Dio Ⅰ Uloga oštećenja mitohondrijske DNK u bolestima bubrega: novi biomarker

Abstract

Bubreg je organ bogat mitohondrijama, a bolesti bubrega su prepoznate kao patologije povezane s mitohondrijama. Intaktna mitohondrijska DNK (mtDNA) održava normalnu mitohondrijalnu funkciju. Mitohondrijska disfunkcija uzrokovana oštećenjem mtDNK, uključujući oštećenu replikaciju mtDNK, mutaciju mtDNA, curenje mtDNA i metilaciju mtDNA, uključena je u napredovanje bolesti bubrega. Ovdje razmatramo uloge oštećenja mtDNA u različitim okruženjima bubrežnih bolesti, uključujući akutnu ozljedu bubrega (AKI) i kroničnu bolest bubrega (CKD). U raznim bolestima bubrega, oštećenje mtDNK je usko povezano s gubitkom funkcije bubrega. Nivo mtDNA u perifernom serumu i urinu također odražava status oštećenja bubrega. Ublažavanje oštećenja mtDNK može potaknuti oporavak mitohondrijske funkcije liječenjem egzogenim lijekovima i na taj način smanjiti ozljedu bubrega. Ukratko, zaključujemo da oštećenje mtDNA može poslužiti kao novi biomarker za procjenu oštećenja bubrega u različitim uzrocima bubrežne disfunkcije, što pruža novu teorijsku osnovu za mtDNA ciljanu intervenciju kao terapijsku opciju za bolesti bubrega.

Ključne riječi

mitohondrijalna DNK; bolesti bubrega; replikacija mtDNA; mutacija mtDNA; curenje mtDNK; metilacija mtDNA.

Kliknite ovdje da biste dobili prednosti Cistanchea

Uvod

Bubreg uklanja otpadne metaboličke produkte kroz barijeru glomerularne filtracije i održava ravnotežu vode i elektrolita putem bubrežne tubularne reapsorpcije. Kao organ s velikom potražnjom za energijom, bubreg ima obilje mitohondrija za generiranje ATP-a za održavanje unutrašnje homeostaze. Sve veći broj studija otkriva da mitohondrijska disfunkcija igra vitalnu ulogu u nastanku i napredovanju bolesti bubrega, uključujući akutnu ozljedu bubrega (AKI) i kroničnu bubrežnu bolest (CKD) [1,2]. Međutim, mehanizam mitohondrijalne disfunkcije ostaje nedefinisan.

Mitohondrijska DNK (mtDNA) je dvolančana kružna DNK koja je nezavisna od nuklearne DNK. Normalno, mtDNK sa dužinom od 16.596 parova baza nalazi se u mitohondrijskom matriksu. mtDNK posjeduje vlastiti transkripcijski i translacijski sistem i kodira 2 rRNK, 22 tRNK i 13 polipeptida. Ovi polipeptidi uključuju ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPase6 i ATPase8, koji su uključeni u sastav mitohondrijskih respiratornih kompleksa kako bi održali integritet lanca transporta elektrona (ETC) i stabilnost oksidativne fosforilacije (OXPHOS) [3]. Funkcioniranje OXPHOS-a osigurava fiziološki potrebnu energiju stanicama i organima, a ETC je glavni izvor proizvodnje reaktivnih vrsta kisika (ROS). Oštećenje mtDNA dovodi do neefikasne mitohondrijalne funkcije, kao što je hiperprodukcija ROS, smanjeno stvaranje ATP-a i izmijenjeni profili metabolita [4]. Oštećenu mtDNK pratila je aktivacija oksidativnog stresa i smanjena mitohondrijalna masa [5]. Važno je da je integritet mtDNK usko povezan sa funkcijom mitohondrija. Osim što direktno određuje funkciju mitohondrija, mtDNA može djelovati i kao endogeni patogeni faktor. Zanimljivo, najnovije studije su objavile da mtDNA koja curi u citoplazmu može djelovati kao inflamatorni medijator i aktivirati prirodni imuni inflamatorni odgovor [6,7].

Proces transkripcije i replikacije DNK često je praćen mutacijama, brisanjem, insercijama, translokacijama i prekidima lanaca. Ova oštećenja mogu se brzo otkriti pomoću nuklearnog sistema za popravku DNK kako bi se promovirao genomski integritet (8).

wevermtDNA nema zrelu signalizaciju koja otkriva oštećenje i zaštitne histone. Prekomjerna proizvodnja ROS posreduje u oštećenju oksidativnim stresom u stanicama i također može pogoršati mutacije mtDNK, lomove niti i brisanja, stvarajući začarani krug oštećenja mtDNK (9) Stoga je osjetljiviji na oštećenje unutarnjim i vanjskim nepovoljnim faktorima.

Uloga oštećenja mtDNK u višestrukim bolestima, kao što su karcinomi, kardiovaskularne bolesti, bolesti jetre i neurološke bolesti, privukle su veliku pažnju (10-13Slično, prijavljeno je da oštećenje mtDNA, uključujući oštećenu replikaciju mtDNA, mutacije mtDNA, mtDNA curenje i modifikacija mtDNA igra važnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega (Slika 1.) U ovom pregledu sumiramo uloge oštećenja mtDNA u bolestima bubrega i ističemo potencijalnu vrijednost za dijagnostičke i terapijske ciljeve.

Slika 1. Uobičajeni tipovi oštećenja mtDNK. Oštećenje mtDNK uključuje poremećenu replikaciju mtDNK, mutacije mtDNK, curenje mtDNK i metilaciju mtDNA. Replikacija mtDNK djeluje na polu-konzervavan način i sadrži više enzima, kao što su TWINKLE, Pol y, POLRMT i mtSSB, koji mogu ometati replikaciju mtDNK kada su poremećeni. Uobičajeni tipovi mutacije mtDNA uključuju supstituciju, translokaciju, umetanje i deleciju. Propuštena mtDNK se može prenijeti u perifernu plazmu i urin preko cirkulatornog i urinarnog sistema, odnosno pod djelovanjem DNMls, jedinjenja metil donora izvedena iz SAM-a se prenose u CpGislands kako bi formirali 5'-metilcitozin. (OriH, porijeklo replikacije teškog lanca; OriL, porijeklo replikacije lakog lanca; Pol y, polimeraza gama; POLRMT, mitohondrijska RNA polimeraza; mtSSBmitohondrijski jednolančani vezujući protein; SAM, S-adenozil-L-metionin; SAH, S-adenozil-L.homocistein, SAMC, S-adenozil metionin nosač, DNMT i DNK metiltransferaze).

Ekstrakt Cistanche

Uobičajene vrste oštećenja mtDNK

1. Oštećena replikacija mtDNK

Stabilnost mtDNA je neophodna za održavanje zdrave funkcije mitohondrija unutar ćelija. Replikacija i distribucija mtDNK unutar mitohondrijalnih mreža igraju važnu ulogu u održavanju mitohondrijalne homeostaze. Slično replikaciji nuklearne DNK, replikacija mtDNA djeluje na polu-konzervirani način i uključuje više tipova mehanizama, uključujući modele pomicanja lanca i modele spojenih lanaca [14]. U svakom ćelijskom ciklusu, mtDNK se replicira više puta, a replikacija oba lanca, teškog i laganog lanca, nije sinhronizirana. Replikacija mtDNA usko je povezana s metabolizmom mitohondrija, a na njenu aktivnost mogu utjecati promjene u specifičnim metabolitima mitohondrija, kao što su nukleotidi i NAD plus. Zanimljivo je da je egzogena suplementacija sa NAD plus prekursorom, beta-nikotinamid mononukleotidom, povećala skup mitohondrijalnih nukleotida i promovirala replikaciju mtDNK [15]. Smanjen broj kopija mtDNA povezan je s povećanim oksidativnim stresom preko prekomjerne proizvodnje ROS, što dalje rezultira metaboličkim poremećajima povezanim s mitohondrijama i apoptozom [16].

Različiti srodni enzimi i regulatorni faktori uključeni su u replikaciju mtDNK, kao što su mtDNA polimeraza (POL), mitohondrijski jednolančani vezni protein (mtSSB), mitohondrijska helikaza TWINKLE, topoizomeraza i mitohondrijski transkripcijski faktor A (TF18) [17, ]. Svi ovi faktori su uglavnom kodirani nuklearnim genima. Stoga je replikacija mtDNA regulirana i njenom i nuklearnom DNK. Ćelije s nedostatkom POL doživljavaju tešku deleciju mtDNA, koja se spašava povećanjem proizvodnje mitohondrijalnog deoksiribonukleozid trifosfata [19]. Faktor aktiviranja transkripcije povezan sa stresom 1 (ATFS-1) je odsutan u zdravim mitohondrijama zbog njegove degradacije proteazom vezanom za mtDNA Lon peptidaze 1 (LONP-1), ali se akumulira u oštećenim mitohondrijama. Inhibicija LONP-1 povećava vezivanje ATFS-1 i PLO za mtDNK i promovira replikaciju mtDNA čime se poboljšava omjer heteroplazme mtDNA i obnavlja OXPHOS [20]. mtSSB je kritično neophodan za ograničavanje inicijacije transkripcije kako bi se optimiziralo formiranje RNA prajmera na dva izvora replikacije mtDNK i njegove mutacije utiču na replikaciju mtDNK i indukuju deleciju mtDNK [21,22]. Nedostatak TFAM-a pogoršava smanjenje broja kopija mtDNK i OXPHOS-a [23]. Ukratko, kompletna replikacija mtDNK je uredan proces. Kada je bilo koji od ovih koraka poremećen, to može uzrokovati poremećenu replikaciju mtDNK.

Standardized Cistanche

2. Mutacije mtDNK

Čini se da je mtDNK češća i podložnija mutacijama od nuklearne DNK. Mutacije mtDNK se obično nalaze u bolestima koje su naslijeđene po majci, a nepovoljni faktori okoline također mogu uzrokovati sporadične mutacije mtDNA [24]. I region kodiranja gena i petlja pomeranja (D-petlja), koja igra ulogu u regulaciji transkripcije, mogu biti mutirane u mtDNK, utičući na taj način na vitalne regione genoma.

Budući da svaka mitohondrija sadrži različitu količinu kopija mtDNK, tipovi mutacija mtDNK mogu se podijeliti na homogene i heterogene mutacije. Homogene mutacije se odnose na mutaciju sve mtDNK u mitohondrijima, dok se heterogene mutacije odnose na koegzistenciju mutantne i divljeg tipa mtDNK. Mutacije mtDNA imaju kumulativni efekat defektne mitohondrijalne funkcije, uzrokujući oštećenje snabdijevanja ćelijske energije [25]. Biološke posljedice mutacija zavise od udjela mutantne mtDNK i vrste mutacije koju prenose stanice. Minimalni broj kopija mtDNA mutacija koje uzrokuju disfunkciju u određenim tkivima i organima naziva se granična vrijednost, a što je niža vrijednost praga, to je veća vjerovatnoća pojave bolesti [26]. Vrijednost praga mutacije ima važne implikacije za kliničku manifestaciju energetske ovisnosti i bolesti, a vrijednost praga se razlikuje između pojedinih tkiva i organa.

Uz kontinuirano unapređenje tehnologija detekcije, otkrivaju se bolesti povezane s mutacijom mtDNA i sve više zaokupljaju pažnju naučnika i kliničara. Studije su otkrile da su mutacije mtDNA povezane s razvojem brojnih bolesti, uključujući kardiovaskularne bolesti, bolesti bubrega, tumore i starenje [27–30]. Trenutno nedostaje efikasan tretman za bolesti povezane s mutacijom mtDNA, koji se uglavnom fokusira na poboljšanje kliničkih simptoma. Stoga je posebno važno precizno otkriti mjesta mutacija mtDNK.

Cistanche prah

3. Curenje mtDNA

Mitohondrijalna membrana je slična ćelijskoj membrani i ima dvoslojnu strukturu za održavanje integriteta mitohondrija. Lipidi i proteini su glavne komponente unutrašnje mitohondrijalne membrane (IMM) i vanjske mitohondrijalne membrane (OMM). Razlika u njihovom sastavu određuje da IMM i OMM imaju različite fiziološke funkcije. OMM sadrži veliki broj integralnih membranskih proteina koji regulišu permeabilnost mitohondrija. Nasuprot tome, IMM se sastoji od raznih proteina nosača i enzima povezanih s metabolizmom koji su odgovorni za složene mitohondrijalne biokemijske reakcije. Normalno, mtDNK je inkapsulirana u mitohondrijskom matriksu. Jednom kada je strukturni integritet mitohondrijalne membrane poremećen, mtDNK se oslobađa u citoplazmu. Defektna struktura mitohondrijske membrane i povećana permeabilnost ključni su uzroci curenja mtDNK. Promijenjen sastav lipida u mitohondrijalnoj membrani dovodi do povećane permeabilnosti mitohondrija i curenja mtDNK [31]. Oštećenje mitohondrija uzrokovano više faktora često je praćeno curenjem mtDNK. Nedavne studije su otkrile da se mtDNA može osloboditi u citoplazmu kroz nekoliko puteva, kao što su pore BAK/BAX, pore oligomera zavisne od anionskog kanala (VDAC) i prelazne pore mitohondrijalne permeabilnosti (mPTP) [32-34], kao što je prikazano. na slici 2. Međutim, ovi procesi su proučavani u nedosljednoj mjeri među različitim bolestima.

Slika 2. Curenje mtDNA izaziva aktivaciju upale. mtDNA se oslobađa u citoplazmu kroz nekoliko puteva, kao što su BAK/BAX pore, VDAC oligomerne pore i mPTP tDNA koji se oslobađa u citoplazmu aktivira upalne odgovore putem višestrukih signalnih puteva uključujući cGAS-STING, TLR9, NLRPflammasome i A. (cGAS, ciklična GMP-AMP sintaza; STING, stimulator gena za interferon; CGAMP, ciklički gvanozin monofosfat-adenozinmonofosfat; p-TBK1, fosfo-TANK-vezujuća kinaza-1; TLR9, receptor sličan toll-u, 9; TRIF IFN B koji indukuje adapter koji sadrži TIRdomen; MyD88, protein mijeloične diferencijacije 88, NLRP3 nod-like receptor pirin 3; ASC, protein povezan sa apoptozom; AlM2, odsutan u melanomu2; VDAC, anionski kanal zavisan od napona; mPTP permeto tranzicija, mito pore?INFa, faktor nekroze tumora a; IL-6, interleukin-6; IL-18, interleukin-18; IL-1B, interleukin{{30} }B; NF-KB.nuklearni faktor kapa-B; p-IRF3, fosfo-interferon regulatorni faktor-3; IFN, interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. Fosfolipazna kičma DNK se vezuje za cGAS na način koji ne zavisi od sekvence i izaziva konformacione promene [38]. mtDNA oslobođena u citoplazmu ili perifernu cirkulaciju prepoznaje se od strane cGAS-a i katalizira stvaranje drugog glasnika cikličkog gvanozin monofosfat-adenozin monofosfata (cGMP), koji dalje aktivira puteve vezane za STING, uključujući odgovor interferona tipa 1 (IFN) i klasični odgovor NF-κB inflamatorni put, čime se aktivira imunološka upala [39]. TLR9 je transmembranski protein uglavnom lociran u endoplazmatskom retikulumu, koji sadrži ekstracelularnu regiju koja prepoznaje molekularne obrasce povezane s patogenom (PAMP) i intracelularnu regiju uključujući strukturu receptora naplate/interleukina-1 (TIR) ​​za nizvodnu signalizaciju. TLR9 može djelovati kao receptor za prepoznavanje DNK i sudjelovati u prirodnom imunološkom odgovoru u ljudskom tijelu. Sve veći broj studija ukazuje na to da TLR9 igra važnu ulogu u razvoju autoimunih bolesti [40,41]. TLR9 je član TLR porodice proteina koji su najbliži mtDNK [42]. mtDNA aktivira TLR9 i uključena je u proizvodnju citokina, apoptozu slezene i oštećenje bubrega kod sepse [43]. TLR9 posreduje u formiranju inflamatornih odgovora aktivacijom NF-κB inflamatornog puta preko mijeloidnog faktora diferencijacije 88 (MyD88) [44]. NLRP3 aktivira kaspazu-1 i gastrin D (GSDMD), oslobađajući velike količine inflamatornih faktora i inicirajući piroptozu, novi uredan način ćelijske smrti [45]. NLRP3 može prepoznati i PAMP i molekularne obrasce povezane s opasnošću (DAMP) i aktivirati NLRP3 inflamazom, koji se sastoji od proteina receptora NLRP3, proteina u obliku mrlja (ASC) povezanog s apoptozom i proteina prekursora kaspaze-1 (pro- kaspaza-1). Nedavna studija je otkrila da mtDNA curi u citoplazmu aktivira NLRP3 inflamazom u smeđem masnom tkivu, koje je uključeno u inzulinsku rezistenciju izazvanu gojaznošću i poremećenu termogenezu [46]. Dvolančani DNK receptor AIM2 također prepoznaje mtDNK oslobođenu kroz BAK/BAX pore i pokreće lučenje IL-1 i piroptozu [47].

Cistanche tubulosa

4. Metilacija mtDNA

Metilacija DNK jedan je od najčešće proučavanih epigenetskih mehanizama. Pod dejstvom DNK metiltransferaza (DNMTs), jedinjenja metil donora izvedena iz S-adenozilmetionina (SAM) se prenose na CpG ostrva i formiraju 50 -metilcitozin (50 -mC), koji je najčešći tip metilacije DNK. DMNT uključuju dvije glavne grupe, DNMT3a i DNMT3b, koje kataliziraju de novo metilaciju nemetiliranih DNK dupleksa, i DNMT1, koji održava stanje metilacije DNK nakon polukonzervirane replikacije. Prijavljeno je da DNMT igraju značajnu ulogu u regulaciji metabolita trikarboksilne kiseline, mitohondrijalnog disanja i oksidativnog stresa [48,49].

Nedavne studije su otkrile da mtDNK također može biti metilirana i da je metilirana mtDNK u osnovi progresije bolesti [50]. Na nivoe metilacije mtDNA može uticati nekoliko intracelularnih ili ekstracelularnih faktora. Značajne abnormalnosti u metilaciji mtDNK javljaju se kod raznih bolesti, posebno kod bolesti povezanih s mitohondrijama [51]. Metilacija mitohondrijalnog genoma mogla bi dovesti do etiologije ljudske bolesti, a promijenjeni nivoi metilacije mtDNA procijenjeni su na životinjskim modelima i ljudskom tkivu pacijenata sa gojaznošću, dijabetesom, rakom i kardiovaskularnim i neurodegenerativnim bolestima [14]. Hipermetilacija gena mtDNA također indukuje sistemsku insulinsku rezistenciju i srodni metabolički poremećaj [52].

Metilacija mtDNA je nova i nepotpuno shvaćena pojava koja regulira funkciju mitohondrija. Metilacija mtDNA se pomjera na različitim mjestima kodirajućih genskih lokusa što rezultira smanjenim brojem kopija mtDNA i izmijenjenom ekspresijom gena [53]. Stepen metilacije mtDNK bio je u negativnoj korelaciji sa sadržajem mtDNK [54]. Metilacija mtDNA se može smatrati ranim molekularnim događajem i potencijalnim biomarkerom za efikasno predviđanje i dijagnozu bolesti. Metilacija mtDNA je reverzibilna epistatička modifikacija, što je čini važnom terapijskom metom. Uređivanje gena metilacije mtDNA je još uvijek u bazičnim istraživanjima i ranoj kliničkoj fazi i, kao takvo, sigurnosna pitanja se ne mogu zanemariti. Nadamo se da će nam razvoj tehnologije za uređivanje mitohondrijalnih gena pomoći da dalje razumijemo kako je mtDNA metilirana.

Reference

1. Tang, C.; Cai, J.; Yin, XM; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. Kontrola kvaliteta mitohondrija kod ozljede i popravka bubrega. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D.; Capili, A.; Choi, ME Mitohondrijska disfunkcija kod ozljede bubrega, upale i bolesti: Potencijalni terapijski pristupi. Kidney Res. Clin. Pr. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, BC; Magistrat, M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae kao alat za proučavanje mutacija u nuklearnim genima uključenih u bolesti uzrokovane nestabilnošću mitohondrijalne DNK. Genes 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Rooney, JP; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kim, JJ; Joglekar, R.; Hibshman, JD; et al. Rano oštećenje mitohondrijske DNK dovodi do doživotnih deficita u proizvodnji energije posredovanih redoks signalizacijom u Caenorhabditis elegans. Redox Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EC; Star, BS; van Meurs, M.; Henning, RH; Moser, J.; Bouma, HR Sepsa je povezana s oštećenjem mitohondrijske DNK i smanjenom mitohondrijalnom masom u bubrezima pacijenata sa sepsom-AKI. Crit. Care 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Yu, B.; Armando, I.; Han, F. Mitohondrijalna DNK posredovana inflamacija u akutnoj ozljedi bubrega i kroničnoj bolesti bubrega. Oxid Med. Cell Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Melki, I.; Allaeys, I.; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Becker, Y.; Benk-Fortin, H.; Zufferey, A.; et al. Trombociti oslobađaju mitohondrijske antigene kod sistemskog eritematoznog lupusa. Sci. Transl. Med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; Osia, B.; Lee, R.; Musmaker, K.; Malkova, A. Repair of DNK Breaks by Break-induced Replication. Annu. Rev. Biochem. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Zhang, X.; Wu, X.; Hu, Q.; Wu, J.; Wang, G.; Hong, Z.; Ren, J. Mitohondrijska DNK u upali jetre i oksidativnom stresu. Life Sci. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Yeh, CT; Lin, WR Funkcionalna uloga mitohondrijske DNK u napredovanju raka. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; Calvo, E.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santos, A.; Bagwan, N.; Bonzon-Kulichenko, E.; et al. Heteroplazmija varijanti mitohondrijske DNK divljeg tipa kod miševa uzrokuje metaboličku bolest srca s plućnom hipertenzijom i slabošću. Tiraž 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Zhong, W.; Rao, Z.; Xu, J.; Sun, Y.; Hu, H.; Wang, P.; Xia, Y.; Pan, X.; Tang, W.; Chen, Z.; et al. Defektna mitofagija u ostarjelim makrofagima pospješuje citosolno curenje mitohondrijske DNK kako bi se aktivirala STING signalizacija tokom sterilne upale jetre. Aging Cell 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y.; Murley, A.; Golder, Z.; Rowe, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF Heteroplazmatske mitohondrijalne DNK mutacije u frontotemporalnoj lobarnoj degeneraciji. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, A.; Coppede, F. Mitochondrial DNK Methylation, and Human Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, T.; Setoyama, D.; Yasukawa, T.; Kang, D. Metabolomika mitohondrija otkriva ulogu metabolizma beta-nikotinamid mononukleotida u replikaciji mitohondrijalne DNK. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, CA; Longchamps, RJ; Sun, J.; Guallar, E.; Arking, DE Razmišljanje izvan jezgra: broj kopija mitohondrijske DNK u zdravlju i bolesti. Mitochondrion 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. Roy, A.; Kandettu, A.; Ray, S.; Chakrabarty, S. Mitohondrijalna DNK replikacija i popravka defekta: Klinički fenotipovi i terapijske intervencije. Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Manini, A.; Abati, E.; Comi, GP; Corti, S.; Ronchi, D. Poremećaj homeostaze mitohondrijske DNK i dopaminergička disfunkcija: drhtava ravnoteža. Aging Res. Rev. 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J.; Ramon, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martin, MA; Dominguez-Gonzalez, C.; de la Cruz, X.; et al. Povećani dNTP skupovi spašavaju iscrpljivanje mtDNK u ljudskim fibroblastima s nedostatkom POLG. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, Q.; Liu, P.; Anderson, NS; Špilka, T.; Du, Y.; Naresh, NU; Li, R.; Zhu, LJ; Luk, K.; Lavelle, J.; et al. LONP-1 i ATFS-1 održavaju štetnu heteroplazmiju promicanjem replikacije mtDNA u disfunkcionalnim mitohondrijama. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Hensen, F.; Quiles, M.; Manes, G.; Chakraborty, A.; Senechal, A.; Bocquet, B.; et al. Dominantne mutacije u genu za održavanje mtDNK SSBP1 uzrokuju optičku atrofiju i homeopatiju. J. Clin. Investig. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xie, X.; Zhu, X.; Jiang, S.; Milenković, D.; Mišić, J.; Shi, Y.; Tandukar, N.; Li, X.; Atanassov, I.; et al. Mitohondrijski jednolančani DNK vezujući protein je neophodan za pokretanje replikacije mtDNK. Sci. Adv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, A.; Kamps, R.; Lindsey, P.; Gerards, M.; Pendeville-Samain, H.; Muller, M.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown rezultira smanjenjem broja kopija mtDNA, nedostatkom OXPHOS-a i abnormalnostima u embrionima Zebrafish. Front. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, NM; Patananan, AN; Teitell, MA Dinamika mitohondrijske DNK u reprogramiranju do pluripotencije. Trends Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, T.; Goto-Inoue, N.; Kimishima, M.; Toyoharu, J.; Minei, R.; Ogura, A.; Nagoya, H.; Mori, T. Nova ND1 mitohondrijalna DNK mutacija je naslijeđena od majke u transgenezi hormona rasta kod amago lososa (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart, S.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Kvantitativna varijacija u m.3243A > G mutacija proizvodi diskretne promjene u energetskom metabolizmu. Sci. Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, H.; Liu, X.; Zhou, J.; Li, T. Mitohondrijska DNK je vitalna pokretačka snaga u ishemijsko-reperfuzionoj ozljedi kod kardiovaskularnih bolesti. Oksid. Med. Cell Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C u mitohondrijama tRNAPhe potiče izoliranu kroničnu bolest bubrega i hiperurikemiju. JCI Insight. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, X.; Guo, W.; Gu, X.; Guo, S.; Zhou, K.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Y.; Guo, X.; Huang, Q.; et al. Mutacijsko profiliranje kontrolne regije mtDNA otkriva tumor-specifičnu evolucijsku selekciju uključenu u mitohondrijalnu disfunkciju. Ebiomedicina 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Kontingencija i selekcija u dinamici mitohondrijalnog genoma. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Z.; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.; Tharkeshwar, AK; Ferguson, SM; Shadel, GS; De Camilli, P. ER-lizozomski lipid transfer protein VPS13C/PARK23 sprečava aberantnu STING signalizaciju zavisnu od mtDNK. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, K.; Whitehead, LW; Huddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, ND; Chappaz, S.; Davidson, S.; San, CH; et al. BAK/BAX makropore olakšavaju mitohondrijalnu herniju i efluks mtDNK tokom apoptoze. Nauka 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, A.; Wang, K.; Zhu, J.; Yoon, ON; Wang, X.; Kerkhofs, M.; et al. VDAC oligomeri formiraju mitohondrijalne pore kako bi oslobodili fragmente mtDNA i promovirali bolest nalik lupusu. Nauka 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidson, S.; Harapas, CR; Hilton, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, P.; Louis, C.; Low, R.; Mockingg, J.; De Nardo, D.; et al. TDP-43 pokreće oslobađanje mitohondrijalne DNK putem mPTP-a da aktivira cGAS/STING kod ALS. Cell 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, X.; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J.; Zhou, ZX Razvoj amplifikacije potpomognute rekombinazom u kombinaciji sa testom mjerne šipke bočnog protoka za brzo otkrivanje virusa afričke svinjske kuge. Biomed. Environ. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, CR; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Steiner, A.; Laohamonthonkul, P.; Davidson, S.; Yu, CH; Booty, L.; et al. Organelarna homeostaza i urođeni imunološki senzor. Nat. Rev. Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; Holleufer, A.; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensen, LK; Johannsen, M.; Jakobsen, MR; Hartmann, R.; Paludan, SR cGAS aktivira DNK na način koji zavisi od dužine. Embo. Rep. 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Kato, K.; Omura, H.; Ishitani, R.; Nureki, O. Cyclic GMP-AMP kao endogeni drugi glasnik u urođenoj imunološkoj signalizaciji citosolnom DNK. Annu. Rev. Biochem. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; Gowen, BG; Wyman, SK; Garelis, NE; Onia, L.; McWhirter, SM; Katibah, GE; Kukuruz, JE; Woodward, JJ; et al. SLC19A1 prenosi imunoreaktivne ciklične dinukleotide. Nature 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Ding, P.; Tan, Q.; Wei, Z.; Chen, Q.; Wang, C.; Qi, L.; Wen, L.; Zhang, C.; Yao, C. Nedostatak Toll-like receptora 9 inducira osteoklastični gubitak kosti preko sistemske hronične upale povezane s mikrobiotom crijeva. Bone Res. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Honke, N.; Lowin, T.; Opgenoorth, B.; Shaabani, N.; Lautwein, A.; Teijaro, JR; Schneider, M.; Pongratz, G. Endogeno proizvedeni kateholamini poboljšavaju regulatornu funkciju .n TLR9-aktiviranih B ćelija. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, M.; Singh, P. Mitohondrije kao posrednici sistemske upale i unakrsnog razgovora organa u akutnoj ozljedi bubrega. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Ohashi, N.; Kato, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Uloga mitohondrijalne DNK u septičkom AKI preko Toll-Like Receptor. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, P.; Toy, R.; Jhita, N.; Atalis, A.; Pandey, B.; Beach, A.; Blanchard, EL; Moore, SG; Galija, DA; Santangelo, PJ; et al. TRAF6-IRF5 kinetika, TRIF i biofizički faktori pokreću sinergističke urođene odgovore na MPLA-CpGpresentationn posredovanu česticama. Sci. Adv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. Molecular Mechanisms of mtDNA-Mediated Inflammation. Ćelije 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Y.; Zhou, JH; Zhang, H.; Canfran-Duque, A.; Singh, AK; Perry, RJ; Shulman, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. Nedostatak TRX2 smeđe adipoze aktivira mtDNA-NLRP3 da naruši termogenezu i štiti od insulinske rezistencije izazvane ishranom. J. Clin. Invest. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Wang, L.; Liu, T.; Yang, S.; Sun, L.; Zhao, Z.; Li, L.; Ona, Y.; Zheng, Y.; Ye, X.; Bao, Q.; et al. Zagađivači perfluoralkilnih supstanci aktiviraju urođeni imuni sistem preko AIM2 inflamasoma. Nat. Commun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J.; Wang, C.; Li, D.; Xu, T.; Myers, J.; Ashton, JM; Wang, T.; Zuscik, MJ; McAlinden, A.; O'Keefe, RJ DNK metiltransferaza 3b reguliše homeostazu zglobne hrskavice mijenjajući metabolizam. JCI Insight. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebert, SM; Lim, HW; Kim, J.; Vi, D.; Jung, BC; Palacios, HH; Tcheau, T.; Adams, CM; Kang, S. Neophodna uloga DNMT3A u vježbi izdržljivosti potiskivanjem. g ALDH1L1-posredovani oksidativni stres. Embo. J. 2021, 40, e106491.

50. Liu, Q.; Li, H.; Guo, L.; Chen, Q.; Gao, X.; Li, PH; Tang, N.; Guo, X.; Deng, F.; Wu, S. Efekti kratkoročne lične izloženosti zagađenju vazduha na nivoe metilacije trombocitne mitohondrijske DNK i potencijalno ublažavanje suplementacije L-argininom. J. Hazard. Mater. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Wang, Y.; Gao, J.; Wu, F.; Lai, C.; Li, Y.; Zhang, G.; Peng, X.; Yu, S.; Yang, J.; Wang, W.; et al. Biološke i epigenetske promjene mitohondrija uključene u ćelijsku replikaciju i prerano starenje fibroblasta pluća ljudskog embriona uzrokovano vodikovim peroksidom. Ecotoxicol. Env. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Lv, W.; Wang, X.; Dong, S.; Liu, X.; Yang, T.; Xu, J.; Zeng, M.; Zou, X.; Zhao, D.; et al. Hipermetilacija mitohondrijalnog ND6 jetre izaziva sistemsku insulinsku rezistenciju. Adv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Y.; Song, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Zhang, W.; Ma, Z.; Gu, X. Mitohondrijalna DNK metilacija drift i postoperativni delirijum kod miševa. EUR. J. Anaesthesiol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J.; Shang, J.; Wang, F.; Huo, X.; Sun, R.; Ren, Z.; Wang, W.; Yang, M.; Li, G.; Gao, D.; et al. Smanjena metilacija regije D-petlje mitohondrija posreduje u povećanju broja kopija mitohondrijske DNK u CADASIL-u. Clin. Epigenetika 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 i Guohua Ding 1,2,

1 odjel za nefrologiju, Renmin bolnica Univerziteta Wuhan, Wuhan 430060, Kina

2 Istraživački institut za nefrologiju i urologiju Univerziteta Wuhan, Wuhan 430060, Kina