Liječenje bolesti bubrega u krajnoj fazi: transplantacija bubrega u primarnih bolesnika hiperoksalurija

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Brz razvoj zatajenja bubrega nakon istovremene transplantacije jetre i bubrega u dva roda i sestresa primarnom hiperoksalurijom tipa I

Ahmed M.Alkhunaizi & Nouriya Al-Sannaa

Apstraktno

Primarna hiperoksalurija tipa I(pH I) je rijedak genetski poremećaj koji dovodi doend-stage bolesti bubrega(ESKD)zbog pretjeranog taložnja kalcij-oksalata u bubregu. Simultano jetra...transplantacija bubrega(LKTx) je zagovarano kao liječenje izbora za bolesnike s pH I(Primarna hiperoksalurija tipa I)koji imaju progresivno dis-olakšanje bubrega. Međutim, može doći do ranog zatajenja bubrega sekundarnog taložja oksalata nakon istovremenog LKTx-a. Ovdje prijavljujemo dva sećanja sa pH I (Primarna hiperoksalurija tipa I)zbog homozignog c.473C>T(p.Ser158Leu) patogene varijante u alanin-glioksilatu i genu serin-piruvata aminotransferaze koji su bili podlijegli istovremenom LKTx za ESKD(end-stage bolesti bubrega)u ranom odraslom dobu. Obojica su imali ranu oksalozu koja je dovodila do gubitka bubrega. Prvi brat i sestra imali su uspješnu ponavljanjetransplantacija bubrega13 mjeseci nakon početne procedure. Sekvencijalna transplantacija jetre praćena bubregom treba razmotriti za bolesnike s pH I (Primarna hiperoksalurija tipa I)predstavlja sa teškim fenotipovima. Otkazivanje grafta bubrega nakon istovremenog LKTx-a lišuje druge pacijente s ESKD-om priliku da dobijetransplantacija bubrega.

Cistanche može poboljšati funkciju bubrega

Uvođenje

Primarna hiperoksalurija (PH) je rijedak autosomni recesivni poremećaj uzrokovan različitim nedostatcima enzima koji rezultiraju trima genetski i biohemijski različitim tipovima koje karakterizira nakupljanje slabo rastvorljivog oksalata u raznim tkivima, posebno bubrega [1].pH I (Primarna hiperoksalurija tipa I) je najčešće prijavljena i poznata po tome da je povezana sa težim fenotipovima od tipova Il i I[1].

pH I, karakterizira se nedostatkom jeternog peroksisomskog enzima alanin glioksilat aminotransferaze (AGT), pirideksala 5'-fosfata (PLP) zavisnog enzima, Koji je kodiran genom ala-devet-glioksilata i serin-piruvata aminotransferaze (AGXT). Nedostatak AGT rezultira akumulacijom glioksilata koji će se, za volju, oksidirati na oksalat. Pretjerano izlučivanje kalcij-oksalata (CaOx) uzrokuje rekurentnu nefrolitiazu i nefrokalcinozu [2,3]. Najmanje 240 patogenih varijanti u AGXT genu je opisano sa različitim strukturnim i funkcionalnim defektima koji uzrokuju promjenjivu ozbiljnost fenotipa[1,4,5].

Pacijenti sapH Iimaju visok rizik od razvijanjaend-stage bolesti bubrega(ESKD) tokom početkom ili ranom odraslom dobu. Budući da enzim postoji u okviru jetrenih peroksisoma, vjeruje se da transplantacija jetre pruža lijek zamjenom nedostajućeg enzima i korekcijom dna biohemijskih defekta. Istovremena jetra itransplantacija bubrega(LKTx) je zagovaran od strane mnogih centara kao procedura izbora za pacijente sa ESKD (end-stage bolesti bubrega)sekundarni na pH I(Primarna hiperoksalurija tipa I) Međutim, ukupni ishod istovremenog LKTx-a je bio promjenjiv. Ovdje prijavljujemo dva sećanja sa pH I(Primarna hiperoksalurija tipa I) zbog homozigoznog C.473C>T(p.Ser158Leu) patogene varijante u AGXT genu koji je podlegao istovremenom LKTx za ESKD(end-stage bolesti bubrega) u ranom odraslom dobu. Obojica su imali ranu oksalozu koja je dovodila do gubitka bubrega.

Slučaj 1

Ovaj slučaj je prethodno prijavljen 6]. Ukratko, ovo je bio mladi mužjak koji je rođen od zdravog prvog rođaka saudijskog arapskog para. On je predstavio u dobi od 18 godina sa bubrežnim kolicima povezanim sa serumski kreatinin(Cr) od 765 μmol/L (referentni raspon 62-105)koji odgovara procijenjenoj stopi glomerularne filtracije(eGFR) od 8,5 ml/min/1,73 m². Ultrazvuk bubrega je potvrdio prisustvo višestrukih i bilateralnih kamenca u bubregu. Analiza kamena je pokazala 100% CaOx monohidratnih kristala. Hemijska analiza urina pokazala je praćenje∶ glikolat 54μgm/mg Cr (referentni raspon<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) missense patogene varijante u AGXT genu. Oba roditelja su bila asimmptomatska i potvrđeno da su heterozigotni za istu varijantu. Projekcija ostalih sestera naišla je na otpor roditelja. Pacijent je napredovao u ESKD(end-stage bolesti bubrega) i započela hemodijalizu(HD). Petnaest mjeseci nakon iniciranja dijalize, podlijegao je istovremenom LKTx-u od preminulog donatora. Pacijent je imao neposrednu funkciju aloografa bubrega, međutim, njegov izlaz urina je pao trećeg postoperativnog dana i morao se vratiti na HD. Primao je šest četvorosatnog hemodijalize sedmično koristeći membrane visokog fluksa. Biopsija alograma bubrega pokazala je tešku taložnost CaOxa s obimnom intersticijalnom fibrozom i bez dokaza odbacivanja. Graft jetre je dobro funkcionirao i dolazi do progresivnog pada koncentracije oksalata u plazmi (fig. 1). Ostao je zavisan od dijalize 13 mjeseci nakon početne transplantacije. Zatim je bio uspješan drugi.transplantacija bubregaod zivog nepovezanog donatora. Još uvijek ima funkcionalne presađivanje jetre i bubrega 12 godina nakon drugebubregtransplantacija.

Fig. 1Nivo plazme oksalata u odnosu na proceduru presađivanja jetre i bubrega (LKTx). Pacijent 1: okrugli oblik. Pacijent 2: dijamantski oblik.

Slučaj 2

U septembru 2015. godine, 19-godišnji muškarac, brat slučaja 1, predstavio je uremičke simptome povezane sa serumskom kreatinin od 880 μmol/L. Ultrazvuk bubrega pokazao je bilateralne bubrežene kamence. Njegov plazma oksalat je bio 88 μmol/Land njegovo genetsko testiranje pokazalo je homo-zigoznost za prethodno otkrivenu C.473C>T(p.Ser158Leu)varijantu u AGXT genu. Nakon što je pokrenuo hemodijalizu i držao događaje njegove starije zahvaćene sestre na umu, bio je upućen u lokalni centar za transplantaciju za sekvencijalnu jetru nakon koje je kasnijetransplantacija bubrega. Međutim, tim za transplantaciju je odlučio da nabroji pacijenta za simultani LKTx. Održavao se na redovnoj hemodijalizi četiri puta tjedno, četiri sata po sesiji koristeći visoke fluks mem-brane s površinom od 2,2 m. Četiri godine kasnije dobio je istovremeni LKTx od preminulog donatora. Primao je indukcionu terapiju antitimocitnim globulinom i održavao se na prednizonu, takrolimusu i mofetilmikofenolatima. Imao je neposrednu funkciju grafta bubrega i nastavio na dnevnoj hemodijalizi u pokušaju da se smanje teret oksalata. Međutim, nakon dvije sedmice, izlaz urina se umanjio i ostao je zavisan od dijalize dobijajući četiri sesije sedmično. Dvije biopsije renalnog allografta potvrdile su prisustvo teškog taložnog caOxa u retrenim tubulama pored intersticijskih fibroza i tubularne atrofije. Nije bilo dokaza odbijanja. Plazma oksalat godinu dana nakon postupka transplantacije je bio 34,6 μmol/L (fig. 1). S vremenom je postao vezan za krevet sa teškom muskuloskeletnom bolešću i teškim taloženjem oksalata u tkivu kao što je prikazano na fig. 2.

Fig. 2Običan rendgenski KUBregion (fig.2A)i nekontrastni CT abdomen (fig 2B) koji pokazuju kalcificirane bubrege i povećanikostdensity.

Rasprava

Oba naša pacijenta su manifestirala težak fenotip povezan sa vrlo visokim nivoom plazme oksalata i vrlo niskom agt aktivnošću mjerenom u bratu i sestrama 1. Dijelili su patogenu c473C>T (p.Ser158-Leu)varijantu u AGXT genu. Ser 158 se nalazi na aktivnom mjestu AGT direktno u interakciji sa PLP koenzimom, što bi moglo objasniti njegovu povezanost s tako teškim fenotipom 4]. Skrinjenje bolesti naišlo je na otpor roditelja uprkos svim naporima i savjetovanjima od strane lečećeg tima što je dovelo do kasne dijagnoze kod sestre i sestre 2. Tek tada su roditelji pristali da prikažu preostale brate i sestre. Srećom, niko od ostalih sećanja nije bio homozigot za identifikovanu varijantu.

Kod bolesnika s teškim fenotipom, kako GFR opada, oksalat se nakuplja u bubregu i različitim tkivima što dovodi do ESKD-a(end-stage bolesti bubrega) i sistemska oksaloza. Nailazak ESKD-a(end-stage bolesti bubrega) u pH I(Primarna hiperoksalurija tipa I) pacijenti variraju od početka do adolescencije i moguće odrasle godine7. Suportibilne terapije za sprečavanje zatajenja bubrega pomoću supplementacije piridoksina, inhibitora kristalizacije urina, i hidratacije su korištene sa promjenjivim uspjehom7. Do sada, transplantacija organa samog bubrega, transplantacija LK bilo istovremeno ili sekvencijalno ili preventivno presađivanje jetre, ponudila je jedini potencijal za lijek [8].

Iskustvo sa presađivanjem organa u pH I(Primarna hiperoksalurija tipa I) je varijabilna. Izvještaj u koji se analiziraju podaci iz sustava bubrega SAD-a preporučio je da setransplantacija bubregasama bi mogla biti prva opcija za pacijente sa pH I [9]. Međutim, predviđa se i ponovno postojanje oksaloze nakon transplantacije bubrega, s obzirom da se biohemijski defekt ne ispravlja. Rani podaci iz registra Evropske asocijacije za dijalizu i transplantaciju (EDTA) prijavili su otkazivanje presađivanja bubrega zbog ponovnog javljanja oksaloze u 31% bolesnika koji su bili podložni transplantaciji bubrega [10]. U novijem izvještaju, EDTA se zalagala za simultanu transplantaciju LK kao tretman izbora za pacijente sa pH I[8,10]. U tom izvještaju, hiperoksalurija je bila prisutna za samo 50% i nije bilo izvještaja o genetskim mutacijama pogođenih pacijenata.

U seriji od 54 pacijenta sa pHI(Primarna hiperoksalurija tipa I) u 10 francuskih centara između 1979. i 2010. godine, 33 pacijenta je primilo istovremenu LKTx, a 21 pacijent je dobio transplantaciju samo bubrega. Dvanaest pacijenata je bilo pedijatrijske dob grupe, a 42 su bile odrasle osobe u vrijeme transplantacije. Stope preživljavanja bolesnika od 10 godina bile su 78% odnosno 70% za grupe LKTx i bubrege. Preživljavanje presađivanja bubrega u 10 godina bilo je bolje nakon LKTx-a u odnosu na transplantaciju samo bubrega (87% u odnosu na 13%). Ponovno pojavljivanje oksaloze se dogodilo u 11 renalnih presađivanja (52%) u samoj grupi bubrega ali ni u jednom u skupini LKTx kada je LKTx izabran kao strategija prve linije. [11] Podaci o razinama oksalata u plazmi ili genetičkim mutacijama u obje grupe nisu dati.

Sekvencijalna transplantacija je strategija gdje se vrši transplantacija jetre itransplantacija bubregaodgađa se dok se bazen oksalata ne snizi kao rezultat funkcije jetrenog allografta i efektivne dijalize.

Postoji ograničeno iskustvo sa sekvencijalnom transplantacijom i odabirom pacijenata koji će se podvući istovremeni LKTx naspram sekvencijalne transplantacije možda neće biti direktno. Korištenje plazme oksalata se može koristiti kao vodič za nastavak ili istovremene LKTx ili sekvencijalne transplantacije. Nivo plazme oksalata na kojem je bilo koji pristup slijediti nije poznat. Slično tome, mjerenje aktivnosti jeternog AGT-a je stalan i invazivan; i ne izvodi se rutinski u kliničkoj praksi kako bi se procijenila ozbiljnost bolesti.

Ako je planirana sekvencijalna transplantacija, optimalno vrijeme za obavljanjetransplantacija bubreganije jasno jer je ukupno tjelesno teret oksalata teško kvantificirati. Strategija dnevne dijalize za nekoliko mjeseci pomoću membrana visokog fluksa za smanjenje oksalatnog tereta dok se zamjena enzima nudi graftom jetre treba u teoriji smanjiti daljnje formiranje oksalata i taložnost. Serijska mjerenja plazme oksalata mogu pomoći u planiranju zatransplantacija bubrega. Izlučivanje mokraćnih oksalata s druge strane ovisi o GFR-u i mokraćnom volumenu i ne pruža jasnu sliku statusa oksalatnih tereta.

Postoji imunološka korist povezana sa istovremenim LKTx kada se oba organa preuzmu od istog donatora, dok sekvencijalna transplantacija ima bolje biohemičke koristi ali je povezana sa dodatnim kirurškim rizikom i višim rizikom od izloženosti dodatnim antigenima donatora.

Novel pristupi koristeći transplantaciju hepatocitnih ćelija, zamjenu enzima rekombinantnom genskom terapijom, genskom terapijom, ili kolonizacijom sa oksalat-degradirajućim crijevnim mikroorganizmima mogu se koristiti u budućnosti kao terapeutske opcije za pacijente s hiperoksi-lurijom[7,12-16].

Nedavno, RNK interferencija (RNAi) lijekovi koji ciljaju jetra glikolat oksidaze i jetra laktat dehidrogenaze (LDH) su se pojavili kao obećavajući agensi u liječenju pH I(Primarna hiperoksalurija tipa I) [17,18]. Pokazalo se da Lumasiran (ALN-GO1), RNAi agent, u kliničkom ispitivanju faze 3, značajno smanjuje izlučivanje mokraćnih oksalata u bolesnika s pH I(Primarna hiperoksalurija tipa I) [19]. Većina pacijenata je imala normalne ili skoro normalne nivoe na kraju šest mjeseci liječenja. Sa ovim terapijama u nastajanju, transplantacija jetre možda neće biti potrebna u budućnosti i zato će se izbjeći komplikacije povezane sa operacijom i imunosupresijom.

U zakljuиku, ovaj izvjeљtaj ukazuje na to da istovremena jetra itransplantacija bubregau pH I(Primarna hiperoksalurija tipa I) pacijenti s teškim fenotipima nosi rizik od ranog zatajenja bubrega sekundarnog na reverrentnu oksalozu. Ovi pacijenti se mogu smatrati za sekvencionalnu transplantaciju. Otkazivanje bubrega nakon istovremene jetre itransplantacija bubregališavati druge pacijente sa ESKD-om(end-stage bolesti bubrega) prilike da se dobijetransplantacija bubrega. Neuspjelo prikazivanje obitelji da bi se dijagnosticirao pH I(Primarna hiperoksalurija tipa I) može rezultirati promašenom prilikom da se pravovremeno intervenira kako bi se spriječilo i odgodilo pojavu zatajenja bubrega i smanjilo katastrofalno djelovanje sistemskog taloženja oksalata. Nove terapije u nastajanju obećavaju strategije za sprječavanje razvoja zatajenja bubrega i mogu eliminirati potrebu za presađivanjem organa. Osim toga, razumijevanje nedostataka AGT varijanti na nivou proteina može pomoći u budućnosti pri odabiru odgovarajućeg terapijinog pristupa za pacijente koji nose ispitane mutacije.

Finansiranje:Autori izjavljuju da nisu primljena sredstva za ovaj izvještaj.

Etičko odobrenje:Odobrenje za izvještaj dobiveno je od Odbora za institucionalnu reviziju u Johns Hopkins Aramco Healthcare(JHAH)

Autorstvo:1 Alkhunaizi: pod uvjetom nege pacijenata, napisao je rukopis 2 Al-Sannaa: doprinijeo je nezi pacijenata, pregledao i uredio manuSCript

Izjava o konkurentne kamate:Autori izjavljuju da nemaju poznate konkurentne finansijske interese ili lične odnose koji su se mogli pojaviti da utiču na rad prijavljen u ovom radu.

Priznanje:Autori potvrđuju upotrebu JHAH objekata za istraživačke podatke koji se koriste u ovom članku. Mišljenja izražena u ovom članku su ona autora i ne nužno JHAH.

Reference

1. Cochat P, RumsbyG.Primary Hyperoxaluria. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al. Primarna hiperoksalurija Tip 1:indikacije za screening i smjernice za dijagnozu i liječenje. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association 2012:27(5):1729-36.

3. Danpure CJ. Primarna hiperoksalurija: od genske mane do dizajnerskih lijekova? Nefrologija, dijaliza, transplantacija: službena publikacija Evropske asocijacije za dijalizu i transplantaciju-European

4. Renal Association 2005;20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. Biochemical analize su instrumentalne u identifikaciji utjecaja mutacija na holo i/ili apo-forme i na region(e)od

   alanin: varijante glioksilata aminotransferaze povezane s primarnom hiperoksalurijom tipa I.

5. Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Hiperoksalurija i brzi razvoj zatajenja bubrega nakon kombinirane jetre ibubregtransplantacija: naglasak na sekvencijalnoj transplantaciji. IMD Rep2012:3:91-5.

7. Bobrowski AE, Langman CB. Primarna hiperoksalurija. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV. Dvadesetogodišnje iskustvo kombinirane jetre/bubreg transplantacijaza [8] J: primarna hiperoksalurija (PH1): evropski PH1(Primarna hiperoksalurija tipa I)transplantacija registra iskustva 1984-2004, Am | Nephrol 2005;25(3):282-9.

9. Saborio P, ScheinmanJL Transplantation for primary hyperoxaluria in the United States. Kidney Int 1999:56(3);1094-100.

10. Broyer M, Brunner FP, Brynger H, et al.Bubregtransplantacijau primarnoj oksalozi: podaci iz REGISTRA EDTA, Nefrologije, dijalize, transplantacije.