Drugi dio Utjecaj polifenola na bolest bubrega: Ciljanje na mitohondrije

Antioksidansi i bolesti bubrega

1. Fenetil ester kafeinske kiseline

Fenetil ester kafeinske kiseline (CAPE) je prirodno fenolno jedinjenje koje ima antiinflamatorno, antioksidativno i imunomodulatorno dejstvo [124]. CAPE pokazuje snažan antioksidativni potencijal uklanjanjem slobodnih radikala i olakšavanjem oksidativne homeostaze [125]. Nadalje, CAPE je poboljšao OXPHOS mitohondrija kroz supstrat(e) zavisan od kompleksa I glutamat/malat [69]. Kasnije je pokazano da CAPE pre-tretman štiti aktivnost kompleksa II (SDH) i inhibira formiranje ROS u kompleksu II F [68]. CAPE je reducirao Fe3 plus (oksidirani oblik citokroma C) u Fe2 plus, inhibirajući oslobađanje citokroma C u citosol i apoptozu. Ova zaštita je smanjila MDA i ksantin oksidazu (XO) dok je povećala antioksidativni enzim GSH [68]. Stoga je CAPE inhibirao peroksidaciju lipida u bubrežnim tkivima [126]. Nadalje, CAPE prije tretmana poboljšao je oticanje mitohondrija i disipaciju membranskog potencijala nakon bubrežne toksičnosti kadmijuma [127]. Özeren i dr. [128] su pokazali da CAPE sprečava ishemiju/reperfuziju bubrega inhibirajući lipidnu peroksidaciju i poboljšavajući mitohondrijalni Ca2 plus unos, što rezultira poboljšanim energetskim metabolizmom mitohondrija [69]. Nadalje, CAPE tretman je također povećao nivoe NO iz endotelnih ćelija, čime je spriječio patološka oštećenja u ishemiji [129]. Posljedično, CAPE je povećao funkciju mitohondrija kako bi apsorbirao kalcij i pojačao OXPHOS [69,129]. Konačno, CAPE je bio u stanju da smanji oksidativni stres, poveća aktivnost enzima antioksidansa i sadržaj GSH, i inhibira otvaranje pora MPT, što je rezultiralo poboljšanim zdravljem bubrega [130]. Dodatno, CAPE je blokirao proizvodnju ROS-a i povećao aktivnost antioksidativnih enzima, kao što su SOD i CAT [126]. Budući da CAPE ispoljava moćne antioksidativne, protuupalne i mitohondrijalne zaštitne efekte u stanicama i tkivima bubrega, to promovira CAPE kao obećavajući novi terapeutski agens koji ima potencijal da zaštiti bubreg od oštećenja [126].

Kliknite ovdje za kupovinuEkstrakt Cistanche

2. Kurkumin

Kurkumin je prirodni polifenolni proizvod dobiven iz rizoma Curcuma longa, koji ima protuupalno, antioksidativno, antitumorsko i antifibrotično djelovanje [131]. Prisustvo konjugovanih dvostrukih veza u strukturi kurkumina omogućava joj da donira elektron i ukloni ROS [132]. Kurkumin je pokazao zaštitni učinak na modelima oštećenja bubrega putem svoje antioksidativne aktivnosti, što je dovelo do očuvanja mitohondrijalne funkcije [133]. Nadalje, kurkumin je spriječio mitohondrijalnu disfunkciju štiteći mitohondrijalne respiratorne komplekse [134]. Neki lijekovi, uključujući gentamicin, smanjuju aktivnost kompleksa I, II i IV [134]. Koncentracija i aktivnosti kompleksa I i IV dobijeni su tretmanom kurkumina [134]. Posljedično, efikasnost fosforilacije (odnos adenozin difosfat (ADP)/kiseonik) u mitohondrijama koji oksidiraju malat/glutamat i nepovezano disanje je obnovljena i redoks homeostaza je održavana kako bi se spriječila mitohondrijalna disfunkcija. Kurkumin potiskuje TNF- -posredovanu aktivnost NF-κB u razvoju hroničnog zatajenja bubrega i upale [135,136]. Nadalje, kurkumin je smanjio ekspresiju interferon-gama (IFN), ali je povećao nivoe IL-10 u modelu ishemije/reperfuzije bubrega [137].

Kurkumin je takođe pokazao zaštitne efekte protiv različitih nefrotoksičnih agenasa, kao što su cisplatin, gentamicin i kadmijum [138]. Posebno, tretman kurkuminom je povećao nivoe PGC-1 i ekspresiju TFAM-a u AKI izazvanom nefrotoksičnošću [139,140]. Kurkumin je također štitio bubrege od oksidativnog stresa u nefrotoksičnosti izazvanoj cisplatinom [141]. Na primjer, kurkumin je oslabio oksidativni stres i peroksidaciju lipida tako što je uklonio ROS, obnavljajući aktivnost mangan superoksid dismutaze (MnSOD), povećavajući aktivnost glutation transferaze (GST) i modulirajući nivoe GSH u mitohondrijima bubrega [142]. Mehanički, kurkumin je štitio od oksidativnog oštećenja izazvanog cisplatinom aktivacijom transkripcionog faktora EB (TFEB), što dovodi do regulacije autofagije i smanjenja nivoa ROS nakon eliminacije oštećenih mitohondrija [143]. Štaviše, kurkumin je takođe bio u stanju da obnovi neravnotežu mitohondrijalne dinamike u nefrotoksičnosti cisplatina kroz slabljenje nivoa Fis1 i vraćanje nivoa OPA1 [144]. Kurkumin je značajno regulirao SIRT3, što je dovelo do integriteta mitohondrija, smanjenja mitohondrijalne fisije i poboljšane fuzije mitohondrija. Pojačana regulacija SIRT3 kurkuminom je takođe smanjila nivoe proteina 1 (DRP1) povezanog sa dinaminom i sprečila depolarizaciju mitohondrijalne membrane u nefrotoksičnosti sa cisplatinom [142,145]. Nadalje, liječenje kurkuminom pokazalo je veći broj mitohondrija normalne strukture i niže otečene mitohondrije u oštećenju bubrega izazvanom gentamicinom, zahvaljujući njegovoj sposobnosti da povrati potrošnju kisika mitohondrija [134]. Uz to, kurkumin je također poboljšao otvaranje MPT pora i zaštitio ih od štetnih efekata očuvanjem mitohondrijalnog integriteta [134]. Kurkumin je takođe pokazao zaštitne efekte kod pacova sa modelom intersticijalne fibroze bubrega. U ovoj studiji, kurkumin je inhibirao PI3K/Akt cilj sisara aktivacije signalnog puta rapamicina (mTOR) i pojačao regulaciju esencijalnih proteina, posredujući formiranje autofagosoma. To je dovelo do supresije upalnog odgovora i razvoja mitohondrijalne disfunkcije [131]. Nadalje, sposobnost kurkumina da pojača mitohondrijalnu biogenezu opravdava njegovo istraživanje i upotrebu za bubrežne bolesti [146].

3. Quercetin

Kvercetin, prirodni flavonoid bogat u voću, povrću i lišću, snažan je antioksidans, koji ublažava starenje ćelija smanjujući oksidativni stres [107,147]. Kvercetin ublažava oksidativni stres, sprečava oštećenje bubrega i inhibira upalu bubrega na životinjskim modelima dijabetičke nefropatije [148]. Nadalje, liječenje kvercetinom spriječilo je strukturno i funkcionalno oštećenje bubrežnog tkiva i potisnulo oksidativni stres kod štakora s tubulointersticijskom nekrozom i nefrotoksičnošću kadmija [149]. Nedavno je otkriveno da kvercetin ima kemo-protektivne i anti-apoptotičke efekte kao rezultat povišene ekspresije p53, p21 i p27 i smanjene ekspresije Bax in vitro [150]. Kvercetin je kelirao ione metala, kao što su željezo i bakar, koji su bili u stanju da uklone slobodne radikale in vitro eksperimentima [151]. Kvercetin je takođe potisnuo NF-κB, peroksidaciju lipida i ekspresiju proinflamatornih matriksnih metaloproteaza, dok bi mogao podići nivoe azotnog oksida i neenzimski antioksidativni kapacitet plazme [107]. Kvercetin je takođe poboljšao oksidativni stres izazvan nefrektomijom povećanjem GPx i smanjenjem nivoa MDA kod pacova [46,152]. Osim toga, kvercetin je obnovio mitohondrijalnu funkciju i zaštitio od prekida dvolančanih DNK nakon tretmana doksorubicinom u H9c2 stanicama [153]. Pokazano je da kvercetin može povećati ekspresiju Nrf2 u jezgru kako bi poboljšao kodiranje antioksidativnih enzima i ekspresiju gena HO-1 kod pacova sa CKD [46]. U intersticijskoj fibrozi bubrega, kvercetin je značajno pojačao mitofagiju aktiviranjem SIRT1 i indukcijom PINK1-Parkinovog signalnog puta [153]. Štaviše, smanjenje sistoličkog krvnog pritiska povezano je sa smanjenjem ekspresije epitelnog Na plus kanala (ENaCs) u bubrezima hipertenzivnih Dahl pacova osetljivih na so, tretiranih kvercetinom [154,155]. Na osnovu studija, kvercetin se može smatrati polifenolom sa sposobnošću da snizi oksidativni stres i apoptozu, uz poboljšanje mitofagije mitohondrija i biogeneze u bubrezima.

Cistanche prah

4. Resveratrol

Resveratrol je prirodni stilbenoidni polifenol koji se nalazi u grožđu, borovnicama i kikirikiju [156]. Pokazuje protuupalne, antikancerogene i anti-age efekte, kako u stanicama tako i kod životinja [157]. Nadalje, resveratrol ima potencijal u liječenju bolesti bubrega za poboljšanje cjelokupnog zdravlja [34]. Studije su zapazile da resveratrol poboljšava ulazak NADH u transport elektrona, čime se povećava odnos NAD plus -NADH, što može uticati na aktivnost SIRT1 [72,158]. Postoje brojni dokazi koji ukazuju da je resveratrol povećao sve ciljne proteine ​​SIRT1, koji su bili kritični za funkciju mitohondrija i smanjenje oksidativnog stresa u bubrezima [159]. Resveratrol-indukovana aktivnost SIRT1 izazvala je smanjenje fibroze, mezangijalnu ekspanziju, oksidativni stres i nivoe inflamatornih citokina, što je rezultiralo poboljšanom funkcijom bubrega [160,161]. U bubrezima SIRT1 KO db/db miševa, ekspresija proinflamatornih faktora posredovanih NF-κB i transduktorom signala i aktivatorom transkripcije 3 (STAT3) dramatično je porasla, podržavajući ključnu ulogu SIRT1 izazvanog resveratrolom u upali bubrega [1622] . Isto tako, resveratrol je štitio od dijabetesne bolesti bubrega kod db/db miševa sa dijabetesom tipa 2 putem AMPK/SIRT1-nezavisnog mehanizma [163]. Tretman db/db miševa sa 20 mg resveratrola/kg/dan tokom 12 sedmica doveo je do smanjenja oštećenja bubrega i modifikacije fenotipova bubrežnog dijabetesa [164]. Nedavna studija je otkrila da je resveratrol bitan u obnavljanju mitohondrijalne funkcije i biogeneze putem SIRT1/PGC-1 aktivacije u bubrezima dijabetičkih miševa [165]. Pokazalo se da je aktivacija SIRT{33}}zavisnih puteva resveratrolom oslabila oštećenje bubrega povećanjem faktora mitohondrijske biogeneze [72]. Nadalje, kod pilića koji su tretirani resveratrolom, aktivirana je signalizacija Nrf2 da preokrene bubrežno oksidativno oštećenje uzrokovano ozljedom kadmija i aktivira faktore detoksikacije nizvodne faze II, kao što su HO-1, NAD(P)H dehidrogenaza kinon 1 (NQO1 ), i GST-ovi [82]. Isto tako, Kim et al. dokazali su da smanjenje oksidativnog stresa kroz aktivaciju Nrf2 poboljšava bubrežnu funkciju, proteinuriju i patološke promjene kod starijih miševa [157]. Alternativno, liječenje resveratrolom spriječilo je smanjenje aktivnosti kompleksa II i kompleksa IV nakon hemoragijskog šoka, što je smanjilo proizvodnju i oštećenje ROS-a u modelu bubrežne bolesti kod pacova [72]. Pored toga, Hui et al. pokazalo da tretman resveratrolom povećava MMP i aktivnosti kompleksa I i III; stoga je proizvodnja ATP-a poboljšala i smanjila stvaranje ROS-a u modelu CKD kod pacova [34]. Nadalje, Zhang et al. pokazalo je da resveratrol preokreće mitohondrijalnu povredu, smanjuje broj autofagnih vakuola i poboljšava fisiju mitohondrija u bubrezima pilića [82]. Osim toga, poboljšavajući mitohondrijsku elongaciju, resveratrol je olakšao autofagiju, potisnuo Parkin i PINK1 fosforilaciju i degradirao mitohondrije koje su uklonjene [82]. Općenito, ove studije sugeriraju da liječenje bubrežnih ozljeda resveratrolom može ublažiti nefrotoksičnost, I/R, oksidativni stres i apoptozu uz povećanje aktivnosti antioksidativnih enzima. Osim toga, liječenje resveratrolom može utjecati na mitohondrijalnu biogenezu i dinamiku kod bolesti bubrega kako bi se poboljšala mitohondrijalna disfunkcija i metabolički stres.

Cistanche suplementi

5. Katehin

Katehin, kao dio porodice flavonoida, prisutan je u biljkama, voću, čajevima, crnom vinu i kakau [166]. Osim što ima antioksidativna svojstva, također pokazuje snažna protuupalna svojstva [167]. Katehin štiti bubrege uklanjajući slobodne radikale, inhibirajući intracelularni ROS, helirajući redoks aktivne metale i poboljšavajući antioksidativne odbrambene mehanizme [168,169]. Osim toga, katehin je imao potencijal da spriječi gubitak MMP i apoptozu obnavljanjem aktivnosti mitohondrijalnog kompleksa I i sinteze ATP-a [170]. U SK-N-MC ćelijama, katehin je pojačao ekspresiju anti-apoptotičkog proteina Bcl-2 i inhibirao ekspresiju apoptotičkog proteina Bax [171,172].

Epigalokatehin galat (EGCG) je katehin esterifikovan galnom kiselinom [173]. To je glavni polifenol u zelenom čaju s antioksidativnim djelovanjem u smanjenju mitohondrijalnog oksidativnog stresa [174,175]. Utvrđeno je da je EGCG vratio funkciju mitohondrijalnog transportnog lanca elektrona u normalu u bubrezima miša sa oštećenjem izazvanim cisplatinom [176]. Nadalje, EGCG je štitio od oštećenja bubrega uzrokovanih cisplatinom favorizirajući mitohondrijske antioksidativne enzime, kao što su MnSOD i GPx, i pojačavajući protuupalni učinak [177]. Nadalje, tretman EGCG značajno je smanjio oštećenje DNK uzrokovano p65 i P53 i modulirao nuklearnu akumulaciju NF-κB u nefrotoksičnosti cisplatina [176]. U modelu opstruktivne nefropatije kod štakora, tretman sa EGCG inhibirao je aktivaciju NF-κB, dok je poboljšao fosforilirani IkappaB (IκB) protein i inducirao nuklearnu translokaciju Nrf2 [177]. EGCG je inducirao ekspresiju GST, GPx i HO-1, gdje su bili u stanju eliminirati ili inaktivirati ROS i oksidativni stres; stoga bi mogao potisnuti oksidativni stres i akutnu ozljedu bubrega [178,179]. U mišjem modelu nefrotoksičnosti, EGCG je modulirao receptor Bax, a Bcl-2 je oslabio apoptozu izazvanu cisplatinom [180]. Dakle, EGCG-indukovana modulacija NF-κB i Nrf2 je kritičan element za oksidativni stres i ublažavanje upale kod akutnog oštećenja bubrega [177,181]. Nadalje, polifenoli zelenog čaja (polifenol plus katehin plus EGCG) štitili su bubrege pacova od oksidativnog oštećenja uzrokovanog ishranom bogatom mastima putem SIRT3/MnSOD puta posredovanog PPAR-om [182]. Sugerirano je da polifenoli zelenog čaja povećavaju PGC1- i TFAM os, mitohondrijsku DNK, OXPHOS proteine ​​i SIRT1 aktivnost povezane sa smanjenjem oštećenja bubrega i poboljšanjem bubrežne funkcije nakon tretmana pacova ciklosporinom [103]. Konačno, EGCG i katehin bi mogli poboljšati funkciju mitohondrija utječući na biogenezu, dinamiku i OXPHOS za prevenciju ili liječenje bolesti bubrega.

6. Kaempferol

Kempferol, prirodni flavonoid, nalazi se u čaju, povrću i voću, kao što su brokoli, grožđe, kelj, paradajz i citrusi [183,184]. Kaempferol ima antioksidativno, antikancerogeno i protuupalno djelovanje [97]. Prijavljeno je da je kempferol izazvao značajan pad nivoa MDA, indikatora oksidativnog stresa, citotoksičnosti i oštećenja bubrega kod oštećenja bubrega izazvanih inhibitorom kalcineurina i CKD [185]. Osim toga, kempferol može smanjiti peroksidaciju lipida i poboljšati aktivnost antioksidansa [186]. Faktor 6 povezan sa faktorom nekroze tumora i receptorom (TRAF6), faktor transkripcije uzvodno od NF-κB, reguliše se kaempferolom, smanjujući upalu bubrega i fibrozu u bubrežnim tubularnim epitelnim ćelijama [187]. Pokazalo se da prethodna terapija kempferolom smanjuje oslobađanje proinflamatornih citokina, kao što su IL-12 i TNF-, i reguliše nivoe NF-κB ometajući fosforilaciju IkappaB kinaze (IKK) i degradaciju IκB; tako je ublažio upalu posredovanu cisplatinom u ćelijama epitela proksimalnih tubula miša (TKPTS) [97]. Nadalje, kaempferol je inhibirao aktivaciju p38, ERK i c-Jun N-terminalne kinaze (JNK), dok je povećavao biosintezu i sadržaj koenzima Q (CoQ) [97]. Tretman kaempferolom povećao je GSH i SOD2, dok je smanjio TNF- i IL-6 u bubrezima pacova tretiranih doksorubicinom [106]. Štaviše, tretman i predtretman kempferolom kod štakora povećao je nuklearnu akumulaciju Nrf2, koji je bio neophodan za mitohondrijalnu biogenezu, za razliku od životinja tretiranih cisplatinom i doksorubicinom [106,180]. Osim toga, zaštitni efekti kempferola protiv dijabetičke nefropatije izazvane streptozotocinom mogu se pripisati njegovom snažnom antioksidativnom učinku, posredovanom regulacijom i aktivacijom Nrf2 [188]. Sve u svemu, kempferol može biti potencijalni terapeutik koji se koristi u liječenju, sprječavajući ozljedu mitohondrija bubrega jer ima protuupalna i antioksidativna svojstva.

Standardized Cistanche

7. Proantocijanidin iz sjemenki grožđa

Drugi biljni polifenoli, kao što su ekstrakti proantocijanidina iz sjemenki grožđa (GSPE), imaju snažne terapeutske karakteristike protiv oksidativnog stresa i upalnih oštećenja [189,190]. Efekti GSPE na gojazne štakore uključivali su stimulaciju potrošnje energije, povećanje termogenog kapaciteta i inhibiranje mitohondrijalne disfunkcije u smeđem masnom tkivu [191]. Pacovi tretirani GSPE-om imali su manje mitohondrijalnih degeneracija, stabilizovane mitohondrijalne enzime i korigovanu mitohondrijalnu disfunkciju u miokardu i smeđem masnom tkivu [191–193]. GSPE je služio za smanjenje proteinurije i oštećenja podocita, kao i progresije nefropatije kod dijabetičkih štakora [194]. Nadalje, antioksidativni kapacitet GSPE pojačao je aktivnost SOD2 i CAT i smanjio nivoe MDA i inflamatornih citokina, kao što su TNF- i monocitni hemoatraktantni protein (MCP1), u bubrežnim tkivima dijabetičkih pacova [195,196]. Dodatno, GSPE je bio u stanju da obnovi mitohondrijsku DNK i poveća ekspresiju Nrf1 i TFAM RNK, što bi moglo potisnuti bubrežnu mitohondrijalnu disfunkciju [123]. Osim toga, GSPE je štitio dijabetičke podocite od ozljeda vraćajući nivoe fosfora-AMPK, SIRT1 i PGC-1 [123]. Pokazalo se da je protein SIRT1 terapijski cilj GSPE protiv H2O2 ozljede. GSPE je pojačao SIRT1 i ponovo uspostavio homeostazu mitohondrijskih kompleksa I, II, III i IV, poboljšao antioksidativne enzime, kao što je SOD2, dok je inhibirao faktore apoptoze, kao što su BAX i P53, u HEK-293 ćelijama [ 197]. Nadalje, GSPE je povećao GSH i TBARS i nivoe proteina Nrf2, HO-1 i GST u dijabetičkim bubrezima i nefrotoksičnost [198,199]. Smanjenjem nivoa ROS-a, GSPE je zaštitio bubrege od povreda izazvanih oksidativnim stresom [195]. Nadalje, GSPE je inhibirao NF-κB kod I/R povreda kod pacova; stoga je smanjio markere oštećenja bubrega i oksidativnog oštećenja, pa čak i inaktivirao inflamatorni put [200]. Dakle, GSPE je smanjio oštećenje bubrega kod pacova aktivacijom Nrf2 signalnog puta, što je posljedično poboljšalo antioksidativni kapacitet tkiva [198]. Ove studije su otkrile da bi GSPE mogao biti siguran terapeutski kandidat za regulaciju mitohondrijalne disfunkcije kod bolesti bubrega.

8. Hesperetin

Kao prirodni flavonoid koji se nalazi u biljkama citrusa [201], hesperetin ima antioksidativno djelovanje, regulaciju kardiovaskularnog sustava i djelovanje protiv raka [93]. Oksidativni stres i stvaranje ROS značajni su faktori u AKI izazvanom cisplatinom [202]. Hesperetin smanjuje bubrežne nivoe MDA i NO i vraća nivoe antioksidativnih enzima, kao što su GSH, CAT, GPx i SOD, na normalne nivoe kod pacova sa nefrotoksičnošću [93]. Prijavljeno je da su nivoi MDA i NO u bubrezima smanjeni hesperetinom, a nivoi antioksidativnih enzima, kao što su GSH, CAT, GPx i SOD, vraćeni na normalne nivoe. Hesperetin je značajno normalizovao povišen nivo inflamatornih citokina, kao što su TNF-, IL-1 i IL-6, i na taj način zaštitio bubreg od upalnih inzulta kod pacova sa nefrotoksičnošću [93,203]. Štaviše, hesperetin je inhibirao fosforilaciju Akt kod dijabetičke nefropatije, što ukazuje da bi PI3K/Akt put mogao biti uključen u zaštitne efekte hesperetina [204]. Hesperetin je takođe inhibirao fosforilaciju JNK, ERK i p38, sugerirajući da bi mogao inhibirati upalu izazvanu cisplatinom [205]. Aktiviranje Nrf2 signalnog puta pomoću hesperetina značajno je umanjilo oksidativno oštećenje ARPE-19 ćelija i promoviralo ekspresiju SIRT6 radi zaštite od I/R ozljede [206,207]. Pokazalo se da hesperetin može inhibirati apoptozu izazvanu cisplatinom, smanjiti ekspresiju Bax i kaspaze-3 i povećati ekspresiju Bcl-2 [208]. Sve u svemu, hesperetin štiti od nefrotoksičnosti i dijabetičke ozljede bubrega inhibiranjem upale, oksidativnog stresa i apoptoze.

9. Elagična kiselina

Elaginska kiselina je fenolna kiselina prisutna u voću i povrću, kao što su maline, jagode, orasi, grožđe i crna ribizla [209]. Antioksidativni efekat elaginske kiseline dovodi do uklanjanja O2·−, OH- i lipidnog peroksida, čime se inhibira peroksidacija lipida i poboljšava antioksidativni status [210]. Studija je dokazala da elaginska kiselina smanjuje nivoe MDA u serumu i povećava nivoe SOD, što ukazuje da je ublažila simptome dijabetičke nefropatije smanjenjem oksidativnog stresa [211,212]. Takođe je prijavljeno da elagična kiselina snižava nivoe TNF- i IL-1 kod dijabetičke nefropatije i nefrotoksičnosti kod miševa sa oštećenjem bubrega, što može biti posredovano preko NF-κB; stoga, elaginska kiselina može biti snažan inhibitor aktivacije NF-κB [211,213]. Nadalje, elaginska kiselina je smanjila oštećenje ćelijske membrane hvatanjem slobodnih radikala kod štakora s nefrotoksičnošću i nefropatijom [90]. Ova zaštita je prikazana pokrivanjem osiromašenih nivoa SOD, GSH, CAT i Bcl2 u bubrezima, inhibirajući aktivaciju kaspaze-3 i povećavajući omjer ekspresije Bcl-2/Bax. Otkrili su da je elaginska kiselina značajno smanjila sadržaj ROS u mitohondrijima, poništila oticanje mitohondrijalnog bubrega i spriječila gubitak potencijala mitohondrijske membrane. Nadalje, sugerirano je da se antiapoptotički efekti elaginske kiseline mogu pripisati povećanju regulacije Nrf2 [90,120,214]. Dodatno, Nrf2 bi mogao potisnuti upalu inhibiranjem TNF- i NF-κB kod dijabetičke nefropatije u ćelijskim linijama, životinjskom modelu ili oboje [215]. Takođe je aktivirao različite antioksidativne enzime, kao što su HO-1, NQO1, GST i GSH [216,217]. Disfunkcija mezangijalnih ćelija kod dijabetičke nefropatije može biti povezana sa aktivacijom PI3K/Akt signalnog puta inhibiranom elaginskom kiselinom [218]. Tretman elagičnom kiselinom također je pokrenuo prekomjernu ekspresiju SIRT1 u bubrežnim tkivima, što je omogućilo bubrežnu toleranciju na oksidativni stres [214]. Štaviše, ekspresija SIRT1 izazvana elaginskom kiselinom potisnula je p53 i promovirala opstanak ćelija putem ekspresije antioksidativnih enzima, kao što je CAT [214]. Sve u svemu, ovi rezultati sugeriraju da elaginska kiselina smanjuje upalu bubrega i oksidativni stres, što dovodi do poboljšane funkcije bubrega (Slika 2).

Diskusija i perspektive

Kao što je gore objašnjeno, disfunkcionalna mitohondrijska biogeneza, dinamika ili OXPHOS je vitalni osnovni faktor u oštećenju mitohondrija bubrega [11]. Iako najčešće korišćeni lekovi, kao što su cisplatin, gentamicin, ciklosporin A i doksorubicin, u kliničkoj praksi imaju antikancerogena, antibiotska i antiinflamatorna dejstva, imaju ireverzibilne nuspojave na bubrege [225]. Trenutna literatura sugerira da mitohondrijska disfunkcija negativno utječe na funkciju bubrega i pogoršava komplikacije koje mogu dovesti do složenih bubrežnih bolesti [6]. Promjene bubrežnih mitohondrija povezane su sa ćelijskim oštećenjem, oksidativnim stresom, upalom i apoptozom [226]. Konačno, poremećena mitohondrijalna homeostaza bubrega dovodi do CKD, AKI nastalog od nefrotoksičnosti i I/R, i nefropatije [11]. Sve u svemu, dostupne studije pokazuju potrebu da se cilja na mitohondrijalnu disfunkciju kako bi se obnovila funkcija bubrega i stimulirala popravka bubrega ili spriječila daljnja oštećenja bubrežnog tkiva. Iako su defektni mitohondriji povezani s bubrežnim bolestima, patogeni odnos i naše znanje o utjecaju mitohondrijalne disfunkcije kod pacijenata s bubrežnom bolešću ostaju neizvjesni. U životinjskim modelima oštećenja bubrega, pokazalo se da terapeutici ciljani na mitohondrije čuvaju mitohondrijalne strukture i funkcije [227]. Zaista, dijetetski antioksidansi, kao što su vitamini C i E, polinezasićene masne kiseline (PUFA), probiotici, N-acetilcistein (NAC) i vježbanje, mogu biti prikladni terapeutici za mitohondrijsko oksidativno oštećenje [12,148]. Polifenoli su pokazali obećavajući potencijal u specifičnim povredama i bolestima bubrega u studijama na životinjama i ćelijama [18,228–230]. Pokazalo se da ovi antioksidansi koji ciljaju na mitohondrije efikasno smanjuju akumulaciju ROS, inhibiraju oslobađanje proinflamatornih citokina i ozljedu bubrega, te favoriziraju mitohondrijalnu biogenezu i funkciju bubrega u različitim modelima bubrežnih bolesti.

Herba Cistanche

Prvenstveno, struktura polifenola im omogućava da djeluju kao antioksidans, jer mogu donirati elektron i sakupljati ROS kako bi bili stabilni [68,133]. Štaviše, nedavna istraživanja su otkrila da polifenoli mogu imati specifičnije ćelijske signalne mehanizme od općeg antioksidativnog djelovanja putem složene regulacije funkcije mitohondrija [231]. Novi dokazi pokazuju da polifenoli, kao što su resveratrol, kvercetin, kurkumin, EGCG, kempferol, elaginska kiselina, hesperetin i GSPE, obnavljaju mitohondrijalnu biogenezu stimulirajući PGC-1, NRF1/2 i TFAM za poboljšanje funkcije bubrega,71,1394,1394 ]. S druge strane, regulacija apoptotičkih proteina i oslobađanje citokroma C polifenolima, kao što su katehin, elaginska kiselina, hesperetin, kvercetin i EGCG, predstavljaju anti-apoptotički mehanizam i citoprotektivne učinke za sprječavanje ozljede bubrega [90,150,208] . Značajno je da neki polifenoli, uključujući kurkumin i kafeinsku kiselinu, mogu poboljšati otvaranje MPT pora, posljedično čuvajući integritet mitohondrija [126,134]. Još jedno mitohondrijsko djelovanje ograničeno na katehin i resveratrol inhibira gubitak MMP i poboljšava proizvodnju ATP-a kroz komplekse proteina mitohondrija [130,134]. Nadalje, polifenoli, uključujući kafeinsku kiselinu, kurkumin, resveratrol, katehin, EGCG i GSPE, mogu direktno spriječiti mitohondrijalnu disfunkciju kod ozljeda bubrega pojačavanjem aktivnosti mitohondrijalnih kompleksa lanca transporta elektrona [170,176,197]. Osim što djeluju kao antioksidansi, djelovanje polifenola uključuje direktnu regulaciju antioksidativnih odbrambenih sistema, kao što su SOD, CAT, GSH i GPx, dok smanjuju MDA i proinflamatorne citokine, kao što je IL-12 i TNF- -moduliran NF-κB [96,106,126,137,178,179]. Uzeti zajedno, polifenoli mogu regulirati aktivnost lanca transporta elektrona, poboljšati potrošnju kisika, održati mitohondrijalnu membranu i podržati stvaranje ATP-a, vjerojatno uklanjanjem slobodnih radikala i inhibiranjem oksidacije proteina i lipida u nefrotoksičnosti, I/R i nefropatiji.

Iako su polifenoli prirodni spojevi i predstavljaju se kao terapeutske mogućnosti, preporučuju se detaljnije studije o dozi polifenola za kliničku intervenciju. Budući da se većina studija zasniva na životinjama i ćelijama, sigurnost i efikasnost polifenola za obnavljanje mitohondrija bubrega treba ispitati kod ljudi. Nadalje, predtretman nekim polifenolima, kao što su kafeinska kiselina i kempferol, smanjio je trajanje liječenja bolesti bubrega, posebno nefrotoksičnosti [68,97]. Stoga su potrebna dalja istraživanja kako bi se razjasnio tačan učinak polifenola prije tretmana kao preventivnog sredstva protiv bolesti bubrega. Potrebno je analizirati da li polifenoli mijenjaju mitohondrijsku disfunkciju kod bolesti bubrega u odnosu na standardnu ​​medicinu; stoga se mogu koristiti kao alternativni tretman u poređenju sa hemijskom medicinom sa manjim nuspojavama. Nadalje, potrebno je promatrati interakcije između klinički korištenih lijekova i polifenola kako bi se riješili sigurnosni aspekti farmakologije. Također, nedostaju podaci koji bi prikazali utjecaj konzumiranja voća, povrća, žitarica, orašastih plodova i biljaka na zdravlje bubrega i funkciju mitohondrija. Nadalje, proizvodnja hrane bogate polifenolima, obogaćivanje hrane i dodatak polifenolima igra značajnu ulogu u farmaceutskoj upotrebi ove strategije. U skladu s tim, potrebno je provesti opsežne studije o dizajnu novih obrazaca ishrane.

Reference

125. Bankova, V.; Trusheva, B.; Popova, M. Fenetil ester kafene kiseline (CAPE)—prirodni izvori, analitičke procedure i sintetički pristupi. Comptes Rendus Lacademie Bulg. Sci. 2018, 71, 1157–1169.

125. Zhang, P.; Tang, Y.; Li, N.-G.; Zhu, Y.; Duan, J.-A. Bioaktivnost i hemijska sinteza fenetil estera kafeinske kiseline i njegovih derivata. Molecules 2014, 19, 16458–16476.

126. Akyol, S.; Ugurcu, V.; Altuntas, A.; Hasgul, R.; Čakmak, O.; Akyol, O. Fenetil ester kafeinske kiseline kao zaštitno sredstvo protiv nefrotoksičnosti i/ili oksidativnog oštećenja bubrega: detaljan sistematski pregled. Sci. World J. 2014, 2014, 561971.

127. Erdemli, HK; Akyol, S.; Armutcu, F.; mr Gulec; Canbal, M.; Akyol, O. Melatonin i fenetil ester kafeinske kiseline u regulaciji mitohondrijalne funkcije i apoptoze: osnova za buduće medicinske pristupe. Life Sci. 2016, 148, 305–312.

129. Ozeren, M.; Sucu, N.; Tamer, L.; Aytacoglu, B.; Bayri, O.; Dundas, A.; Ayaz, L.; Dikmengil, M. Fenetil ester kafeinske kiseline (CAPE) dopunjen kardioplegičnim rastvorom bolnice St. Thomas poboljšava antioksidativni odbrambeni sistem miokarda pacova tokom ishemijsko-reperfuzijske povrede. Pharmacol. Res. 2005, 52, 258–263.

130. Migliori, M.; Cantaluppi, V.; Mannari, C.; Bertelli, AAE; Medica, D.; Quercia, AD; Navarro, V.; Scatena, A.; Giovannini, L.; Biancone, L.; et al. Kafeinska kiselina, fenol koji se nalazi u bijelom vinu, modulira proizvodnju endotelnog dušikovog oksida i štiti od ozljeda endotelnih stanica povezanih s oksidativnim stresom. PLOS ONE 2015, 10, e0117530.

130. Teixeira, J.; Deus, CM; Borges, F.; Oliveira, PJ Mitohondrije: Ciljanje mitohondrijalnih reaktivnih vrsta kiseonika sa mitohondriotropnim antioksidansima na bazi polifenola. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2018, 97, 98–103.

131. Lu, M.; Li, H.; Liu, W.; Zhang, X.; Li, L.; Zhou, H. Kurkumin ublažava intersticijsku fibrozu bubrega regulacijom autofagije i zadržavanjem mitohondrijalne funkcije kod pacova s ​​jednostranom opstrukcijom uretera. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2020, 128, 594–604.

133. Shakeri, A.; Ciceron, AFG; Panahi, Y.; Mohajeri, M.; Sahebkar, A. Kurkumin: Prirodni modulator autofagije. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 5643–5654.

134. Avila-Rojas, SH; Lira-León, A.; Aparicio-Trejo, OE; Reyes-Fermín, LM; Pedraza-Chaverri, J. Uloga autofagije na oštećenje bubrega uzrokovano teškim metalima i zaštitni efekti kurkumina u autofagiji i očuvanju bubrega. Medicina 2019, 55, 360.

134. Negrette-Guzmán, M.; García-Niño, WR; Tapia, E.; Zazueta, C.; Huerta-Yepez, S.; León-Contreras, JC; Hernández-Pando, R.; Aparicio-Trejo, OE; Madero, M.; Pedraza-Chaverri, J. Kurkumin atenuira gentamicinom izazvane mitohondrijalne alteracije bubrega: moguća uloga mehanizma mitohondrijske biogeneze. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2015, 2015, 917435.

135. Iglesias, DE; Cremonini, E.; Oteiza, PI; Fraga, CG Kurkumin ublažava permeabilizaciju monosloja ćelija Caco-2 izazvanu TNF-om kroz modulaciju NF-κB, ERK1/2 i JNK puteva. Mol. Nutr. Food Res. 2022, 66, 2101033.

136. Ghosh, S.; Banerjee, S.; Sil, PC Korisna uloga kurkumina kod upale, dijabetesa i neurodegenerativnih bolesti: nedavno ažuriranje. Food Chem. Toxicol. 2015, 83, 111–124.

137. Liu, F.-H.; Ni, W.-J.; Wang, G.-K.; Zhang, J.-J. Zaštitna uloga kurkumina kod oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije putem atenuacije inflamatornih medijatora i kaspaze{6}}. Cell. Mol. Biol. 2016, 62, 95–99.

139. Avila-Rojas, SH; Aparicio-Trejo, OE; Briones-Herrera, A.; Medina-Campos, ON; Reyes-Fermín, LM; Martínez-Klimova, E.; León-Contreras, JC; Hernández-Pando, R.; Tapia, E.; Pedraza-Chaverri, J. Promjene u mitohondrijalnoj homeostazi u modelu kalijum dihromata akutne ozljede bubrega i njihovo ublažavanje kurkuminom. Food Chem. Toxicol. 2020, 145, 111774.

140. Baldelli, S.; Aquilano, K.; Ciriolo, MR Punctum na dva različita faktora transkripcije regulisana PGC-1 : Nuklearni faktor koji potiče od eritroida 2-kao 2 i nuklearni respiratorni faktor 2. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Gen. Subj. 2013, 1830, 4137–4146.

140. Liu, H.; Li, S.; Liu, X.; Chen, Y.; Deng, H. Prekomjerna ekspresija SIRT3 inhibira rast ćelija tumora bubrega i poboljšava mitohondrijalnu biogenezu. J. Proteome Res. 2018, 17, 3143–3152.

142. Ridzuan, NRA; Rashid, NA; Othman, F.; Budin, SB; Hassan, F.; Teoh, SL Zaštitna uloga prirodnih proizvoda u nefrotoksičnosti izazvanoj cisplatinom. Mini-Rev. Med. Chem. 2019, 19, 1134–1143.

142. Ortega-Domínguez, B.; Aparicio-Trejo, OE; García-Arroyo, FE; León-Contreras, JC; Tapia, E.; Molina-Jijón, E.; Hernández Pando, R.; Sanchez-Lozada, L.-G.; Barrera-Oviedo, D.; Pedraza-Chaverri, J. Kurkumin sprečava bubrežne alteracije izazvane cisplatinom u mitohondrijskoj bioenergetici i dinamici. Food Chem. Toxicol. 2017, 107, 373–385.

143. Zhang, J.; Wang, J.; Xu, J.; Lu, Y.; Jiang, J.; Wang, L.; Shen, H.-M.; Xia, D. Kurkumin cilja na TFEB-lizozomski put za indukciju autofagije. Oncotarget 2016, 7, 75659–75671.

144. Molina-Jijón, E.; Aparicio-Trejo, OE; Rodriguez-Munoz, R.; León-Contreras, JC; Cárdenas-Aguayo, MDC; MedinaCampos, ON; Tapia, E.; Sanchez-Lozada, L.-G.; Hernández-Pando, R.; Reyes, JL; et al. Nefroprotekcija koju vrši kurkumin kod oštećenja bubrega izazvanog maleatom povezana je sa smanjenom fisijom mitohondrija i autofagijom. BioFactors 2016, 42, 686–702.

146. Morigi, M.; Perico, L.; Rota, C.; Longaretti, L.; Conti, S.; Rottoli, D.; Novelli, R.; Remuzzi, G.; Benigni, A. Sirtuin 3-ovisna mitohondrijska dinamika poboljšanja štiti od akutne ozljede bubrega. J. Clin. Investig. 2015, 125, 715–726.

147. Alvarenga, LDA; Leal, VDO; Borges, NA; de Aguiar, AS; Faxén-Irving, G.; Stenvinkel, P.; Lindholm, B.; Mafra, D. Kurkumin – obećavajuća strategija ishrane za pacijente sa hroničnom bubrežnom bolešću. J. Funct. Foods 2017, 40, 715–721.

148. Malavolta, M.; Pierpaoli, E.; Giacconi, R.; Costarelli, L.; Piacenza, F.; Basso, A.; Cardelli, M.; Provinciali, M. Pleiotropni efekti tokotrienola i kvercetina na ćelijsku senescenciju: Uvođenje perspektive senolitičkih efekata fitokemikalija. Curr. Drug Targets 2016, 17, 447–459.

148. Roumeliotis, S.; Roumeliotis, A.; Dounusi, E.; Eleftheriadis, T.; Liakopoulos, V. Dijetetski antioksidativni suplementi i mokraćna kiselina u hroničnoj bubrežnoj bolesti: Pregled. Nutrients 2019, 11, 1911.

149. Renegade, J.; Prabu, SM Kvercetin štiti od bubrežne disfunkcije uzrokovane oksidativnim stresom kadmijumom kod pacova. Exp. Toxicol. Pathol. 2010, 62, 471–481.

150. Ko, C.-C.; Chen, Y.-J.; Chen, C.-T.; Liu, Y.-C.; Cheng, F.-C.; Hsu, K.-C.; Chow, L.-P. Hemijska proteomika identificira heterogeni nuklearni ribonukleoprotein (hnRNP) A1 kao molekularnu metu kvercetina u njegovim antikancerogenim efektima u PC{10}} ćelijama. J. Biol. Chem. 2014, 289, 22078–22089.

152. Symonowicz, M.; Kolanek, M. Flavonoidi i njihova svojstva da formiraju komplekse helata; Repozitorijum tehnološkog univerziteta u Lođu: Łód ´z, Poljska, 2012. 152. Padma, VV; Baškaran, R.; Roopesh, RS; Poornima, P. Quercetin ublažava oksidativni stres izazvan lindanom kod Wistar pacova. Mol. Biol. Rep. 2012, 39, 6895–6905.

153. Liu, T.; Yang, Q.; Zhang, X.; Qin, R.; Shan, W.; Zhang, H.; Chen, X. Kvercetin ublažava fibrozu bubrega smanjenjem starenja bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija kroz os SIRT1/PINK1/mitofagije. Life Sci. 2020, 257, 118116.

154. Aoi, W.; Niisato, N.; Miyazaki, H.; Marunaka, Y. Flavonoid-inducirano smanjenje ekspresije ENaC u bubrezima Dahlovog hipertenzivnog štakora osjetljivog na sol. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 315, 892–896.

155. Zhang, D.; Li, S.; Cruz, P.; Kone, BC Sirtuin 1 u funkcionalnoj i fizičkoj interakciji sa disruptorom telomernog utišavanja-1 da reguliše transkripciju -ENaC u sabirnom kanalu. J. Biol. Chem. 2009, 284, 20917–20926.

157. Ashkar, F.; Eftekhari, MH; Tanideh, N.; Koohpeyma, F.; Mokhtari, M.; Irajie, C.; Iraji, A. Efekat hidroalkoholnog ekstrakta Berberis integerrima i resveratrola na morfologiju jajnika i biohemijske parametre u modelu pacova sindroma policističnih jajnika izazvanih letrozolom: eksperimentalna studija. Int. J. Reprod. Biomed. (IJRM) 2020, 18, 637.

157. Kim, EN; Lim, JH; Kim, MY; Ban, TH; Jang, IA; Yoon, ON; Park, CW; Chang, YS; Choi, BS Resveratrol, Nrf2 aktivator, ublažava progresivno oštećenje bubrega povezano sa starenjem. Starenje 2018, 10, 83–99.

158. Sack, MN; Finkel, T. Mitochondrial Metabolism, Sirtuins, and Aging. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2012, 4, a013102.

159. Danz, EDB; Skramsted, J.; Henry, N.; Bennett, JA; Keller, RS Resveratrol sprječava kardiotoksičnost doksorubicina kroz stabilizaciju mitohondrija i Sirt1 put. Besplatno. Radic. Biol. Med. 2009, 46, 1589–1597.

160. Jang, I.-A.; Kim, EN; Lim, JH; Kim, MY; Ban, TH; Yoon, ON; Park, CW; Chang, YS; Choi, BS Efekti resveratrola na sistem renin-angiotenzin u bubrezima koji stare. Nutrients 2018, 10, 1741.

162. Albertoni, G.; Schor, N. Resveratrol igra važnu ulogu u zaštitnim mehanizmima kod bubrežne bolesti—Mini-pregled. J. Bras. Nefrol. 2015, 37, 106–114.

162. Saldanha, JF; Leal, VDO; Stenvinkel, P.; Carraro-Eduardo, JC; Mafra, D. Resveratrol: Zašto je to obećavajuća terapija za pacijente s hroničnom bubrežnom bolešću? Oksid. Med. Cell. Longev. 2013, 2013, 963217.

163. Kitada, M.; Kume, S.; Imaizumi, N.; Koya, D. Resveratrol poboljšava oksidativni stres i štiti od dijabetičke nefropatije kroz normalizaciju Mn-SOD disfunkcije u AMPK/SIRT1-nezavisnom putu. Diabetes 2011, 60, 634–643.

164. Kim, MY; Lim, JH; Youn, HH; Hong, YA; Yang, KS; Park, HS; Chung, S.; Koh, SH; Shin, SJ; Choi, BS; et al. Resveratrol sprječava bubrežnu lipotoksičnost i inhibira glukotoksičnost mezangijalnih stanica na način koji ovisi o AMPK–SIRT1–PGC1 osi kod db/db miševa. Diabetologia 2012, 56, 204–217.

165. Zhang, T.; Chi, Y.; Kang, Y.; Lu, H.; Niu, H.; Liu, W.; Li, Y. Resveratrol poboljšava oštećenje podocita kod dijabetičkih miševa putem SIRT1/PGC-1 posredovanog slabljenja mitohondrijalnog oksidativnog stresa. J. Cell. Physiol. 2018, 234, 5033–5043.

167. Grzesik, M.; Naparło, K.; Bartosz, G.; Sadowska-Bartosz, I. Antioksidativna svojstva katehina: Poređenje s drugim antioksidansima. Food Chem. 2018, 241, 480–492.

167. Crespy, V.; Williamson, G. Pregled zdravstvenih efekata katehina zelenog čaja u in vivo životinjskim modelima. J. Nutr. 2004, 134, 3431S–3440S.

168. Li, X.; Jiang, X.; Sun, J.; Zhu, C.; Li, X.; Tian, ​​L.; Liu, L.; Bai, W. Citoprotektivni efekti dijetalnih flavonoida protiv toksičnosti izazvane kadmijumom. Ann. NY Acad. Sci. 2017, 1398, 5–19.

169. Zhang, T.; Mu, Y.; Yang, M.; Al Maruf, A.; Li, P.; Li, C.; Dai, S.; Lu, J.; Dong, Q. ( plus )-katehin sprečava mitohondrijalnu disfunkciju i apoptozu kod EA izazvane metilglioksalom. hy926 ćelije. Arch. Physiol. Biochem. 2016, 123, 121–127.

170. Silva Santos, LF; Stolfo, A.; Calloni, C.; Salvador, M. Katehin i epikatehin smanjuju mitohondrijalnu disfunkciju i oksidativni stres izazvan amiodaronom u humanim plućnim fibroblastima. J. Arrhythmia 2016, 33, 220–225.

171. Gheysarzadeh, A.; Yazdanparast, R. STAT5 Reaktivacija katehinom modulira H2O2-indukovanu apoptozu kroz miR- 182/FOXO1 put u SK-N-MC ćelijama. Cell Biophys. 2014, 71, 649–656.

172. Shahid, A.; Ali, R.; Ali, N.; Hasan, SK; Bernwal, P.; Afzal, SM; Vafa, A.; Sultana, S. Modulacijski efekti katehin hidrata protiv genotoksičnosti, oksidativnog stresa, upale i apoptoze izazvane benzo (a) pirenom kod miševa. Food Chem. Toxicol. 2016, 92, 64–74.

173. de Oliveira, MR; Nabavi, SF; Daglia, M.; Rastrelli, L. Epigalokatehin galat i mitohondrije — priča o životu i smrti. Pharmacol. Res. 2016, 104, 70–85.

175. Schroeder, EK; Kelsey, NA; Doyle, J.; Breed, E.; Bouchard, RJ; Loucks, FA; Harbison, RA; Linseman, DA Zeleni čaj Epigalokatehin 3-Galat se akumulira u mitohondrijima i pokazuje selektivni antiapoptotički efekat protiv induktora mitohondrijalnog oksidativnog stresa u neuronima. Antioksid. Redox Signal. 2009, 11, 469–480.

176. Singh, BN; Shankar, S.; Srivastava, RK Zeleni čaj katehin, epigalokatehin-3-galat (EGCG): Mehanizmi, perspektive i kliničke primjene. Biochem. Pharmacol. 2011, 82, 1807–1821.

176. Wang, Y.; Wang, B.; Du, F.; Su, X.; Sun, G.; Zhou, G.; Bian, X.; Liu, N. Epigalokatehin-3-Galat ublažava oksidativni stres i upalu kod opstruktivne nefropatije putem regulacije signalnog puta NF-κB i Nrf2/HO-1. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2015, 117, 164–172.

177. Bao, H.; Peng, A. Polifenol (−)-epigalokatehin-3-galat zelenog čaja i njegova korisna uloga u hroničnoj bolesti bubrega. J. Transl. Intern. Med. 2016, 4, 99–103.

178. Zhou, P.; Yu, JF; Zhao, CG; Sui, FX; Teng, X.; BIN Wu, Y. Terapijski potencijal EGCG-a na akutno oštećenje bubrega u modelu opstruktivne nefropatije štakora. Mol. Med. Rep. 2013, 7, 1096–1102.

180. Kim, HJ; Vaziri, ND Doprinos poremećenom putu Nrf2-Keap1 oksidativnom stresu i upali kod hronične bubrežne insuficijencije. Am. J. Physiol. Physiol. 2010, 298, F662–F671.

181. Sahin, K.; Tuzcu, M.; Gencoglu, H.; Dogukan, A.; Timurkan, M.; Sahin, N.; Aslan, A.; Kucuk, O. Epigalokatehin-3-galat aktivira Nrf2/HO-1 signalni put kod nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom kod pacova. Life Sci. 2010, 87, 240–245.

181. Pan, H.; Chen, J.; Shen, K.; Wang, X.; Wang, P.; Fu, G.; Meng, H.; Wang, Y.; Jin, B. Mitohondrijalna modulacija pomoću epigalokatehin 3-galata poboljšava oštećenje bubrega izazvano cisplatinom kroz smanjenje oksidativnog/nitrativnog stresa, upale i NF-kB kod miševa. PLOS ONE 2015, 10, e0124775.

182. Hui, Y.; Zuo, XZ; Tian, ​​C.; Liang, D.; Yi, WJ; Chen, Z.; Zhang, PW; Ding, SB; Ying, CJ Polifenoli zelenog čaja ublažavaju bubrežni oksidativni stres izazvan dijetom s visokim udjelom masti kroz SIRT{3}}zavisnu deacetilaciju. Biomed. Environ. Sci. 2015, 28, 455–459.

184. Devi, KP; Malar, DS; Nabavi, SF; Sureda, A.; Xiao, J.; Nabavi, SM; Daglia, M. Kaempferol, i upala: od hemije do medicine. Pharmacol. Res. 2015, 99, 1–10.

184. Calderon-Montaño, JM; Burgos-Morón, E.; Perez-Guerrero, C.; Lopez-Lazaro, M. Pregled dijetetskog flavonoida Kaempferol. Mini-Rev. Med. Chem. 2011, 11, 298–344.

186. Ali, AS; Almalki, AS; Alharthy, BT Efekat kempferola na nefrotoksičnost izazvanu takrolimusom i nivo ekspresije kalcineurina B1 u životinjskom modelu. J. Exp. Pharmacol. 2020, 12, 397–407.

187. Imran, M.; Rauf, A.; Shah, ZA; Saeed, F.; Imran, A.; Arshad, MU; Ahmad, B.; Bawazeer, S.; Atif, M.; Peters, DG; et al. Hemo-preventivni i terapeutski učinak dijetetskog flavonoida kempferola: sveobuhvatan pregled. Phytother. Res. 2018, 33, 263–275.

187. Luo, W.; Chen, X.; Ye, L.; Chen, X.; Jia, W.; Zhao, Y.; Samorodov, AV; Zhang, Y.; Hu, X.; Zhuang, F.; et al. Kaempferol ublažava dijabetičku nefropatiju izazvanu streptozotocinom smanjenjem ekspresije TRAF6: Uloga TRAF6 u dijabetičkoj nefropatiji. J. Ethnopharmacol. 2020, 268, 113553.

188. Alshehri, AS Kaempferol ublažava dijabetičku nefropatiju kod dijabetičkih štakora izazvanih streptozotocinom hipoglikemijskim efektom i istovremenim aktiviranjem Nrf-2/Ho-1/antioksidansa ose. Arch. Physiol. Biochem. 2021, 127, 1–14.

190. Devi, SA; Chandrasekar, BS; Manjula, K.; Ishii, N. Proantocijanidin iz sjemenki grožđa snižava oksidativni stres u mozgu kod odraslih i sredovječnih pacova. Exp. Gerontol. 2011, 46, 958–964.

190. Li, J.; Liu, H.; Ramachandran, S.; Waypa, GB; Yin, J.-J.; Li, C.-Q.; Han, M.; Huang, H.-H.; Sharp, WW; Hoek, TLV; et al. Proantocijanidini iz sjemenki grožđa poboljšavaju kardiotoksičnost izazvanu doksorubicinom. Am. J. Chin. Med. 2010, 38, 569–584.

192. Pajuelo, D.; Quesada, H.; Díaz, S.; Fernández-Iglesias, A.; Arola-Arnal, A.; Bladé, C.; Salvado, J.; Arola, L. Hronični dodatak ishrani proantocijanidina ispravlja mitohondrijsku disfunkciju smeđeg masnog tkiva uzrokovanu pretilošću izazvanom prehranom kod Wistar štakora. Br. J. Nutr. 2011, 107, 170–178.

192. Cheng, M.; Gao, H.-Q.; Xu, L.; Li, B.-Y.; Zhang, H.; Li, X.-H. Kardioprotektivni efekti ekstrakta proantocijanidina sjemenki grožđa kod dijabetičkih pacova izazvanih streptozocinom. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007, 50, 503–509.

194. Karthikeyan, K.; Bai, BS; Devaraj, SN Proantocijanidini iz sjemenki grožđa ublažavaju ozljedu miokarda uzrokovanu izoproterenolom kod pacova stabilizacijom mitohondrijalnih i lizozomalnih enzima: studija in vivo. Life Sci. 2007, 81, 1615–1621.

194. Li, X.; Xu, L.; Gao, H.; Li, B.; Cheng, M. Efekti ekstrakta proantocijanidina sjemenki grožđa na AGE i ekspresiju koštanog morfogenetskog proteina-7 kod dijabetičkih pacova. J. Nephrol. 2008, 21, 722–733.

195. Bao, L.; Zhang, Z.; Dai, X.; Ding, Y.; Jiang, Y.; Li, Y.; Li, Y. Efekti proantocijanidinskog ekstrakta sjemenki grožđa na oštećenje bubrega kod pacova sa dijabetesom tipa 2. Mol. Med. Rep. 2014, 11, 645–652.

197. Kadye, R.; Kramer, AH; Joos-Vandewalle, J.; Parsons, M.; Njengele, Z.; Hoppe, H.; Prinsloo, E. Čuvar peći: Mitohondrije, TRAP1, ROS i održavanje matičnih ćelija. IUBMB Life 2013, 66, 42–45.

197. Rigotti, M.; Cerbaro, AF; Silva, IDRD; Agostini, F.; Branco, CS; Moura, S.; Salvador, M. Proantocijanidini iz sjemenki grožđa sprječavaju H2O2 -indukovanu mitohondrijalnu disfunkciju i apoptozu putem SIRT 1 aktivacije u ćelijama embrionalnog bubrega. J. Food Biochem. 2020, 44, e13147.

198. Ding, Y.; Li, H.; Li, Y.; Liu, D.; Zhang, L.; Wang, T.; Liu, T.; Ma, L.; De La Puerta, R. Zaštitni efekti proantocijanidina iz sjemenki grožđa na bubrege dijabetičkih pacova kroz Nrf2 signalni put. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2020, 2020, 5205903.

199. Yousef, M.; Saad, A.; El-Shennawy, L. Zaštitni učinak ekstrakta sjemenki grožđa proantocijanidin protiv oksidativnog stresa izazvanog cisplatinom kod pacova. Food Chem. Toxicol. 2009, 47, 1176–1183.

200. Wei, R.; Ding, R.; Tang, L.; Wang, Y. Ekstrakt proantocijanidina iz sjemenki grožđa smanjuje bubrežnu ishemiju/reperfuziju kod pacova. Am. J. Med. Sci. 2012, 343, 452–457.

201. Wang, L.; Zhang, S.; Cheng, H.; Lv, H.; Cheng, G.; Ci, X. Nrf2-Posredovana zaštita jetre eskulentozidom A protiv toksičnosti acetaminofena putem AMPK/Akt/GSK3 puta. Slobodni Radic. Biol. Med. 2016, 101, 401–412.

202. Ma, Q.; Xu, Y.; Tang, L.; Yang, X.; Chen, Z.; Wei, Y.; Shao, X.; Shao, X.; Xin, Z.; Cai, B.; et al. Astragalus polisaharid ublažava akutnu ozljedu bubrega uzrokovanu cisplatinom suzbijanjem oksidativnog oštećenja i mitohondrijalne disfunkcije. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 2851349.

203. Yang, Z.; Liu, Z.; Wang, J.; Zhu, H. Antioksidativni efekti hesperetina protiv oksidativnog stresa izazvanog olovnim acetatom kod pacova. Indian J. Pharmacol. 2013, 45, 395–398.

204. Zhang, Y.; Wang, B.; Guo, F.; Li, Z.; Qin, G. Učešće TGF 1- ILK-Akt signalnog puta u efektima hesperidina kod dijabetičke nefropatije tipa 2. Biomed. Pharmacother. 2018, 105, 766–772.

206. Chen, X.; Wei, W.; Li, Y.; Huang, J.; Ci, X. Hesperetin ublažava akutnu ozljedu bubrega uzrokovanu cisplatinom ublažavanjem oksidativnog stresa, upale i apoptoze. Chem. Interakcija. 2019, 308, 269–278.

206. Zhu, C.; Dong, Y.; Liu, H.; Ren, H.; Cui, Z. Hesperetin štiti od oksidativnog oštećenja izazvanog H2O2 - preko regulacije signalnog puta Keap1-Nrf2/HO-1 u ARPE-19 ćelijama. Biomed. Pharmacother. 2017, 88, 124–133.

207. Zhang, W.; Wei, R.; Zhang, L.; Tan, Y.; Qian, C. Sirtuin 6 štiti mozak od cerebralne ishemije/reperfuzijske ozljede putem NRF2 aktivacije. Neuroscience 2017, 366, 95–104.

208. Rabb, H.; Griffin, MD; McKay, DB; Swaminathan, S.; Pickkers, P.; Rosner, MH; Kellum, JA; Ronco, C. Inflamacija u AKI: trenutno razumijevanje, ključna pitanja i praznine u znanju. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 27, 371–379.

209. Mutanen, M.; Pajari, A.-M.; Päivärinta, E.; Misikangas, M.; Rajakangas, J.; Marttinen, M.; Oikarinen, S. Bobice kao hemopreventivni sastojci ishrane—mehanički pristup sa mišem ApcMin/ plus. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2008, 17, 123–125.

211. Iino, T.; Ogawa, Y.; Tashima, K.; Kato, S.; Takeuchi, K. Manje štetno dejstvo viskija na želudac pacova u poređenju sa čistim etanolom: Uloga elaginske kiseline, bezalkoholnog sastojka. Gastroenterologija 2001, 120, A150.

212. Zhou, B.; Li, Q.; Wang, J.; Chen, P.; Jiang, S. Elaginska kiselina ublažava dijabetičku nefropatiju izazvanu streptozocinom putem regulacije oksidativnog stresa i upalne signalizacije. Food Chem. Toxicol. 2018, 123, 16–27.

213. Polce, SA; Burke, C.; França, LM; Kramer, B.; Paes, AMDA; Carrillo-Sepulveda, MA Elagična kiselina ublažava oksidativni stres jetre i otpornost na inzulin kod dijabetičkih ženki pacova. Nutrients 2018, 10, 531.

213. Bhattacharjee, A.; Kulkarni, VH; Chakraborty, M.; Habbu, PV; Ray, A. Elaginska kiselina je obnovila nefrotoksičnost izazvanu olovom antiinflamatornim, antiapoptotičkim i aktivnostima uklanjanja slobodnih radikala. Heliyon 2021, 7, e05921.

214. Mohammed, ET; Hashem, KS; Abdelazem, AZ; Foda, FAMA Prospektivni zaštitni efekat elagične kiseline kao aktivatora SIRT1 kod oštećenja bubrega izazvanih nanočesticama željeznog oksida kod pacova. Biol. Trace Elem. Res. 2020, 198, 177–188.

216. Adelusi, TI; Du, L.; Hao, M.; Zhou, X.; Xuan, Q.; Apu, C.; Sun, Y.; Lu, Q.; Yin, X. Keap1/Nrf2/ARE signalizacija otkriva terapeutske ciljeve za redoks neuravnotežene bolesti i dijabetičku nefropatiju. Biomed. Pharmacother. 2020, 123, 109732.

217. Aslan, A.; Gok, O.; Beyaz, S.; A ˘gca, Kalifornija; Erman, O.; Zerek, A. Elaginska kiselina sprečava oštećenje bubrega i oksidativno oštećenje putem regulacije Nrf-2/NF-κB signalizacije kod pacova izazvanih tetrahloridom ugljenika. Mol. Biol. Rep. 2020, 47, 7959–7970.

218. Dizakar, SA; Saribas, GS; Tekcan, A. Efekti elagične kiseline u testisima dijabetičkih pacova izazvanih streptozotocinom. Drug Chem. Toxicol. 2021, 44, 1–8.

218. Lin, W.; Liu, G.; Kang, X.; Guo, P.; Shang, Y.; Du, R.; Wang, X.; Chen, L.; Yue, R.; Kong, F.; et al. Elaginska kiselina inhibira visoku ozljedu izazvanu glukozom u mezangijalnim stanicama pacova putem signalnog puta PI3K/Akt/FOXO3a. Exp. Ther. Med. 2021, 22, 1017.

220. Soto-Urquieta, MG; López-Briones, S.; Pérez-Vázquez, V.; Saavedra-Molina, A.; A González-Hernández, G.; Ramírez-Emiliano, J. Kurkumin obnavlja mitohondrijalne funkcije i smanjuje peroksidaciju lipida u jetri i bubrezima dijabetičkih db/db miševa. Biol. Res. 2014, 47, 74.

220. Wang, D.; Yang, Y.; Zou, X.; Zheng, Z.; Zhang, J. Kurkumin poboljšava mitohondrijalnu disfunkciju izazvanu CKD-om i oksidativni stres kroz inhibiciju GSK-3 aktivnosti. J. Nutr. Biochem. 2020, 83, 108404.

222. Fu, B.; Zhao, J.; Peng, W.; Wu, H.; Zhang, Y. Resveratrol spašava mitohondrijalnu ozljedu izazvanu kadmijumom tako što poboljšava regulaciju transkripcije PGC-1 i SOD2 putem Sirt3/FoxO3a puta u TCMK-1 ćelijama. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 486, 198–204.

222. Wang, H.; Guan, Y.; Widlund, AL; Becker, LB; Baur, JA; Reilly, PM; Sims, CA Resveratrol ublažava mitohondrijalnu disfunkciju, ali povećava rizik od hipoglikemije nakon hemoragičnog šoka. J. Trauma Acute Care Surg. 2014, 77, 926–933.

223. Xu, S.; Gao, Y.; Zhang, Q.; Wei, S.; Chen, Z.; Dai, X.; Zeng, Z.; Zhao, K. Aktivacija SIRT1/3 resveratrolom ublažava akutnu ozljedu bubrega u septičkom modelu pacova. Oxidative Med. Cell. Longev. 2016, 2016, 7296092.

225. Wongmekiat, O.; Peerapanyasut, W.; Kobroob, A. Suplementacija katehinom sprečava oštećenje bubrega kod pacova koji su više puta izloženi kadmijumu kroz zaštitu mitohondrija. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2018, 391, 385–394.

225. Barnett, LMA; Cummings, BS Ćelijski i molekularni mehanizmi bubrežne toksičnosti. Semin. Nefrol. 2019, 39, 141–151. [CrossRef] 226. Small, DM; Coombes, JS; Bennett, N.; Johnson, DW; Gobe, GC Oksidativni stres, antioksidativne terapije i kronična bolest bubrega. Nefrologija 2012, 17, 311–321.

228. Tábara, LC; Poveda, J.; Martin-Cleary, C.; Selgas, R.; Arduan, AO; Sanchez-Niño, MD Mitohondrije – Ciljane terapije za akutnu ozljedu bubrega. Vještak vl. mol. Med. 2014, 16, e13.

229. Rodrigo, R.; Bosco, C. Oksidativni stres i zaštitni efekti polifenola: Komparativna istraživanja bubrega ljudi i glodara. Pregled. Comp. Biochem. Physiol. Dio C Toxicol. Pharmacol. 2006, 142, 317–327.

229. Yeh, W.-J.; Hsia, S.-M.; Lee, W.-H.; Wu, C.-H. Polifenoli s antiglikacijskim djelovanjem i mehanizmi djelovanja: pregled nedavnih nalaza. J. Food Drug Anal. 2016, 25, 84–92.

230. Vargas, F.; Romecín, P.; Guillen, AIG; Wangesteen, R.; Vargas-Tendero, P.; Paredes, MD; Atucha, NM; García-Estañ, J. Flavonoidi u zdravlju i bolesti bubrega. Front. Physiol. 2018, 9, 394.

232. Virgili, F.; Marino, M. Regulacija ćelijskih signala iz nutritivnih molekula: Specifična uloga fitokemikalija, izvan antioksidativne aktivnosti. Slobodni Radic. Biol. Med. 2008, 45, 1205–1216.

Fatemeh Ashkar, Khushwant S. Bhullar i Jianping Wu.

Odsjek za poljoprivrednu hranu i nutricionističke nauke, Univerzitet Alberta, Edmonton, AB T6G 2R3, Kanada; fashkar@ualberta.ca (FA); bhullar@ualberta.ca (KSB)