Prvi dio Utjecaj polifenola na bolest bubrega: Ciljanje na mitohondrije

Abstract

Mitohondrijalna funkcija, uključujući oksidativnu fosforilaciju (OXPHOS), mitohondrijalnu biogenezu i dinamiku mitohondrija, od suštinskog je značaja za održavanje zdravlja bubrega. Modulacijom mitohondrijalne funkcije, bubrezi mogu izdržati ili oporaviti akutnu ozljedu bubrega (AKI), kroničnu bubrežnu bolest (CKD), nefrotoksičnost, nefropatiju i ishemijsku perfuziju. Terapijsko poboljšanje mitohondrijalne funkcije u bubrezima povezano je s regulacijom proizvodnje adenozin trifosfata (ATP), uklanjanjem slobodnih radikala, smanjenjem apoptoze i upalom. Antioksidansi u ishrani, posebno polifenoli prisutni u voću, povrću i biljkama, privukli su pažnju kao efikasne dijetetske i farmakološke intervencije. Značajni dokazi pokazuju da polifenoli štite od oštećenja mitohondrija u različitim eksperimentalnim modelima bolesti bubrega. Mehanički, polifenoli regulišu redoks status mitohondrija, apoptozu i višestruke međustanične signalne puteve. Stoga se ovaj pregled pokušava fokusirati na ulogu polifenola u prevenciji ili liječenju bolesti bubrega i istražiti molekularne mehanizme povezane s njihovom farmakološkom aktivnošću.

Ključne riječi

bubreg; mitohondrijalna funkcija; polifenoli; akutne i hronične bubrežne bolesti.

Kliknite ovdje da saznatekoje su prednosti Cistanchea

Uvod

Bubrezi su jedan od energetski najzahtjevnijih organa i igraju vitalnu fiziološku ulogu u održavanju homeostaze soli i vode [1]. Bubrezi primaju otprilike 25 posto minutnog volumena srca i odgovorni su za regulaciju krvnog tlaka i kontinuiranu filtraciju krvi [2]. Fiziološki gledano, bubrezi troše oko 7 posto ukupnog kisika dostupnog za cjelokupnu ljudsku funkciju, što ukazuje na značajnu ulogu mitohondrija u njihovoj fiziologiji [2]. Mitohondrije su bogate u metabolički aktivnim organima, uključujući bubrege, posebno u stanicama bubrežnih tubula [3,4]. Zaista, bubreg je metabolički aktivan organ koji sadrži više mitohondrija po težini nego bilo koji drugi ljudski organ [5,6]. Akutne i kronične bolesti bubrega, kao što su ishemija bubrega, toksičnost i akutna ozljeda, uključuju prikrivenu mitohondrijalnu disfunkciju [7-9]. Istraživanja su utvrdila vezu između akutnih i kroničnih bolesti bubrega s poremećenom biogenezom mitohondrija, OXPHOS-om i mitofagijom mitohondrija [10]. Mitohondrijska disfunkcija u bubrezima je također povezana s upalom, apoptozom i ozljedom tkiva, što doprinosi mortalitetu i morbiditetu [11]. Studije su pokazale da načini ishrane i dijetetski sastojci mogu modulirati bubrežnu funkciju i bolest [12,13]. Ishrana bogata biljkama, povrćem i voćem povezana je sa manjom učestalošću hroničnih bolesti, kao što su kardiovaskularne bolesti, rak, dijabetes tipa 2 i bolesti bubrega [14,15]. Ove biološke funkcije povezane su s prisustvom aktivnih antioksidansa, posebno polifenola [15]. 'Polifenol' nije strog hemijski termin i koristi se za označavanje flavonoida, tanina i fenolnih kiselina i njihovih različitih hemijski modifikovanih ili polimerizovanih derivata [16]. Tokom posljednje dvije decenije, višestruki polifenoli su privukli pažnju kao nefroprotektivni agensi, posebno zbog svoje sposobnosti da održe oksidativnu homeostazu i aktiviraju citoprotektivnu signalizaciju in vivo (Slika 1) [17]. Nedavne studije su pokazale terapeutske efekte bioaktivnih jedinjenja i njihovo blagotvorno dejstvo na zdravlje; međutim, malo truda je uloženo u sumiranje uticaja polifenolnih intervencija na mitohondrijalnu disfunkciju kod različitih bubrežnih bolesti [12,18,19]. Ovaj pregled literature pokušava se fokusirati na ulogu polifenola u prevenciji i/ili liječenju bolesti bubrega i istražiti ćelijske mehanizme povezane s njihovom farmakološkom aktivnošću. Uglavnom se fokusiramo na pretkliničke studije, i stanične i životinjske, koje su pokazale sposobnost polifenola da smanje fiziološke komplikacije i poboljšaju funkciju mitohondrija.

Bioraspoloživost polifenola

Nedavne studije su ojačale dokaze o polifenolima koji promovišu zdravlje na osnovu različitih eksperimentalnih modela [20,21]. Međutim, njihovi glavni problemi su niska bioraspoloživost i brz metabolizam [22]. Stoga se biodostupnost polifenola smatra značajnim ograničenjem za njihovu kliničku evaluaciju i prijevode.

Nakon primjene polifenola, oksidacija, redukcija, hidroliza i konjugacija uzrokuju proizvodnju različitih konjugiranih metabolita topivih u vodi, koji mogu proći enteričku barijeru za dalju distribuciju u organe [20,23]. Ovi procesi su posredovani laktaznom florizin hidrolazom (LPH) i citosolnom glukozidazom (CBG) [24]. Proteini povezani s višestrukom rezistencijom (MRP-1 i MRP-2) ​​također igraju bitnu ulogu u bioraspoloživosti polifenola i akumulaciji tkiva [25]. Tokom crijevnog tranzita, MRP-2 na apikalnoj površini ćelija prenosi unutarćelijske polifenole u lumen crijeva. MRP-1, koji se nalazi u vaskularnom polu enterocita, promoviše prolaz polifenola iz enterocita u krvotok [24]. MRP-3 i transporter glukoze 2 (GLUT2) izbacuju metabolite polifenola iz bazolateralne membrane enterocita u portalnu cirkulaciju i stižu do jetre [24]. Prijavljeno je da tanka crijeva mogu apsorbirati samo oko 5-10 posto ukupnog unosa polifenola nakon deglikozilacije [26]. Oko 90-95 posto nemodificiranih polifenola i konjugiranih oblika prolazi kroz crijevni trakt u debelo crijevo radi djelovanja crijevne mikrobiote. Mikrobiota crijeva može proizvesti različite metabolite kako bi izvršila fiziološke utjecaje [27].

Unatoč relativno malom broju studija koje su pokazale niži unos polifenola u mitohondrije, njihova lipofilnost i pKa ih čini pogodnijim za obogaćivanje mitohondrija (28). Nedavna studija je pokazala da su polifenoli bili biodostupniji i da mogu doći do mitohondrijalnih mjesta djelovanja nego što se ranije pretpostavljalo (29). pH vrijednost ćelija utiče na difuziju polifenola. Polifenoli su neutralni fenoli i formiraju fenolat anione u citosolu (29,30) Njihova lipofilnost određuje njihovu sposobnost da prelaze ćelijske membrane i unutrašnje i vanjske mitohondrijalne membrane. Zbog njihovih pKa vrijednosti bliskih pH vrijednosti citosola i mitohondrija i koeficijentima raspodjele, mnogi polifenoli mogu doći do mitohondrijalnog matriksa i osloboditi relativno bazični proton u (29). U to vrijeme, fenolatni anjoni se kreću nazad niz elektrohemijski gradijent do relativno kiselog intermembranskog prostora.Protoni se zatim transportuju od unutrašnje mitohondrijalne membrane do matriksa da regulišu elektrohemijski gradijent (Am) (29,30 Općenito, studije su pokazale da su polifenoli bioraspoloživi i da je njihov metabolizam putem različitih mehanizama odgovoran za njihovu biološku aktivnost (31,32).

Ekstrakt Cistanchea i Cistanche prah

Mitohondrije i bubrezi

1. Sistem oksidativne fosforilacije (OXPHOS).

Mitohondrije su centralno mjesto za preko 90 posto proizvodnje ATP-a u stanicama [33,34]. ∆Ψm u mitohondrijima je kritičan za funkciju mitohondrija i široko se koristi kao indikator za mitohondrijalnu funkciju i oksidativni stres [35]. Prekomjerna proizvodnja reaktivnih vrsta kisika (ROS), prvenstveno superoksid aniona (O2·−), tijekom prijenosa elektrona na kisik, te nedostatak antioksidativnih enzima, kao što su superoksid dismutaza (SOD) i glutation (GSH) [36], dovodi do oksidativnog stresa, mitohondrijalne disfunkcije i apoptoze [37]. Budući da mitohondrijski ROS može inhibirati višestruke signalne puteve i spriječiti ispravnu funkciju i aktivnost proteina zavisnih od redoks, objavljeno je da bi mitohondrijski ROS mogao biti štetan za preživljavanje stanica i zdravlje stanice bubrega [38]. ROS se proizvode i u bubrežnoj kori i u meduli, što rezultira promjenom bubrežnog krvotoka, upalom, fibroznim promjenama i proteinurijom [39].

2. Mitohondrijalna biogeneza

Mitohondrijska biogeneza je zamršen i prilagodljiv proces ćelijskog odgovora [40]. Zahtijeva koordiniranu transkripciju i replikaciju mitohondrijske DNK, praćenu sintezom i uvozom proteina [5]. Biogenezu mitohondrija reguliše porodica transkripcionih koaktivatora koji se aktivira proliferator-gama koaktivator-1 (PGC-1) [12]. Mitohondrijalna biogeneza, disanje, oksidacija masnih kiselina i OXPHOS su kontrolirani interakcijom PGC1- s različitim transkripcijskim faktorima, kao što su nuklearni respiratorni faktori 1 i 2 (Nrf1/2) i receptori aktivirani proliferatorom peroksizoma ( PPAR ) [38]. PGC-1 transkripcijski koaktivator je visoko eksprimiran u proksimalnim tubulima bubrega i igra ključnu ulogu u tubularnoj homeostazi [11]. AMP aktivirana protein kinaza (AMPK) i porodica NAD plus deacetilaza zavisnih kao Sirtuini (SIRT1–7), uključujući SIRT1, su esencijalni modulatori energetskog metabolizma. AMPK sa fosforilacijom i SIRT1 kroz deacetilaciju mogu pozitivno regulisati PGC-1 [41–43]. Stimulacija PGC-1 deacetilacijom ili fosforilacijom može stimulirati put praćen aktivacijom faktora serije nuklearne transkripcije, kao što su Nrf1, Nrf2 i ekspresija mitohondrijskog faktora A (TFAM), što posljedično dovodi do DNK mitohondrije (mtDNA) i replikacija [44]. Štaviše, PGC-1 aktivacija poboljšava biosintezu nikotinamid adenin dinukleotida (NAD plus), ključnog molekula ključnog za oksidativni metabolizam i zaštitu stanica [11]. Izvještava se da transgenska ekspresija PGC-1 dovodi do povećanog sadržaja mitohondrija i ekspresije mitohondrijalnih gena. Suprotno tome, gubitak PGC-1 dovodi do smanjenja ekspresije mitohondrijalnih gena i uzrokuje mitohondrijalnu disfunkciju kod miševa [38]. Postoje široko rasprostranjeni dokazi smanjene mitohondrijalne biogeneze, kao i niskih nivoa PGC-1 kod AKI i CKD [45]. Nadalje, uspostavljen je antioksidativni put Nrf2 da se nosi sa oksidativnim stresom izazvanim CKD u bubrežnim stanicama. Nrf2 je vezan za svoj represor u normalnim fiziološkim uslovima; pod oksidativnim stresom, Nrf2 se brzo disocira i translocira u jezgro, kodirajući gen za antioksidativni enzim [46]. S druge strane, ROS, oksidativni stres i upala potiskuju antioksidativni potencijal bubrežnih stanica supresijom ekspresije Nrf2 [47]. Ćelijska homeostaza je integrisana sa funkcijom mitohondrija i biogeneze. To dovodi do metaboličkog sindroma, neurodegenerativnih bolesti i raka ako je intracelularni put neispravan [44]. S obzirom na široku uključenost PGC-1 i Nrf1/2 kao važnih faktora biogeneze mitohondrija, oni mogu poslužiti kao vitalne farmakološke mete kod metaboličkih bolesti.

3. Mitohondrijska dinamika

Za održavanje stanične homeostaze i mitohondrijalne funkcije, dinamika mitohondrija, kao što su podjela, fuzija i kretanje, je neophodna [48–50]. Postoje i fisioni proteini koji regulišu dinamiku mitohondrija, uključujući fisiju mitohondrija 1 (Fis1), fuzione proteine ​​i optičku atrofiju (OPA1) [7,51]. Za optimalnu funkciju mitohondrija, mora postojati ravnoteža između fisije i fuzije, budući da će neuravnotežena mitohondrijska dinamika na kraju dovesti do bolesti, kao što su inzulinska rezistencija i dijabetes tipa 2, hipertenzija, kardiovaskularne bolesti i pretilost [11,38,52 ]. Nadalje, bolest i oštećenje bubrega povezani su s povećanom fragmentacijom mitohondrija [53]. Ovi nalazi sugeriraju da su uravnotežena fisija i fuzija mitohondrija neophodni za optimalnu funkciju mitohondrija u stanicama bubrega.

4. Mitofagija

Mitofagija je autofagija akumuliranih disfunkcionalnih mitohondrija moduliranih putevima pretpostavljene kinaze 1 (PINK1)-parkin RBR E3 ubikvitin-proteinske ligaze (PARK2) izazvane PTEN-om (mehanizam ovisan o ubikvitinu) i B-ćelijskog limfoma koji interaguje protein 2 (Bcl2) (mehanizam nezavisan od ubikvitina) [3,54–56]. Postoji povezanost između poremećene mitofagije i bolesti bubrega, kao što su akutna ozljeda bubrega, dijabetička nefropatija i glomeruloskleroza [11]. U PINK1 i/ili PARK2 modelima nokautiranja, proizvodnja ROS-a, upala, fragmentacija mitohondrija i apoptoza ćelija su pojačani u ćelijama bubrega, što je rezultiralo teškim oštećenjem bubrega. Ovo sugerira da PINK1 i PARK2 putevi djeluju kao zaštitni mehanizmi u AKI za održavanje integriteta bubrežnih tubula i funkcije bubrega [57].

Cistanche tubulosa

Bubrezi i mitohondrije

Hronične i akutne povrede bubrega povezane su sa proizvodnjom ROS i reaktivnih azotnih vrsta (RNS) [11]. Oksidativni stres u AKI nastaje kao posljedica sepse, ishemijsko-reperfuzijske ozljede, izlaganja nefrotoksičnim reagensima i dijabetičke nefropatije. Otkriveno je da ravnoteža između fisije i fuzije teži fisiji, doprinoseći fragmentaciji mitohondrija u AKI [58]. Kao posljedica toga, fragmentacija bi mogla biti povezana s oslobađanjem apoptotičkih faktora, kao što je citokrom C, aktivacija kaspaze i apoptoza [53]. Dodatno, AKI u ćelijskim i mišjim modelima pokazao je smanjenje mitofagije, proizvodnje ROS, upale i povećanje oštećenja mitohondrija [59]. Bubrežna fibroza i, posljedično, CKD obično su rezultat ponovljene ili teške AKI [60–62]. Nadalje, CKD može nastati zbog izloženosti okoliša metalima, pesticidima i infektivnim agensima, smanjene brzine glomerularne filtracije i većeg izlučivanja albumina u urinu [63,64]. Povećana fragmentacija mitohondrija u bubrežnim tubulima, smanjena mitohondrijalna biogeneza, gubitak membranskog potencijala mitohondrija (MMP), pad u generisanju ATP-a i prekomerna proizvodnja mitohondrijalnog ROS-a su prijavljeni u CKD [38,65]. Stoga, CKD i AKI mogu poremetiti biogenezu, dinamiku i klirens mitofagije mitohondrija. Svi uslovi će vjerovatno dovesti do akumulacije upalnih citokina, oslobađanja pro-apoptotičkih faktora i oštećenja tkiva [11].

AKI izazvan ishemijskom/reperfuzijom (I/R) ozljedom je ćelijska ozljeda koja je izazvana patološkim stanjem koje rezultira vraćanjem krvi u tkiva koja su bila ishemijska [66]. I/R doprinosi disfunkciji bubrega i AKI [67]. Praćeno je upalom, stvaranjem ROS i citokina, peroksidacijom lipida, promjenama u funkciji mitohondrija i ozljedom mitohondrija [68,69]. I/R bi mogao povećati nivoe proteina proinflamatornih faktora, uključujući faktor nekroze tumora (TNF-), interleukin 1 (IL-1) i interleukin 6 (IL-6), te nivoe ROS i malondialdehid (MDA) uz smanjenje SOD i GSH [70]. U mitohondrijama, citokrom oksidaza (kompleks IV) može katalizirati prijenos elektrona sa citokroma C na kisik kako bi proizvela protonski gradijent za sintezu ATP-a [71]. ROS i proizvodi lipidne peroksidacije efikasno inhibiraju aktivnost mitohondrijalnog kompleksa IV [36,72], utičući na tok elektrona kroz lanac transporta elektrona i proizvodnju ATP-a [73]. Kao rezultat peroksidacije lipida, različiti putevi dovode do apoptoze i autofagije [74]. U drugoj studiji, signalni put Nrf2/heme oksigenaze-1 (HO-1) smanjio je oštećenje bubrega I/R posredovanjem oksidativnog stresa [75]. Ca2 plus u fiziološkim koncentracijama je bitan regulator mitohondrijalnog energetskog metabolizma [76]. Ca2 plus priliv u mitohondrije je značajan faktor u pokretanju mitohondrijalne ROS proizvodnje [77]. Prekomjerna proizvodnja ROS može biti rezultat povećane akumulacije mitohondrijalnog Ca2 plus, što dovodi do inhibicije transporta elektrona i/ili povećanja enzima odgovornih za stvaranje ROS [78]. Opterećenje mitohondrijalnog Ca2 plus smanjuje transmembranski potencijal i otvara prelaznu pore mitohondrijalne permeabilnosti (MPT), oštećujući mitohondrije i mitohondrijalne respiratorne lance i naknadni porast ROS-a [79]. S druge strane, otkriveno je da ishemijska povreda smanjuje unos OXPHOS-a i Ca2 plus u mitohondrijima bubrega, što može utjecati na metabolizam mitohondrija [69]. Ove studije su pokazale da upala izazvana I/R, oksidativni stres i apoptoza mogu biti povezani s mitohondrijama bubrega. Akutna ozljeda bubrega uzrokovana nefrotoksičnošću može oštetiti mitohondrije i, posljedično, narušiti bubrežne funkcije [80].

Kadmijum je toksičan teški metal, koji ima ekstenzivno nefrotoksično dejstvo [81]. Ekspresija PGC-1, Nrf1, SIRT1 i TFAM uključenih u mitohondrijalnu biogenezu bila je poremećena u nefrotoksičnosti izazvanoj kadmijumom [82]. Nefrotoksičnost je izazvala fisiju mitohondrija inhibiranjem fuzije mitohondrijske membrane i aktiviranjem mitofagije posredovane PINK/Parkinovim putem [83]. Oštećenje bubrega izazvano kadmijem može promijeniti redoks status tkiva povećanjem produkata peroksidacije lipida, kao što su MDA i nitrit oksid (NO), i smanjenjem enzima SOD i katalaze (CAT) u bubrezima [84]. Ovo dovodi do poremećaja u funkciji mitohondrija, potencijala mitohondrijske membrane i na kraju do bubrežne hemostaze [82,85,86].

Antibiotik gentamicin se široko koristi za liječenje bakterijskih infekcija [87]. Nefrotoksičnost uzrokovana gentamicinom također pokreće proizvodnju ROS u mitohondrijima, stimulirajući otvaranje MPT pora [88]. Dakle, otvaranje MPT pora pokreće oslobađanje citokroma C u citosol što dovodi do oticanja mitohondrija, aktivacije kaspazne kaskade i konačno kulminira apoptozom [89]. Osim toga, omjer X (Bax) povezan s Bcl-2/Bcl-2-, koji je vitalni faktor za kontrolu apoptoze ćelija, smanjen je u bubrezima nakon nefrotoksičnosti [90].

Lijekovi protiv raka, kao što je cisplatin, uzrokuju umrežavanje DNK i apoptozu [91]. Slično, nefrotoksičnost izazvana cisplatinom povećala je oksidaciju proteina i peroksidaciju lipida u mitohondrijama bubrega pacova, što je rezultat povećanja proizvodnje ROS ili smanjenja antioksidativnog statusa [92]. Nakon primjene cisplatina, nivoi MDA krajnjeg proizvoda peroksidacije lipida su značajno porasli zajedno sa smanjenjem GSH i SOD kod pacova [93]. Povećana lipidna peroksidacija u mitohondrijima može uzrokovati smanjenu fluidnost mitohondrijalne membrane, povećanje distribucije negativnog površinskog naboja i promijenjenu propusnost jonske membrane [94]. Cisplatin pokreće signalne kaskade, kao što su p53, MAP kinaza (MAPK) i nuklearni faktor kapa B (NF-κB), formiranjem ROS [95]. Nadalje, cisplatin oslobađa proinflamatorne citokine, na primjer, interleukin 12 (IL-12), TNF- i IL-1 da izazove oštećenje bubrega [96]. Stoga je cisplatin mogao oštetiti bubreg generiranjem oksidativnog stresa, upale, oštećenja DNK, apoptoze i mitohondrijalne disfunkcije [97].

Cistanche suplementi

Ciklosporin A je imunosupresivni lijek koji se koristi za liječenje autoimunih bolesti i sprječavanje odbacivanja organa [98]. Studije su pokazale da ciklosporin A može uzrokovati akutnu i kroničnu nefrotoksičnost inhibiranjem mitohondrijalnog disanja i smanjenjem proizvodnje ATP-a in vivo i in vitro [99–102]. Ciklosporin A može potisnuti biogenezu mitohondrija i izazvati nefrotoksičnost [103]. Epitelne ćelije proksimalnog tubula ljudskog bubrega tretirane ciklosporinom A pokazale su povećanu mitohondrijalnu disfunkciju i ćelijsku smrt izazvanu H2O2. Proizvodnja ROS-a tokom povrede H2O2 mogla bi aktivirati put p53. Osim vezivanja DNK, aktivirani p53 može se akumulirati u mitohondrijskom matriksu i pokrenuti nekrotična smrt stanica otvaranjem MPT pora [104].

Doksorubicin, sredstvo protiv raka, široko se koristi u liječenju leukemije, raka dojke i solidnih tumora [105]. Slično drugim nefrotoksičnim lijekovima, postojala je povezanost između izloženosti doksorubicinu i opadanja antioksidativnih parametara, kao što su glutation peroksidaza (GPx), SOD i CAT, kao i aktivnost SIRT1 [106,107]. Istraživanja su pokazala da doksorubicin povećava reaktante tiobarbiturne kiseline (TBARS) i MDA, pokazatelj oksidativnog oštećenja [108]. Aktivacija NF-κB igra ključnu ulogu u patogenezi upale bubrega izazvane doksorubicinom [109]. Prema ovome, NF-κB je odgovoran za upalne reakcije posredovanjem ekspresije TNF-, IL-1 i IL-6 kod pacova tretiranih doksorubicinom [110]. Formiranje superoksidnog(ih) radikala(a) izlaganjem doksorubicinu dovelo je do apoptoze [111,112]. Nadalje, životinje koje su tretirane doksorubicinom pokazale su ćelijsku smrt i apoptozu koju karakterizira pojačana regulacija Baxa, smanjenje Bcl2, povećana permeabilnost mitohondrija i aktivacija kaspaze-3 u bubrezima [106].

Dijabetička nefropatija, komplikacija mikrovaskularnog dijabetesa, može uzrokovati bubrežnu bolest [113]. Redox promjene su uzrokovane upornom hiperglikemijom i akumulacijom krajnjih produkata napredne glikacije (AGE) [114]. Nastali kronični upalni odgovor dovodi do aberantnih redoks promjena, albuminurije, proteinurije, glomeruloskleroze i tubulno-intersticijske fibroze [115]. Komplikacije povezane s dijabetesom uzrokovane su proizvodnjom ROS, mogu oštetiti mitohondrijsku DNK i izazvati disfunkciju stanica [116,117]. Ove promjene u bubrežnim stanicama, uključujući glomerularne endotelne ćelije, mezangijalne ćelije i bubrežne epitelne ćelije, remete sintezu ATP-a, uzrokuju intracelularnu neravnotežu kalcijuma i doprinose apoptozi i nekrozi [118]. Bubrežna tkiva dijabetičkih pacova su pokazala više nivoe ROS, MDA, TNF-, IL-6 i NF-κB p65 [119]. Apoptoza je također primijećena sa višim nivoima Bax proteina i cijepane kaspaze-3, povećanim nivoima citokroma c u citoplazmi i smanjenom regulacijom Bcl2. Pored toga, bubrezi dijabetičkih štakora su otkrili značajno smanjenje nivoa mRNA i nuklearnih nivoa Nrf2, uz smanjenje nivoa mRNA SOD i nivoa SOD i GSH proteina. Ovaj poremećaj u ćelijskoj održivosti i oksidativnoj homeostazi je vjerovatno bio podržan porastom ROS-a izazvanom hiperglikemijom i osiromašenim Nrf2 bazenom [120]. Kod dijabetičke nefropatije, oksidativni stres može povećati razgradnju GSH ili smanjiti urođenu sintezu GSH. Štaviše, ROS takođe smanjuje enzimske aktivnosti SOD i CAT [121]. Nadalje, slobodni radikali inducirani tokom dijabetičke nefropatije snizili su aktivnost AMPK i SIRT1, kritičnih regulatora aktivnosti PGC1 i energetskog metabolizma mitohondrija [122]. Povreda ćelija podocita koje pokrivaju spoljašnje površine glomerularnih kapilara, povezana sa Nrf1 i mitohondrijalnom disfunkcijom, doprinela je dijabetičkoj bolesti bubrega [123]. Studije su također pokazale da je oštećenje mitohondrija doprinijelo kroničnoj i akutnoj ozljedi bubrega kao rezultat smanjenja mitohondrijske DNK, potencijala mitohondrijske membrane i proizvodnje ATP-a, uz povećanje upale i apoptoze [65].

Reference

1. Vart, P.; Grams, ME Mjerenje i procjena funkcije bubrega. Semin. Nefrol. 2016, 36, 262–272.

2. Hartogh, DJD; Tsiani, E. Zdravstvene prednosti resveratrola u bolesti bubrega: dokazi iz in vitro i in vivo studija. Nutrient 2019, 11, 1624.

3. Forbes, JM Mitohondrije – moćni igrači u funkciji bubrega? Trends Endocrinol. Metab. 2016, 27, 441–442.

4. Hoenig, MP; Zeidel, ML Homeostasis, Milieu Intérieur, and the Wisdom of the Nephron. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 9, 1272–1281.

5. Pagliarini, DJ; Calvo, SE; Chang, B.; Sheth, SA; Vafai, SB; Ong, S.-E.; Walford, GA; Sugiana, C.; Boneh, A.; Chen, WK; et al. Zbirka mitohondrijalnih proteina objašnjava biologiju bolesti kompleksa I. Cell 2008, 134, 112–123.

6. Bhargava, P.; Schnellmann, RG Mitohondrijska energija u bubregu. Nat. Rev. Nephrol. 2017, 13, 629–646.

7. Duann, P.; Lianos, EA; Ma, J.; Lin, P.-H. Autofagija, urođeni imunitet i popravka tkiva kod akutne ozljede bubrega. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 662.

8. Hill, NR; Fatoba, ST; Oke, JL; Hirst, JA; O'Callaghan, Kalifornija; Lasserson, DS; Hobbs, FDR Globalna prevalencija hronične bolesti bubrega—sistematski pregled i meta-analiza. PLoS ONE 2016, 11, e0158765.

9. Lameire, NH; Bagga, A.; Cruz, D.; De Maeseneer, J.; Endre, Z.; A Kellum, J.; Liu, KD; Mehta, RL; Pannu, N.; Van Biesen, W.; et al. Akutna povreda bubrega: sve veća globalna zabrinutost. Lancet 2013, 382, ​​170–179.

10. Fontecha-Barriuso, M.; Martin-Sanchez, D.; Martinez-Moreno, J.; Monsalve, M.; Ramos, A.; Sanchez-Niño, M.; Ruiz-Ortega, M.; Ortiz, A.; Sanz, A. Uloga PGC-1 i mitohondrijalne biogeneze u bolestima bubrega. Biomolecules 2020, 10, 347.

11. Duann, P.; Lin, P.-H. Oštećenje mitohondrija i bolest bubrega. Mitochondrial Dyn. Cardiovasc. Med. 2017, 982, 529–551.

12. Mafra, D.; Gidlund, E.-K.; Borges, NA; Magliano, DC; Lindholm, B.; Stenvinkel, P.; Von Walden, F. Bioaktivna hrana i vježba u hroničnoj bubrežnoj bolesti: Ciljanje na mitohondrije. EUR. J. Clin. Investig. 2018, 48, e13020.

13. Yi, W.; Xie, X.; Du, M.; Bu, Y.; Wu, N.; Yang, H.; Tian, ​​C.; Xu, F.; Xiang, S.; Zhang, P.; et al. Polifenoli zelenog čaja poboljšavaju rano oštećenje bubrega uzrokovano ishranom bogatom mastima putem ketogeneze/SIRT3 puta. Oxidative Med. Cell. Longev. 2017, 2017, 9032792.

14. Boeing, H.; Bechthold, A.; Bub, A.; Ellinger, S.; Haller, D.; Kroke, A.; Leschik-Bonnet, E.; Müller, MJ; Oberritter, H.; Schulze, M.; et al. Kritički osvrt: Povrće i voće u prevenciji hroničnih bolesti. EUR. J. Nutr. 2012, 51, 637–663.

15. Mehmood, A.; Zhao, L.; Wang, C.; Nadeem, M.; Raza, A.; Ali, N.; Shah, AA Upravljanje hiperurikemijom putem dijetetskih polifenola kao prirodnog lijeka: sveobuhvatan pregled. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 59, 1433–1455.

16. Williamson, G. Uloga polifenola u modernoj ishrani. Nutr. Bik. 2017, 42, 226–235.

17. Adekunle, IA; Imafidon, CE; Oladele, AA; Ayoka, AO Polifenoli đumbira ublažavaju poremećaje funkcije bubrega uzrokovane ciklosporinom: potencijalna primjena u adjuvantnoj transplantacijskoj terapiji. Patofiziologija 2018, 25, 101–115.

18. Tovar-Palacio, C.; Noriega, LG; Mercado, A. Potencijal polifenola za obnavljanje SIRT1 i NAD plus metabolizma u bubrežnoj bolesti. Nutrients 2022, 14, 653.

19. Bendokas, V.; Skemiene, K.; Trumbeckaite, S.; Stanys, V.; Passamonti, S.; Borutaite, V.; Liobikas, J. Anthocyanins: From Plant Pigments to Health Benefit at Mitochondrial Level: Reviews; Kritički osvrti u nauci o hrani i ishrani; Taylor & Francis: Philadelphia, PA, SAD, 2020; Sveska 60.

20. Del Rio, D.; Rodriguez-Mateos, A.; Spencer, JPE; Tognolini, M.; Borges, G.; Crozier, A. Dijetalni (poli) fenoli u ljudskom zdravlju: strukture, bioraspoloživost i dokazi zaštitnih efekata protiv kroničnih bolesti. Antioksid. Redox Signal. 2013, 18, 1818–1892.

21. Teng, H.; Chen, L. Polifenoli i bioraspoloživost: ažuriranje. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 2040–2051.

22. Brglez Mojzer, E.; Knez Hrnˇciˇc, M.; Škerget, M.; Knez, Ž.; Bren, U. Polifenoli: metode ekstrakcije, antioksidativno djelovanje, bioraspoloživost i antikancerogeni efekti. Molecules 2016, 21, 901.

23. Spencer, JPE; Chowrimootoo, G.; Choudhury, R.; Debnam, ES; Srai, SK; Rice-Evans, C. Tanko crijevo može i apsorbirati i glukuronidirati luminalne flavonoide. FEBS Lett. 1999, 458, 224–230.

24. Santhakumar, AB; Battino, M.; Alvarez-Suarez, JM Polifenoli u ishrani: strukture, bioraspoloživost i zaštitni efekti protiv ateroskleroze. Food Chem. Toxicol. 2018, 113, 49–65.

25. Leonarduzzi, G.; Testa, G.; Sottero, B.; Gamba, P.; Poli, G. Dizajn i razvoj sistema za isporuku na bazi nanovozila za preventivnu ili terapijsku suplementaciju flavonoidima. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 74–95.

26. Cardona, F.; Andrés-Lacueva, C.; Tulipani, S.; Tinahones, FJ; Queipo-Ortuño, MI Prednosti polifenola na mikrobiotu crijeva i implikacije na ljudsko zdravlje. J. Nutr. Biochem. 2013, 24, 1415–1422.

27. Bowey, E.; Adlercreutz, H.; Rowland, I. Metabolizam izoflavona i lignana od strane crijevne mikroflore: Studija na pacovima bez klica i ljudskoj flori. Food Chem. Toxicol. 2003, 41, 631–636.

28. Naven, RT; Swiss, R.; Klug-McLeod, J.; Will, Y.; Greene, N. Razvoj odnosa strukture i aktivnosti za mitohondrijalnu disfunkciju: razdvajanje oksidativne fosforilacije. Toxicol. Sci. 2012, 131, 271–278.

29. Stevens, JF; Revel, JS; Maier, CS Mitochondria-Centric Review of Polyphenol Bioactivity in Cancer Models. Antioksid. Redox Signal. 2018, 29, 1589–1611.

30. Spycher, S.; Smejtek, P.; Netzeva, TI; Escher, BI prema klasno nezavisnom kvantitativnom modelu odnosa strukture i aktivnosti za rastavljače oksidativne fosforilacije. Chem. Res. Toxicol. 2008, 21, 911–927.

31. Velderrain-Rodríguez, GR; Palafox-Carlos, H.; Wall-Medrano, A.; Ayala-Zavala, JF; Chen, C.-YO; Robles-Sánchez, M.; Astiazaran-García, H.; Alvarez-Parrilla, E.; González-Aguilar, GA Fenolna jedinjenja: Njihovo putovanje nakon uzimanja. Funkcija hrane. 2014, 5, 189–197.

32. Hussain, MB; Hassan, S.; Waheed, M.; Javed, A.; Farooq, MA; Tahir, A. Bioraspoloživost i metabolički put fenolnih jedinjenja. 5. U biljnim fiziološkim aspektima fenolnih jedinjenja; Marcos, S.-H., Rosario, G.-M., Mariana, P.-T., ur.; IntechOpen: Rijeka, Hrvatska, 2019.

33. Barchiesi, A.; Bazzani, V.; Tolotto, V.; Elancheliyan, P.; Wasilewski, M.; Čacinska, A.; Vascotto, C. Mitohondrijski oksidativni stres izaziva brzu translokaciju intermembranskog prostora/matriksa proteina apurinske/apirimidinske endonukleaze 1 kroz kompleks TIM23. J. Mol. Biol. 2020, 432, 166713.

34. Hui, Y.; Lu, M.; Han, Y.; Zhou, H.; Liu, W.; Li, L.; Jin, R. Resveratrol poboljšava mitohondrijalnu funkciju u ostatku bubrega kod 5/6 nefrektomiranih pacova. Acta Histochem. 2017, 119, 392–399.

35. Hüttemann, M.; Lee, I.; Pecinova, A.; Pecina, P.; Przyklenk, K.; Doan, JW Regulacija oksidativne fosforilacije, potencijal mitohondrijske membrane i njihova uloga u ljudskim bolestima. J. Bioenerg. Biomembr. 2008, 40, 445–456.

37. Angelova, PR; Abramov, AY Uloga mitohondrijske ROS u mozgu: od fiziologije do neurodegeneracije. FEBS Lett. 2018, 592, 692–702.

37. Daenen, K.; Andries, A.; Mekahli, D.; Van Schepdael, A.; Jouret, F.; Bammens, B. Oksidativni stres kod hronične bubrežne bolesti. Pediatr. Nefrol. 2018, 34, 975–991.

38. Galvan, DL; Green, NH; Danesh, FR Obilježja mitohondrijalne disfunkcije kod kronične bolesti bubrega. Kidney Int. 2017, 92, 1051–1057.

40. Nistala, R.; Whaley-Connell, A.; Sowers, JR Redox kontrola bubrežne funkcije i hipertenzije. Antioksid. Redox Signal. 2008, 10, 2047–2089.

40. Rensvold, JW; Ong, S.-E.; Jeevanthan, A.; Carr, SA; Mootha, VK; Pagliarini, DJ Komplementarna RNA i profilacija proteina identificira željezo kao ključni regulator mitohondrijalne biogeneze. Cell Rep. 2013, 3, 237–245.

41. Chen, W.-L.; Kang, C.-H.; Wang, S.-G.; Lee, H.-M. -Lipoična kiselina reguliše metabolizam lipida kroz indukciju sirtuina 1 (SIRT1) i aktivaciju protein kinaze aktivirane AMP. Diabetologia 2012, 55, 1824–1835.

42. Canto, C.; Auwerx, J. PGC-1, SIRT1 i AMPK, mreža senzora energije koja kontrolira potrošnju energije. Curr. Opin. Lipidol. 2009, 20, 98–105.

43. Chang, H.-C.; Guarente, L. SIRT1 i drugi sirtuini u metabolizmu. Trends Endocrinol. Metab. 2013, 25, 138–145.

44. Chodari, L.; Aytemir, MD; Vahedi, P.; Alipour, M.; Vahed, SZ; Khatibi, SMH; Ahmadian, E.; Ardalan, M.; Eftekhari, A. Ciljanje mitohondrijalne biogeneze s polifenolnim spojevima. Oxidative Med. Cell. Longev. 2021, 2021, 4946711.

45. Chambers, JM; Wingert, RA PGC-1 u Disease: Nedavni uvidi bubrega u svestrani metabolički regulator. Ćelije 2020, 9, 2234.

46. ​​Layal, K.; Perdhana, IS; Louisa, M.; Estuningtyas, A.; Soetikno, V. Učinci kvercetina na oksidativni stres i markere fibroze u modelu kronične bubrežne bolesti pacova. Med. J. Indones. 2017, 26, 169–177. [CrossRef]

47. Ruiz, S.; Pergola, PE; Zager, RA; Vaziri, ND Ciljanje faktora transkripcije Nrf2 za ublažavanje oksidativnog stresa i upale kod kronične bolesti bubrega. Kidney Int. 2013, 83, 1029–1041.

48. Liesa, M.; Shirihai, OS Mitohondrijska dinamika u regulaciji korištenja nutrijenata i potrošnje energije. Cell Metab. 2013, 17, 491–506.

49. Pernas, L.; Scorrano, L. Mito-Morphosis: Mitochondrial Fusion, Fission, and Cristae Remodeling as Key Mediators of Cellular Function. Annu. Rev. Physiol. 2016, 78, 505–531.

50. Putti, R.; Sica, R.; Migliaccio, V.; Lionetti, L. Utjecaj prehrane na mitohondrijsku bioenergetiku i dinamiku. Front. Physiol. 2015, 6, 109.

51. Zhan, M.; Brooks, C.; Liu, F.; Sun, L.; Dong, Z. Mitohondrijska dinamika: Regulatorni mehanizmi i nova uloga u patofiziologiji bubrega. Kidney Int. 2013, 83, 568–581.

53. Lahera, V.; Heras, NDL; Farre, AL; Manucha, W.; Ferder, L. Uloga mitohondrijalne disfunkcije u hipertenziji i gojaznosti. Curr. Hipertenzije. Rep. 2017, 19, 11.

53. Brooks, C.; Wei, Q.; Cho, S.-G.; Dong, Z. Regulacija mitohondrijalne dinamike u akutnoj ozljedi bubrega u ćelijskoj kulturi i modelima glodavaca. J. Clin. Investig. 2009, 119, 1275–1285.

54. Scheibye-Knudsen, M.; Fang, EF; Croteau, DL; Wilson, DM; Bohr, VA Zaštita mitohondrijske elektrane. Trends Cell Biol. 2014, 25, 158–170.

55. Ashrafi, G.; Schwarz, TL Putevi mitofagije za kontrolu kvaliteta i čišćenje mitohondrija. Cell Death Differ. 2012, 20, 31–42.

57. Youle, RJ; Narendra, DP Mehanizmi mitofagije. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011, 12, 9–14.

57. Wang, Y.; Cai, J.; Tang, C.; Dong, Z. Mitofagija u akutnoj ozljedi bubrega i reparaciji bubrega. Ćelije 2020, 9, 338.

58. Clark, AJ; Parikh, SM Mitohondrijski metabolizam u akutnoj ozljedi bubrega. Semin. Nefrol. 2020, 40, 101–113.

59. Tang, C.; Han, H.; Yan, M.; Zhuohua, Z.; Liu, J.; Liu, Z.; Chengyuan, T.; Tan, J.; Liu, Y.; Liu, H.; et al. PINK1-PRKN/PARK2 put mitofagije se aktivira radi zaštite od oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije. Autofagija 2018, 14, 880–897.

60. Ferenbach, DA; Bonventre, JV Mehanizmi neprilagođenog popravka nakon AKI koji dovode do ubrzanog starenja bubrega i CKD. Nat. Rev. Nephrol. 2015, 11, 264–276. [

61. Bravi, CA; Vertosick, E.; Benfante, N.; Tin, A.; Sjoberg, D.; Hakimi, AA; Touijer, K.; Montorsi, F.; Eastham, J.; Russo, P.; et al. Utjecaj akutne ozljede bubrega i njeno trajanje na dugotrajnu bubrežnu funkciju nakon parcijalne nefrektomije. EUR. Urol. 2019, 76, 398–403.

63. Forni, LG; Darmon, M.; Ostermann, M.; Straaten, HMO-V.; Pettilä, V.; Prowle, J.; Schetz, M.; Joannidis, M. Oporavak bubrega nakon akutne ozljede bubrega. Intenziv. Care Med. 2017, 43, 855–866.

63. Scammell, MK; Sennett, CM; Petropoulos, Z.; Kamal, J.; Kaufman, JS Izloženost okoliša i profesionalna izloženost u bolesti bubrega. Semin. Nefrol. 2019, 39, 230–243.

64. Zheng, LY; Sanders, AP; Saland, JM; Wright, RO; Arora, M. Izloženost životne sredine i pedijatrijska bubrežna funkcija i bolest: sistematski pregled. Environ. Res. 2017, 158, 625–648.

65. Granata, S.; Gassa, AD; Tomei, P.; Lupo, A.; Zaza, G. Mitohondrije: Novi terapeutski cilj kod hronične bubrežne bolesti. Nutr. Metab. 2015, 12, 49.

66. Amani, H.; Habibey, R.; Shokri, F.; Hajmiresmail, SJ; Akhavan, O.; Mashaghi, A.; Pazoki-Toroudi, H. Nanočestice selena za ciljanu terapiju moždanog udara kroz modulaciju upalne i metaboličke signalizacije. Sci. Rep. 2019, 9, 6044.

67. Liu, H.; Chen, Z.; Weng, X.; Chen, H.; Du, Y.; Diao, C.; Liu, X.; Wang, L. Enhancer zeste homolog 2 modulira piroptozu posredovanu oksidativnim stresom in vitro i u modelu ishemijske-reperfuzijske ozljede bubrega miša. FASEB J. 2019, 34, 835–852.

68. Kamarauskaite, J.; Baniene, R.; Trumbeckas, D.; Strazdauskas, A.; Trumbeckaite, S. Fenetil ester kafene kiseline štiti mitohondrije bubrega od ozljeda izazvanih ishemijom/reperfuzijom u modelu in vivo pacova. Antioksidansi 2021, 10, 747.

69. Trumbeckaite, S.; Pauziene, N.; Trumbeckas, D.; Jievaltas, M.; Baniene, R. Fenetil ester kafene kiseline smanjuje oštećenje mitohondrija bubrega izazvano ishemijom kod pacova. Oxidative Med. Cell. Longev. 2017, 2017, 1697018.

70. Liu, Q.; Liang, X.; Liang, M.; Qin, R.; Qin, F.; Wang, X. Elagična kiselina poboljšava ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu bubrega putem NOX4/JAK/STAT signalnog puta. Inflamation 2019, 43, 298–309.

71. Roede, JR; Jones, DP Reaktivne vrste i mitohondrijska disfunkcija: Mehanistički značaj 4-hidroksinonenala. Environ. Mol. Mutagen. 2010, 51, 380–390.

72. Wang, H.; Guan, Y.; Karamercan, MA; Ye, L.; Bhatti, T.; Becker, LB; Baur, JA; Sims, Kalifornija Resveratrol spašava mitohondrijalnu funkciju bubrega nakon hemoragijskog šoka. Šok 2015, 44, 173–180.

73. Chong, SJF; Niska, ICC; Pervaiz, S. Mitohondrijski ROS i učešće Bcl-2 kao mitohondrijalnog ROS regulatora. Mitochondrion 2014, 19, 39–48.

74. Su, L.-J.; Zhang, J.-H.; Gomez, H.; Murugan, R.; Hong, X.; Xu, D.; Jiang, F.; Peng, Z.-Y. Peroksidacija lipida izazvana vrstama reaktivnog kisika u apoptozi, autofagiji i feroptozi. Oxidative Med. Cell. Longev. 2019, 2019, 5080843.

75. Jiang, G.; Liu, X.; Wang, M.; Chen, H.; Chen, Z.; Qiu, T. Oxymatrine ublažava ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu bubrega od oksidativnog stresa putem Nrf2/HO-1 puta. Acta Cir. Grudnjaci. 2015, 30, 422–429.

77. Kumaran, KS; Prince, PSM Kafeinska kiselina štiti mitohondrije srca štakora od oksidativnog oštećenja izazvanog izoproterenolom. Cell Stress Chaperones 2010, 15, 791–806.

77. Camello-Almaraz, C.; Gomez-Pinilla, PJ; Pozo, MJ; Camello, PJ Mitohondrijalne reaktivne vrste kiseonika i Ca2 plus signalizacija. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 291, C1082–C1088.

78. Robert, FF; Feissner, RF; Skalska, J.; Gaum, WE; Sheu, S.-S. Preslušavanje signala između mitohondrijalnog Ca2 plus i ROS. Front. Biosci. 2009, 14, 1197–1218.

79. Qu, J.; Chen, W.; Hu, R.; Feng, H. Povreda i terapija reaktivnih vrsta kiseonika u intracerebralnom krvarenju gledajući mitohondrije. Oxidative Med. Cell. Longev. 2016, 2016, 2592935.

80. Basile, DP; Anderson, MD; Sutton, TA Patofiziologija akutne ozljede bubrega. Compr. Physiol. 2012, 2, 1303–1353.

81. Genchi, G.; Sinicropi, MS; Lauria, G.; Carocci, A.; Catalano, A. The Effects of Cadmium Toxicity. Int. J. Environ. Res. Javno zdravlje 2020, 17, 3782.

82. Zhang, Q.; Zhang, C.; Ge, J.; Lv, M.-W.; Talukder, M.; Guo, K.; Li, Y.-H.; Li, J.-L. Meliorativni efekti resveratrola protiv nefrotoksičnosti izazvane kadmijem putem modulacije odgovora nuklearnog ksenobiotičkog receptora i PINK1/Parkin posredovane mitofagije. Funkcija hrane. 2020, 11, 1856–1868.

83. Liu, L.; Tao, R.; Huang, J.; On, X.; Qu, L.; Jin, Y.; Zhang, S.; Fu, Z. Hepatički oksidativni stres i upalni odgovori s izloženošću kadmijumu kod mužjaka miševa. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2015, 39, 229–236.

85. Karaca, S.; Eraslan, G. Efekti lanenog ulja na oksidativni stres izazvan kadmijumom kod pacova. Biol. Trace Elem. Res. 2013, 155, 423–430.

85. Cannino, G.; Ferruggia, E.; Rinaldi, AM Proteini koji učestvuju u post-transkripcijskoj regulaciji mitohondrijalne citokrom c oksidaze podjedinice IV preko elemenata smještenih u 30 UTR. Mitochondrion 2009, 9, 471–480.

86. Xu, S.; Pi, H.; Zhang, L.; Zhang, N.; Li, Y.; Zhang, H.; Tang, J.; Li, H.; Feng, M.; Deng, P.; et al. Melatonin sprečava abnormalnu dinamiku mitohondrija koja je rezultat neurotoksičnosti kadmijuma blokiranjem o kalciju zavisne translokacije Drp1 u mitohondrije. J. Pineal Res. 2016, 60, 291–302.

87. Khan, F.; Pham, DTN; Kim, Y.-M. Alternativne strategije za primjenu aminoglikozidnih antibiotika protiv humanih patogenih bakterija koje formiraju biofilm. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2020, 104, 1955–1976.

88. Walker, PD; Shah, SV Gentamicin je pojačao proizvodnju vodikovog peroksida u mitohondrijama bubrežne kore. Am. J. Physiol. Physiol. 1987, 253, C495–C499.

89. Kinnally, KW; Peixoto, PM; Ryu, S.-Y.; Dejean, LM Da li je mPTP čuvar nekroze, apoptoze ili oboje? Biochim. Biophys. Acta 2011, 1813, 616–622.

90. Sepand, MR; Ghahremani, MH; Razavi-Azarkhiavi, K.; Aghsami, M.; Rajabi, J.; Keshavarz-Bahaghighat, H.; Soodi, M. Ellagic acid pruža zaštitu od oksidativnog oštećenja izazvanog gentamicinom, mitohondrijalne disfunkcije i nefrotoksičnosti povezane s apoptozom. J. Pharm. Pharmacol. 2016, 68, 1222–1232.

92. Zhang, S.; Zhong, X.; Yuan, H.; Guo, Y.; Song, D.; Qi, F.; Zhu, Z.; Wang, X.; Guo, Z. Ometanje apoptoze i popravke DNK ćelija raka kako bi se savladala rezistencija na cisplatin pomoću prolijekova platine (iv). Chem. Sci. 2020, 11, 3829–3835.

92. Waseem, M.; Kaushik, P.; Parvez, S. Mitohondrija posredovana ublažavajuća uloga kurkumina u nefrotoksičnosti izazvanoj cisplatinom. Cell Biochem. Funct. 2013, 31, 678–684.

93. Kumar, M.; Dahiya, V.; Kasala, ER; Bodduluru, LN; Lahkar, M. Renoprotektivna aktivnost hesperetina u nefrotoksičnosti izazvanoj cisplatinom kod pacova: Molekularni i biohemijski dokazi. Biomed. Pharmacother. 2017, 89, 1207–1215.

94. Szewczyk, A. Mitohondrije kao farmakološka meta. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 101–127.

95. Sung, MJ; Kim, DH; Jung, YJ; Kang, KP; Lee, AS; Lee, S.; Kim, W.; Davaatseren, M.; Hwang, J.-T.; Kim, H.-J.; et al. Genistein štiti bubreg od ozljeda uzrokovanih cisplatinom. Kidney Int. 2008, 74, 1538–1547.

96. Guerrero-Beltrán, CE; Mukhopadhyay, P.; Horváth, B.; Rajesh, M.; Tapia, E.; García-Torres, I.; Pedraza-Chaverri, J.; Pacher, P. Sulforafan, prirodni sastojak brokule, sprečava ćelijsku smrt i upalu kod nefropatije. J. Nutr. Biochem. 2012, 23, 494–500.

97. Wang, Z.; Sun, W.; Sun, X.; Wang, Y.; Zhou, M. Kaempferol poboljšava nefrotoksičnost izazvanu cisplatinom modulacijom oksidativnog stresa, upale i apoptoze putem ERK i NF-κB puteva. AMB Express 2020, 10, 1–11.

98. Ciarcia, R.; Damiano, S.; Florio, A.; Spagnuolo, M.; Zacchia, E.; Squillacioti, C.; Mirabella, N.; Florio, S.; Pagnini, U.; Garofano, T.; et al. Zaštitni učinak apocinina na hipertenziju i nefrotoksičnost izazvanu ciklosporinom A kod pacova. J. Cell. Biochem. 2015, 116, 1848–1856.

99. Tedesco, D.; Haragsim, L. Cyclosporine: Pregled. J. Transplant. 2012, 2012, 230386.

100. Niemann, CU; Saeed, M.; Akbari, H.; Jacobsen, W.; Benet, LZ; Christians, U.; Serkova, N.; Saeed, M. Bliska povezanost između smanjenja energetskog metabolizma miokarda i veličine infarkta: Procjena doze i odgovora ciklosporina. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 302, 1123–1128.

102. Serkova, N.; Jacobsen, W.; Niemann, CU; Litt, L.; Benet, LZ; Leibfritz, D.; Christians, U. Sirolimus, ali ne i strukturno srodni RAD (everolimus), pojačava negativne efekte ciklosporina na mitohondrijski metabolizam u mozgu štakora. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2001, 133, 875–885.

103. Serkova, N.; Klawitter, J.; Niemann, CU Organ-Specifičan odgovor na inhibiciju mitohondrijalnog metabolizma ciklosporinom kod pacova. Transpl. Int. 2003, 16, 748–755.

103. Rehman, H.; Krishnasamy, Y.; Haque, K.; Thurman, RG; Lemasters, JJ; Schnellmann, RG; Zhong, Z. Polifenoli zelenog čaja stimuliraju mitohondrijalnu biogenezu i poboljšavaju bubrežnu funkciju nakon liječenja kroničnim ciklosporinom A kod pacova. PLOS ONE 2013, 8, e65029.

104. Moon, D.; Kim, J. Ciklosporin A pogoršava ćelijsku smrt izazvanu hidrogen peroksidom u epitelnim ćelijama proksimalnih tubula bubrega. Anat. Cell Biol. 2019, 52, 312–323.

105. Wu, Q.; Li, W.; Zhao, J.; Sun, W.; Yang, Q.; Chen, C.; Xia, P.; Zhu, J.; Zhou, Y.; Huang, G.; et al. Apigenin ublažava ozljedu bubrega uzrokovanu doksorubicinom putem inhibicije oksidativnog stresa i upale. Biomed. Pharmacother. 2021, 137, 111308.

106. Alagal, RI; AlFaris, NA; Alshammari, GM; Altamimi, JZ; AlMousa, LA; Yahya, MA Kaempferol ublažava doksorubicinom posredovanu nefropatiju kod pacova aktiviranjem SIRT1 signalizacije. J. Funct. Hrana 2021, 89, 104918.

108. Kocahan, S.; Dogan, Z.; Erdemli, E.; Taskin, E. Zaštitni efekat kvercetina protiv toksičnosti izazvane oksidativnim stresom povezane sa doksorubicinom i ciklofosfamidom u tkivu bubrega i jetre pacova. Iran. J. Kidney Dis. 2017, 11, 124–131.

109. Chénais, B.; Andriollo, M.; Guiraud, P.; Belhoussine, R.; Jeannesson, P. Učešće oksidativnog stresa u hemijski izazvanoj diferencijaciji K562 ćelija. Besplatno. Radic. Biol. Med. 2000, 28, 18–27.

109. Sutariya, B.; Saraf, M. -asarone smanjuje proteinuriju obnavljanjem aktivnosti antioksidativnih enzima i regulacijom signalnog puta faktora nekroze κB kod nefrotskog sindroma izazvanog doksorubicinom. Biomed. Pharmacother. 2017, 98, 318–324.

111. Hekmat, AS; Chenari, A.; Alipanah, H.; Javanmardi, K. Zaštitni učinak alamandina na nefrotoksičnost izazvanu doksorubicinom kod pacova. BMC Pharmacol. Toxicol. 2021, 22, 31.

112. Pedrycz, A.; Czerny, K. Imunohistohemijska studija proteina povezanih s apoptozom u stanicama bubrega fetusa pacova nakon primjene adriamicina prije trudnoće kod majke. Acta Histochem. 2008, 110, 519–523.

113. Pedrycz, A.; Wieczorski, M.; Czerny, K. Kasni efekti pojedinačne doze adriamicina na bubreg fetusa pacova—Ultrastrukturna procjena. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2005, 20, 157–160.

113. de Zeeuw, D.; Remuzzi, G.; Parving, H.-H.; Keane, WF; Zhang, Z.; Shahinfar, S.; Snapinn, S.; Cooper, ME; Mitch, WE; Brenner, BM Proteinurija, cilj za renoprotekciju kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom tipa 2: lekcije iz RENAAL-a. Kidney Int. 2004, 65, 2309–2320.

115. Cepas, V.; Collino, M.; Mayo, JC; Sainz, RM Redox signalizacija i napredni krajnji proizvodi glikacije (AGE) u bolestima povezanim s prehranom. Antioksidansi 2020, 9, 142.

116. Tiwari, BK; Pandey, KB; Abidi, AB; Rizvi, SI Markeri oksidativnog stresa tokom dijabetes melitusa. J. Biomark. 2013, 2013, 378790.

116. Forbes, JM; Coughlan, MT; Cooper, ME Oksidativni stres kao glavni krivac za bolest bubrega kod dijabetesa. Diabetes 2008, 57, 1446–1454.

117. A Nath, K.; Norby, SM Reaktivne vrste kiseonika i akutno zatajenje bubrega. Am. J. Med. 2000, 109, 665–678.

119. Fernandes, SM; Cordeiro, PM; Watanabe, M.; da Fonseca, CD; Vattimo, MDFF Uloga oksidativnog stresa u dijabetičkoj nefropatiji izazvanoj streptozotocinom kod pacova. Arch. Endocrinol. Metab. 2016, 60, 443–449.

120. Malik, S.; Suchal, K.; Khan, SI; Bhatia, J.; Kishore, K.; Dinda, AK; Arya, DS Apigenin ublažava dijabetičku nefropatiju izazvanu streptozotocinom kod pacova putem MAPK-NF-κB-TNF- i TGF- 1-MAPK-fibronektin puteva. Am. J. Physiol. Physiol. 2017, 313, F414–F422.

120. Altamimi, JZ; AlFaris, NA; Alshammari, GM; Alagal, RI; Aljabryn, DH; Aldera, H.; Alrfaei, BM; Alkhateeb, MA; Yahya, MA Ellagična kiselina štiti od dijabetičke nefropatije kod pacova regulacijom transkripcije i aktivnosti Nrf2. J. Funct. Hrana 2021, 79, 104397.

121. Abdou, HM; Elkader, H.-TAEA Potencijalni terapeutski efekti Trifolium alexandrinum ekstrakta, hesperetina i kvercetina protiv dijabetičke nefropatije putem slabljenja oksidativnog stresa, upale, GSK-3 i apoptoze kod mužjaka pacova. Chem. Interakcija. 2021, 352, 109781.

122. Rius-Pérez, S.; Torres-Cuevas, I.; Millán, I.; Ortega, Á.L.; Pérez, S. PGC-1, Inflamacija i oksidativni stres: Integrativni pogled na metabolizam. Oksid. Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 1452696.

123. Bao, L.; Cai, X.; Dai, X.; Ding, Y.; Jiang, Y.; Li, Y.; Zhang, Z.; Li, Y. Proantocijanidin iz sjemenki grožđa eliminira ozljedu podocita aktivacijom receptora-koaktivatora 1 aktiviranog proliferatorom peroksizoma kod dijabetičkih štakora s niskim dozama streptozotocina i dijetom s visokim udjelom ugljikohidrata/visokih masti. Funkcija hrane. 2014, 5, 1872–1880.

Fatemeh Ashkar, Khushwant S. Bhullar i Jianping Wu

Odsjek za poljoprivrednu hranu i nutricionističke nauke, Univerzitet Alberta, Edmonton, AB T6G 2R3, Kanada; fashkar@ualberta.ca (FA); bhullar@ualberta.ca (KSB)