Dio Ⅱ: Patologija biosinteze aldosterona i njeno djelovanje
Apr 14, 2023
Patologija djelovanja aldosterona
Djelovanje aldosterona u ljudskim plućima i njegovi poremećaji
Po prvi put izvještavamo o ekspresiji 11 -HSD2 u stupastom epitelu respiratornih finih bronha ljudskih pluća, ko-lokaliziranoj s MR, što također sugerira da aldosteron može biti uključen u lokalnu ili in situ regulaciju natrijum i voda u ljudskim plućima. Na modelima pacova, aldosteron je također zabilježen da povećava nivoe mRNA i proteina Na plus, K plus -ATPaze, a zatim povećava klirens plućnog edema. Osim toga, zabilježeno je veće povećanje ekspresije 11 -HSD2 u fetalnom plućnom tkivu u poređenju sa plućima odraslih kako bi se izbjegli potencijalno štetni efekti viška glukokortikoida i kako bi se dodatno izazvalo zadržavanje tekućine u disajnim putevima kako bi se stimulirao njihov rast. Posebno je zanimljivo primijetiti da je aldosteron također bio uključen u karcinogenezu pluća. Poznato je da glukokortikoidi inhibiraju tumorigenezu pluća putem puta posredovanog ciklooksigenazom-2-. Stoga bi inhibicija 11 -HSD2 mogla imati antitumorske efekte povezane sa povećanim nivoima tkivno aktivnih glukokortikoida i smanjenom ekspresijom COX-2 u plućnom tkivu. Nadalje, RAAS blokatori u kombinaciji sa sistemskom terapijom za uznapredovali karcinom pluća nemalih stanica poboljšali su kliničke ishode pacijenata. Stoga se djelovanje aldosterona kao i 11 -HSD2 može smatrati jednim od loših prognostičkih faktora kod pacijenata sa karcinomom pluća, a istraživanja u ovoj zanimljivoj oblasti su trenutno u toku. Uloga aldosterona na kardiovaskularni sistem i njegovi poremećaji
U početku se smatralo da aldosteron reguliše homeostazu natrijuma i vode u tijelu uglavnom kroz djelovanje u bubrezima. Međutim, rezultati nekoliko studija su pokazali da aldosteron direktno inducira miokardnu i vaskularnu fibrozu, što dovodi do povećanog morbiditeta i mortaliteta, neovisno o sistemskoj hipertenziji ili abnormalnom statusu elektrolita. Prijavljeno je da je fibroza srčanog tkiva zavisna od aldosterona posredovana aktivacijom NADPH oksidaze, proizvodnjom reaktivnih vrsta kiseonika u tkivu miokarda (ROS) usled delovanja aldosterona i proinflamatornim medijatorima. U modelu infarkta miokarda kod štakora, infarkt miokarda je doveo do 2-puta povećanja nivoa aldosteron sintaze (CYP11B2) mRNA i 37- puta povećanja nivoa aldosterona u plazmi. Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, povišeni nivoi MR mRNA i proteina također su otkriveni u lijevoj komori zatajenog srca. Povećana MR ekspresija je takođe prijavljena u atrijskom tkivu kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. Osim toga, 11 -HSD2 je prekomjerno eksprimiran u lijevoj komori pacova sa fibrozom miokarda i u atrijskom tkivu pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. Posebno treba napomenuti da su nivoi mRNA kolagena tipa 1 i tipa 3 bili značajno viši kod spontano hipertenzivnih pacova sklonih moždanom udaru nego kod kontrolnih pacova. U normalnim srcima, kardiomiociti su stalno zauzeti endogenim glukokortikoidima zbog relativno niskog nivoa ekspresije 11 -HSD2. Dakle, endogeni glukokortikoid okupiran MR može pružiti zaštitni efekat u odnosu na aldosteronom posredovanu MR aktivaciju, iako u tom pogledu postoje kontroverze. Osim toga, prijavljeno je da liječenje MR blokatorom spironolaktonom značajno smanjuje rizik od smrti uslijed progresivnog zatajenja sluha i iznenadne smrti u slučaju zatajenja srca i poboljšava različite simptome zatajenja srca. To je uglavnom zbog gubitka kalija posredovanog spironolaktonom i prevencije fibroze miokarda.
Kliknite ovdje za kupovinuproizvodi Cistanche Supplementi
Djelovanje aldosterona na vaskularne glatke mišićne stanice i njihov značaj u vaskulopatiji
Prisustvo MR u ljudskom vaskularnom sistemu prvi put je objavljeno 1986. godine od strane Sasano et al. Kasnije je objavljeno da je MR prisutan ne samo u endotelnim ćelijama ljudskog vaskularnog sistema, već iu ćelijama glatkih mišića. Vaskularna strukturna remodelacija je također prijavljena u malim rezistentnim arterijama srednje veličine kod pacijenata s primarnim aldosteronizmom u usporedbi s onima s primarnom hipertenzijom, što sugerira da MR u stanicama glatkih mišića može direktno posredovati u procesu vaskularnog remodeliranja. Također smo prethodno pokazali da aldosteron promovira ekspresiju MDM2, nuklearnog proteina uključenog u p53-posredovanu prevenciju ćelijskog ciklusa, koji je naknadno oslabljen blokatorom aldosteronskih receptora eplerenonom. Nadalje, naši in vivo rezultati su također pokazali da je ekspresija MDM2 bila značajno veća u ćelijama glatkih mišića malih arterija APA nego u nefunkcionalnim adenomima i normalnim nadbubrežnim žlijezdama. Aldosteronom posredovano vaskularno remodeliranje također je prijavljeno u glatkim mišićnim ćelijama MR nokaut mišjih modela. Osim toga, MR-posredovani putevi su također povezani sa 11 -HSD2 aktivnošću, iako na niskim nivoima ekspresije. Također je prijavljeno da je MR uključen u proliferaciju SMC putem signalizacije Rho-kinaze, signalizacije faktora rasta placente, gal{{ 10}}, i int-alpha 5 putevi. Gore navedeni nalazi sugeriraju da MR antagonisti igraju ključnu ulogu u sprječavanju vaskularnog remodeliranja i razvoja daljnjih kardiovaskularnih bolesti neovisno o razinama aldosterona u plazmi.
Aldosteron djeluje na kroničnu bolest bubrega
Prethodno smo izvijestili da je prevalencija hronične bolesti bubrega (CKD) kod pacijenata sa PA bila značajno niža prije liječenja PA nego nakon liječenja tokom 12-mjesečnog perioda praćenja. Pacijenti s adenomom koji proizvodi aldosteron i bilateralnim hiperaldosteronizmom (BHA) imali su povećanu prevalenciju CKD zbog smanjene procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR), koja je dostigla približno 20 posto. Gore navedeni rezultati također sugeriraju značajan učinak PA na patogenezu CKD. Prijavljeno je da je povišen nivo aldosterona u plazmi jedan od glavnih faktora rizika za razvoj oštećenja bubrega kod ljudi, koji se može ublažiti terapijom MR antagonistima. Na primjer, histološki potvrđeno oštećenje bubrega kod pacijenata s APA je izraženije nego što se očekivalo iz preoperativne procjene bubrega. MR aktivacija također može uzrokovati disfunkciju endotela bubrega koju karakterizira inflamatorna aktivacija, poremećena vazodilatacija i fibroza. Osim toga, glomeruloskleroza posredovana MR može smanjiti kapacitet kapilarne oksigenacije, što u konačnici dovodi do ishemijske ozljede bubrega. Spironolakton, jedan od MR blokatora, također je zabilježen da ublažava pad eGFR-a i težinu histopatoloških lezija, na kraju štiteći pacijente od potencijalne ishemijske ozljede bubrega. Također je prijavljeno da spironolakton ispoljava renoprotektivne efekte smanjenjem proteinurije. Za eplerenon, još jedan MR antagonist sa oslabljenim efektima na CKD, prijavljeno je da je selektivniji za MR u poređenju sa spironolaktonom, koji se takođe vezuje za progesteronske receptore. Eplerenon je novorazvijeni MR antagonist koji je selektivniji za MR u odnosu na spironolakton i eplerenon, a njegov antihipertenzivni učinak je dokazan u in vitro studijama. Rezultati kliničkih ispitivanja faze III eplerenona su takođe pokazali njegovu efikasnost ne samo kod pacijenata sa hipertenzijom, već i kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom, što bi takođe moglo učiniti eplerenon opcijom za lečenje pacijenata sa CKD.
Herba Cistanche
Patologija primarnog aldosteronizma
Primarni aldosteronizam čini 5-10 posto svih hipertenzivnih pacijenata i smatra se jednim od najčešćih endokrinih poremećaja u ovom periodu. Uzimajući u obzir direktne štetne efekte aldosterona na različita tkiva pomenuta, rano otkrivanje i liječenje pacijenata sa PA je kritičnije od drugih hipertenzivnih poremećaja. Osim toga, razjašnjenje patoloških karakteristika ranih ili prodromalnih lezija u primarnom aldosteronizmu je od suštinskog značaja za uspostavljanje odgovarajućeg kliničkog liječenja pacijenata sa PA. Ovo će također pružiti kliničku korist za pacijente koji ne ispunjavaju klasične kriterije za PA, s obzirom na sistemske štetne efekte viška aldosterona neovisno o krvnom tlaku i nivou elektrolita u serumu, kao i visoku učestalost PA u općoj populaciji. Stoga ćemo u narednim poglavljima raspravljati o najnovijim dostignućima u patologiji primarnog aldosteronizma.
Somatske mutacije kod pacijenata sa PA
Novi koncept u PA patologiji je da velika većina adrenokortikalnih ćelija uključenih u autonomnu proizvodnju i izlučivanje aldosterona ima somatske mutacije u ionskim kanalima ili pumpama, uključujući potfamilije kalijevih kanala J 5 (KCNJ5), podjedinicu kanala 1D vođenu naponom kalcijuma ( CACNA1D), ATPaza Na plus /K plus transportna podjedinica 1 (ATP1A1) i ATPaza plazma membrana Ca2 plus transport 3 (ATP2B3), kao što je prethodno opisano. Gore navedeni rezultati također sugeriraju značaj ili važnost ovih somatskih mutacija u patologiji PA. Osim toga, prijavljeno je da prevalencija somatskih mutacija kod pacijenata s PA ovisi o rasi ili etničkoj pripadnosti pacijenta, a kliničkopatološke i histopatološke karakteristike se razlikuju između somatskih mutacija. Na primjer, KCNJ5 mutacije su najčešće od svih somatskih mutacija prijavljenih kod pacijenata sa PA, ali su takođe češće kod pacijenata sa APA u istočnoj Aziji, s prevalencijom od skoro 70 posto svih pacijenata s PA u poređenju sa 38 posto kod pacijenata bijele rase. S druge strane, mutacije ATP1A1 i CACNA1D bile su češće kod bijelaca nego kod pacijenata s PA u istočnoj Aziji.
Mutacije u KCNJ5, koje kodiraju unutrašnje ispravljajući K plus kanal 4, dovode do povećane permeabilnosti Na plus, što zauzvrat dovodi do trajne depolarizacije ćelijske membrane ćelija koje proizvode aldosteron. Ova depolarizirana ćelijska membrana inducira citoplazmatski Ca2 plus priliv kao drugi glasnik, koji na kraju pokreće biosintezu aldosterona. mutacije u CACNA1D kodiraju l-tip kalcijumskog kanala -podjedinicu CaV1.3, koja reguliše intracelularnu homeostazu kalcijuma. mutacije u genu Na plus /K plus -ATPaze 1 podjedinice ATP1A1 dovode do priliva kalcija mijenjajući homeostazu natrijuma i kalija. mutacije u ATP2B3 direktno utiču na stanje transporta Ca2 plus u plazma membrani kalcijumske pumpe, čime se povećavaju nivoi kalcijuma u citoplazmi. Sve ovo mijenja intracelularne nivoe Ca, što na kraju dovodi do prekomjerne proizvodnje aldosterona u mutantnim stanicama.
Somatske mutacije u normalnim nadbubrežnim žlijezdama
Somatske mutacije su prisutne ne samo u APA već i u APM-ima u normalnim adrenokortikalnim ZG. Ranije smo prijavili prisustvo somatskih mutacija u 21/61 APM (34 posto) normalnih adrenokortikalnih ZG ćelija, uključujući 14 CACNA1D mutacija; 3 ATP2B3 mutacije, 2 ATP1A1 mutacije i 2 simultane CACNA1D i ATP2B3 mutacije. U normalnim adrenokortikalnim ZG ćelijama bilo je 6 CACAN1D i 2 ATP1A1 mutacije, a somatske mutacije su također pronađene u 8/23 APM-a (35 posto). Osim toga, detektovane su somatske mutacije u KCNJ5 u 5 APM-a u adrenokortikalnom ZG u blizini nepatoloških APA. S druge strane, starenje je prijavljeno kao jedan od potencijalnih faktora za razvoj APM, budući da se broj APM u normalnim ZG povećava sa starenjem. Ovo također ukazuje na povezanost starenja i somatskih mutacija u srodnim genima u razvoju ljudskih adrenalnih APM-a, ali su potrebne daljnje studije kako bi se razjasnilo.
Standardized Cistanche
Razlika između APM, APN i mikro APA
Sve veći broj slučajeva PA se dijagnostikuje klinički putem uzorkovanja vene nadbubrežne žlijezde, ali većina lezija nije uvijek otkrivena rutinskim CT slikama. Ove takozvane "CT-negativne lezije" uključuju APDH, APN, APM i mikro APA koji proizvodi aldosteron, što se mora potvrditi detaljnim histopatološkim pregledom. Kao što je gore spomenuto, H&E obojeni dijelovi tkiva mogu histopatološki razlikovati APN od APM; međutim, mikro APA takođe pokazuju histološke karakteristike slične APN-u ili APM-u i prijavljeno je da su manje od 10 mm maksimalne veličine i vidljive samo kada se pregledaju na rutinskim H&E obojenim delovima tkiva. Stoga bi definitivna diferencijacija između APN/APM i mikro-APA trebala biti zasnovana na detaljnoj histopatološkoj analizi uključujući validiranu imunohistohemiju CYP11B2. Gradijent obrazaca imunoreaktivnosti CYP11B2 od spoljašnjeg ka unutrašnjem može se detektovati u netumogenim APN/APM, dok se polaritet ovog jedinstvenog obrasca ekspresije CYP11B2 nikada ne može otkriti u tumorogenim mikro-APA.
Potencijalne asocijacije između APM-a, APN-a i APA-e
Sa otkrivanjem APM-a, nedavno su prijavljene veze između ovih lezija koje proizvode aldosteron u svakom podtipu. Zaista, nije zabilježen nikakav uspostavljeni put prijelaza od jedne lezije do druge. Međutim, naši prethodno prijavljeni nalazi pokazuju da i APN i APM dijele sličan profil somatskih mutacija, tj. CACNA1D mutacije su pretežno otkrivene, iako APM i APN također nisu bili dobro razlikovani u vrijeme analize. Gore navedeni rezultati također sugeriraju da može postojati netumogeni put prijelaza između APN-a i APM-a. Međutim, ostaje nepoznato da li se netumogeni APN mogu transformirati u tumorogeni APA, jer se glavni obrazac KCNJ5 somatskih mutacija APA uspoređuje s glavnim CACNA1D somatskim mutacijskim obrascem APN-a.
Morfologija adenoma koji proizvodi aldosteron
Normalni korteks nadbubrežne žlijezde sastoji se od ZG, ZF i retikularne zone (ZR) izvana prema unutra, ali kada se normalne adrenokortikalne stanice diferenciraju ili razviju u čvorove ili tumore, uključujući lezije koje proizvode aldosteron, stanice ovih lezija su obično složena mješavina ćelija koje oponašaju normalne kortikalne ćelije, posebno ZF i ZR ćelije. Nedavno smo nazvali ove ćelije koje oponašaju ćelije ZF i ZG/ZR kao jasne i kompaktne ćelije, a ne ćelije slične ZG ili ZF da bismo izbegli potencijalnu zabunu i eventualno aludirali na funkcionalne karakteristike gore navedenih termina. Guste ćelije imaju relativno visoko jezgro i siromašne citoplazmatske eozinofilne lipide. Nasuprot tome, bistre ćelije imaju relativno nizak odnos jezgra i citoplazme i citoplazmu bogatu lipidima. U APAs smo prethodno pokazali da se KCNJ5 mutantni APA sastoje uglavnom od bistrih ćelija u poređenju sa KCNJ5 divljim tipom APA. Nadalje, relativni intenzitet imunološkog odgovora CYP11B2 bio je u značajnoj i pozitivnoj korelaciji sa brojem čistih ćelija, posebno u KCNJ5 mutantnim APA. S druge strane, takođe smo pokazali da se ATP1A1 i CACNA1D mutantni APA sastoje od gušćih ćelija nego čistih ćelija. Nasuprot tome, ATP2B3 mutantni APA sastojali su se uglavnom od hijalinskih tumorskih ćelija, u istoj mjeri kao i KCNJ5 mutantni APA. U APM ili APNs, 13 od 32 nodula ili mikronodula sastojalo se uglavnom od gustih ćelija, a 18 od 32 nodula se sastojalo uglavnom od bistrih ćelija. Dominantni genotip CACNA1D imao je niži odnos hijalinskih ćelija prema gustim ćelijama u poređenju sa APA sa dominantnom mutacijom genotipa KCNJ5. Lezije koje proizvode aldosteron u APDH sastojale su se od morfološki normalnih ZG ćelija, a ne od gustih ili hijalinskih ćelija.
Ekstrakt CistancheiCistanche prah
Kliničkopatološke korelacije lezija koje proizvode aldosteron
APA i BHA čine veliku većinu klinički otvorenih slučajeva PA, što obično ne predstavlja dijagnostičke poteškoće za većinu kliničara koji liječe pacijente s PA. Međutim, izvješćeno je da neki pacijenti sa potisnutom aktivnošću renina u plazmi, ali normalnim ili blago povišenim razinama aldosterona u plazmi, imaju normalan krvni tlak. APM se obično detektuju u normalnom adrenokortikalnom ZG, što rezultira fiziološkom proizvodnjom aldosterona. Međutim, također je prijavljeno da se APM-ovi nalaze u normalnom ZG-u u blizini APA lezija, što sugerira da su APM-ovi neovisni o autoru. Nadalje, kao što je već spomenuto, APM često prolaze kroz somatske mutacije, a njihov broj raste s godinama. Gore navedeni nalazi sugeriraju da se fiziološki renin zavisni APM mogu razviti u patološke renin zavisne APM zbog starenja ili genetskih poremećaja, što bi također moglo objasniti normalan krvni tlak u PA. Osim toga, područje APM-a ili APN-a bilo je veće kod pacijenata sa IHA nego kod normalnih pacijenata, što sugerira da patološki APM-ovi također mogu biti povezani s promjenom od normalnog do dominantnog PA, ali su potrebne daljnje studije da se to razjasni.
Xin Gao1. Yuto Yamazaki1, Yuta Tezuka2,3, Kei Omata2,3, Yoshikiyo Ono3, Ryo Morimoto3, Yasuhiro Nakamura4, Takashi Suzuki5, Fumitoshi Satoh2,3i Hironobu Sasano1.
Odsjek za patologiju, Univerzitet Tohoku, Medicinski fakultet, Sendai, Miyagi, Japan
Odsjek za kliničku hipertenziju, endokrinologiju i metabolizam, Medicinski fakultet Univerziteta Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan
Odsjek za nefrologiju, endokrinologiju i vaskularnu medicinu, Univerzitetska bolnica Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan
Odsjek za patologiju, Medicinski fakultet, Medicinski i farmaceutski univerzitet Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan
Odsjek za patologiju i histotehnologiju, Medicinski fakultet Univerziteta Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan