidin, a triptofan oksidira u 5-hidroksitriptofan i oksindolealanin [71]. Cistein može pretrpjeti druge modifikacije kao što su nitrozilacija i glutationilacija [70]. Na primjer, u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama, ROS i NO mogu oksidirati naponski vođene kalcijumske kanale Cav1.2b cisteinske ostatke unutar alfa podjedinice i proizvesti konformacijske promjene [14].

2.4. Oštećenje vaskularnih glatkih mišićnih ćelija

Glatke mišićne ćelije krvnih sudova pokazuju razlike u ekspresiji signalnih proteina, receptora i jonskih kanala u poređenju sa srčanim i skeletnim mišićima. Njegova kontraktilnost je fundamentalno drugačija jer VSMC ne ispoljavaju akcioni potencijal. Djelomično se kontrahiraju u mirovanju, povećavajući njihovu kontraktilnost kao odgovor na neuronski, humoralni ili endotelni stimulans koji djeluje na membranske receptore. Ova kontraktilnost je relativno spora i ponekad može biti trajna i tonična [72]. Održavanje vaskularnog tonusa kontroliše VSMC membranski potencijal. Depolarizacija aktivira visokonaponske kalcijeve kanale L-tipa (Cav1.2) na plazma membrani, pokrećući povećanje unosa Ca2 plus [73]

Povećanje intracelularnog Ca2 podstiče kontraktilni odgovor aktiviranjem kalmodulin-zavisne kinaze lakog lanca miozina (MLCK) i oslobađanjem više Ca2 plus iz intracelularnih zaliha kalcijuma [74]. S druge strane, K plus efluks kroz Ca2 plus aktivirane K kanale (KCa) indirektno modulira membranski potencijal jer ograničavaju protok Ca2 plus jona u ćelije, uzrokujući inhibiciju Cav1.2 [75]. Ćelijska membrana glatkih mišića krvnih sudova sadrži mnoge vrste kanala. Među kalcijumskim kanalima imamo kao glavne regulatore kanale L tipa, kao što je Cav1.2b, koji je drugačija izoforma od Cav1.2a u srčanom mišiću [14]. Oni su glavni regulatori vaskularnih glatkih mišića [Ca2] I i kontraktilnosti. Ovi kanali rade na dva različita nivoa: depolarizacija i hiperpolarizacija. Grupa zadužena za depolarizaciju uključuje porodicu prolaznih receptorskih potencijala (TRP), TRPC3, TRPC6 i TRPM4 kanale, a grupa koja promoviše hiperpolarizaciju uključuje kalijumove kanale koji se aktiviraju kalcijumom značajne provodljivosti, TRPV4 i Cav3.2 kanale. Ulazak kalcijuma u ćeliju je pretežno posredovan kanalima L-tipa (Cav1.2b) i, donekle, kanalima T-tipa Cav3.1/3.3; kontrolišu kontrakciju, a njihova aktivnost je regulisana promenama membranskog potencijala [76].

Ostali kanali u plazma membrani uključuju hloridne kanale. Imaju nekoliko funkcija, uključujući regulaciju volumena ćelije, transepitelni transport, homeostazu jona i regulaciju električne ekscitabilnosti [77]. U ćelijama glatkih mišića, elektrohemijski potencijal za hlorid je veći od potencijala mirovanja. Zatim, otvaranje hloridnih kanala može proizvesti dovoljno depolarizacije da izazove aktivaciju Cav kanala i Ca2 plus priliv, što je važno za vaskularni odgovor na mehanički stres [78].

Membranski jonski kanali VSM klasificirani su na sljedeći način:

(a) Ca kanali sa ograničenim naponom (VGCC).Ovi kanali regulišu kontrakciju i ekspresiju gena u VSCM. L-tip i T-tip Ca kanali su reprezentativni članovi ove porodice. Kada se aktiviraju kanali L-tipa, membrana je depolarizovana i joni kalcijuma ulaze u citoplazmu; zatim se aktiviraju kalijumovi kanali i dolazi do hiperpolarizacije membrane sa naknadnom deaktivacijom VGCC [79]. Aktivacija PKG doprinosi vazodilataciji posredovanoj NO i inhibira Cav1.2 struje [80].

Kanali T-tipa mogu doprinijeti miogenom tonusu pri niskom intravaskularnom tlaku kada su glatke mišićne stanice relativno hiperpolarizirane; međutim, njihova specifična uloga treba dalje biti razjašnjena [81].

(b)Ca2-aktivirani K kanali (KCa).Ovi kanali se aktiviraju povećanom koncentracijom Ca2 plus intracelularnom; BKCas su najzastupljeniji u VSMC-ima. Do sada su samo dvije studije identificirale malu provodljivost kalijum-aktiviranih kanala (SK Ca) u VSMC iz sistemskih krvnih žila [82], a kalijumski kanali srednje provodljivosti (IKCa) su izraženi samo u proliferirajućim VSMC-ima [83]. .

(c) Naponski K plus kanali (Kv).Doprinose tonusu mirovanja malih koronarnih arterija i dilatirajuće su u koronarnoj cirkulaciji. Kv1.X je glavna grupa naponsko vođenih kalijumskih kanala u VSMC koronarnih mikrožila. Identifikovani članovi porodice u vaskularnom sistemu uključuju Kv1.2 i Kv1.5. Visoka proizvodnja peroksinitrita u hiperglikemiji utiče na ove Kv kanale i narušava dilataciju glatkih mišića krvnih sudova [84]. Oni regulišu plućnu cirkulaciju i regulišu vaskularno remodeliranje u ćelijama glatkih mišića plućne arterije [71].

(d) Tranzijentni receptorski potencijalni kanal (TRP).Na osnovu homoloških sekvenci, ova vrsta kanala je podijeljena na šest članova: kanonski (TRPC1-7), melanostatin (TRPM1-8), vaniloidni (TRPV1-6), ankirin (TRPA1), policistin (TRPP1-3), i mukolipin (TRPML1-3). Svaka porodica ima razlike u svojstvima i strukturi [85].

Tabela 1 prikazuje najreprezentativnije kanale prisutne u VSMC, kako na njih utječe oksidativni stres, posljedice na membranski potencijal i kako učestvuju u aterosklerozi.

Dodatno, ekscitabilnost glatkih mišića je indirektno modulirana koncentracijom kalcija u citoplazmi koja se oslobađa iz mitohondrija i sarkoplazmatskog retikuluma [86].

2.5. Prirodni spojevi za liječenje ateroskleroze

Mnogi biljni derivati ​​se koriste kao lijekovi; njihove prednosti uključuju manje sekundarnih efekata i smanjenje oksidativnog stresa, nivoa LDL holesterola i upale [87]. Upotreba prirodnih spojeva u aterosklerozi fokusirana je na prevenciju ili liječenje za smanjenje nivoa lipida u krvi. Među različitim ispitivanim supstancama, uočeno je da konzumacija polifenola kao što su flavonoidi pomaže u smanjenju razvoja ateroskleroze zbog svog snažnog antioksidativnog djelovanja [88], Mediteranska prehrana, koja uključuje konzumaciju maslinovog ulja i orašastih plodova, smanjuje kardiovaskularne učestalost bolesti za 30 posto u poređenju sa ishranom s niskim udjelom masti zbog visokog sadržaja fenola [89]. Smanjenje područja aterosklerotskih lezija primijećeno je tretmanima flavonoida u različitim ex yivyo studijama na aorti modificiranih Apo E miševa [o0-o4] Sažetak različitih korisnih efekata flavonoida na kardiovaskularne bolesti prikazan je u tabeli. 2.

Kliknite na link da biste dobili dodatne informacije
https://www.xjcistanche.com/news/part2-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147397.html