DIO 1: Kineski biljni lijek za liječenje epilepsije
Mar 02, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
UVOD
Epilepsija je česta i kronična neurološka bolest. Etiologije epilepsije su definisane kao strukturne, genetske, infektivne, metaboličke, imunološke i nepoznate, koje su predložene u klasifikacijskom sistemu Međunarodne lige protiv epilepsije 2017. (Scheffer et al., 2017.). Incidencija i prevalencija epilepsije veća je u zemljama sa niskim i srednjim dohotkom nego u zemljama sa visokim dohotkom, s približno 80 posto pacijenata s epilepsijom koji žive u zemljama niskog i srednjeg dohotka (Meyer et al., 2010; Beghi, 2020. ). Opterećenje bolesti moglo bi se smanjiti poboljšanjem pristupa efikasnom liječenju (Beghi, 2020).
Patogeneza epilepsije su abnormalna električna pražnjenja koja potiču iz mozga uključujući hipokampalne, neokortikalne, kortiko-talamičke i bazalne mreže ganglija (Moshe et al., 2015.). Iako uzroci epilepsije nisu potpuno jasni, neki mogući mehanizmi epilepsije su predloženi u mnogim studijama. Neurotransmiteri, sinapse, receptori, jonski kanali, inflamatorni citokini, imuni sistem, glijalne ćelije, oksidativni stres, apoptoza, mitohondrijalna disfunkcija, mutacije gena, metabolizam glikogena i glukokortikoida su uključeni u patogenezu epilepsije (He20 i sur.). Gama-aminobuterna kiselina (GABA) je inhibitorni neurotransmiter, a glutamat je ekscitator. Među tri tipa GABA receptora, GABAa receptori kontrolišu priliv hloridnih jona, a GABAB receptori povećavaju izlazne struje kalijuma i smanjuju unos kalcijuma.
Aktivacija GABA receptora čini inhibitorni efekat na potencijal neuronske membrane. Glutamat djeluje na alfa-amino- 3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionat (AMPA) receptore, kainit receptore i N-metil-D-aspartat (NMDA) receptore. Povećana aktivnost NMDA receptora dovodi do priliva Ca2 plus. Napadi i neuronska oštećenja mogu se javiti kada dođe do neravnoteže inhibitorne i ekscitatorne neuralne aktivnosti. Nikotinski acetil kolinergički (nACh) receptori i 5-hidroksitriptaminski (5- HT) receptori također kontroliraju ekscitabilnost neurona i uključuju epilepsiju (Iha et al., 2017; Zhao et al., 2018). SCN1A, SCN2A, SCN3A i SCN8A geni koji pojedinačno kodiraju voltažom upravljane natrijumske kanale, odnosno NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3 i Nav1.6, povezani su s epilepsijom ranog početka (Brunklaus et al., 2020.) . Druge mutacije u jonskim kanalima, kao što su KCNMA1, KCNQ2, KCNT1, KCNQ3, CACNA1A, CLCN2 i HCN1- 4, utiču na transport kalijuma, kalcijuma, hlorida i cikličkih nukleotida (He et al., 2021). Upala je uzrok i posljedica napadaja, postaje začarani krug i dovodi do razvoja i pogoršanja epilepsije (Vezzani et al., 2011.). I infektivni i neinfektivni upalni odgovori dijele zajedničke imunološke puteve, a zatim doprinose epilepsiji (Vezzani et al., 2016). Oksidativni stres i mitohondrijska disfunkcija također mogu biti uzroci i rezultati genetskih i stečenih epilepsija oštećenjem proteina, lipida, DNK, enzima i promjenom neuronske ekscitabilnosti (Pearson-Smit i Patel, 2017). Oksidativni stres i mitohondrijalna disfunkcija izazivaju apoptozu, a zatim dovode do smrti neurona (Mendez-Armenta et al., 2014).
Terapije epilepsije sadrže lijekove protiv epilepsije, odgovarajuću operaciju i funkcionalnu operaciju, a lijekovi su glavna terapija. Trenutno odobreni lijekovi protiv epilepsije uglavnom ciljaju na naponsko vođene jonske kanale kao što su natrijum, kalijum i kalcijum kanali, kako bi modulirali električno pokretanje neurona. Primjeri ove vrste lijekova su fenitoin, karbamazepin, valproat, retigabin, etosuksimid, zonisamid itd. Neki lijekovi kao što su benzodiazepini, barbiturati i tiagabin djeluju na GABA transportere i GABA receptore kako bi pojačali sinaptičku inhibiciju. Vigabatrin inhibira GABA transaminazu kako bi smanjio metabolizam GABA. Neki lijekovi djeluju na jonotropne glutamatne receptore, kao što su perampanel i topiramat djeluju na AMPA glutamatne receptore ili kainatne receptore, a felbamat inhibiraju NMDA receptore, kako bi suzbili sinaptičku ekscitaciju. Levetiracetam i brivaracetam se vezuju za glikoprotein sinaptičkih vezikula 2A (SV2A) kako bi inhibirali oslobađanje glutamata (Wang i Chen, 2019.).
Prijavljeno je da brojni biljni lijekovi, kao što su Ginkgo biloba i Huperzia serrata, imaju antiepileptičke ili prokonvulzivne efekte (Saxena i Nadkarni, 2011; Sahranavard et al., 2014; Ekstein, 2015; Kakooza-Mwesige, 2015; X2015; X2015 et al., 2015.; Cai, 2017.; Wei et al., 2017.; Manchishi, 2018.). Prvi lijek protiv epilepsije koji se dobiva iz biljaka je kanabidiol, koji je odobrila Američka uprava za hranu i lijekove 2018. za liječenje Dravetovog sindroma i Lennox-Gastautovog sindroma (Samanta, 2019.). Kanabidiol je nepsihoaktivni agens kanabisa koji je naširoko proučavan i dokazan zbog svoje efikasnosti i sigurnosti. Bez obzira na to da li mehanizmi njegovog antiepileptičkog učinka nisu u potpunosti poznati, velike količine kliničkih ispitivanja otkrile su njegov potencijal za medicinsku upotrebu (Silvestro et al., 2019). Ali ovaj novi lijek protiv epilepsije skup je i manje dostupan u većini zemalja jer su legalizacija kanabisa i medicinski kanabis još uvijek kontroverzna pitanja.
Lijekovi protiv epilepsije imaju određene štetne efekte na kvalitet života pacijenata. Najnoviji pregledni članak generalizira četiri izazova lijekova protiv epilepsije, uključujući opće nuspojave, psihološke izazove, socijalne izazove i ekonomske izazove (Mutanana et al., 2020). Neželjeni efekti antiepileptičkih lijekova uključuju teške psihijatrijske, kognitivne, bihevioralne, endokrine i dermatološke bolesti i disfunkcije (Ekstein, 2015; Cai, 2017; Chen B. et al., 2017). Lijekovi mogu utjecati na uspješnost pacijentovih školskih zadataka, zadataka, posla i mogu ometati njihov brak i međuljudske odnose. Depresija i suicidalne ideje povezane su s povećanjem doze lijekova protiv epilepsije (Wen et al., 2010). Za osobe kojima je potrebno dugotrajno liječenje epilepsije, neki od njih odustaju od nedostupnih i nedostupnih lijekova protiv epilepsije. Ti izazovi čine da pacijenti pobjegnu od liječenja zapadnom medicinom, posebno u zemljama u razvoju. Inače, iako je u posljednjih 20 godina razvijeno mnogo novih lijekova protiv epilepsije, oko jedne trećine pacijenata nedostaje odgovarajuća kontrola napadaja zbog farmakorezistencije (Wang i Chen, 2019.). Trenutno, prevencija epileptogeneze i liječenje komorbiditeta epilepsije osim čisto simptomatske kontrole napadaja su preostali izazovi (Kobow et al., 2012; Terrone et al., 2016).
Prirodna medicina je otkrila manje nuspojava i dobru efikasnost u liječenju epilepsije. Prijavljeni su mehanizmi prirodne medicine, uključujući regulaciju sinapsi, receptora i jonskih kanala, inhibiciju upale i regulaciju imunološkog sistema. Prirodna medicina također može ispraviti glijalne stanice, poboljšati mitohondrijalnu disfunkciju i oksidativni stres, te regulirati apoptozu (He et al., 2021). Kineska biljna medicina (CHM) postala je popularna komplementarna i alternativna medicina. Trend traženja tradicionalne kineske medicine za liječenje uzrokovan je strahom pacijenata od nuspojava operacije ili zapadnih lijekova (Ekstein, 2015; Kakooza-Mwesige, 2015). Tradicionalna biljna medicina je također jeftinija od uobičajene terapije i mogla bi biti pristupačnija pacijentima.
Kineski biljni lijek koristi se za liječenje napadaja i epilepsije hiljadama godina. Tradicionalna kineska medicina zasniva se na teoriji da medicina i hrana potiču iz istih izvora. Stoga ljudi mogu konzumirati biljne lijekove u svakodnevnoj ishrani. Ova praksa je poznata kao medicinska dijetalna terapija. Medicinska dijetoterapija je koncept kombiniranja prehrane i medicine za liječenje bolesti kroz ishranu (Wu i Liang, 2018).
Efikasnost CHM-a je takođe dokazana u nedavnim studijama. CHM je personalizirana medicina propisana na temelju konstitucijske teorije kineske medicine za održavanje zdravlja i liječenje bolesti (Li et al., 2019.). Stoga pojedinci mogu primati različite biljne terapije za istu dijagnozu.
Cilj ovog pregleda je sažeti kliničku upotrebu i mehanizme antiepileptičkog CHM-a i pružiti dokaze o djelotvornosti terapije medicinskom dijetom, što zahtijeva dalje istraživanje.
Tradicionalni lekovi zaepilepsija:Cistanche
MATERIJALI I METODE
Uobičajeni klinički korišteni CHM za liječenje epilepsije i napadaja pretraženi su i pregledani u PubMed-u i Cochrane biblioteci. Različite kombinacije ključnih riječi uključivale su termine epilepsija, napad, antiepileptik, antikonvulziv,Kineskiherballijek" "Kinesko bilje" i svaki od latinskih naziva, engleskih imena i naučnih nazivabilje. Proces pretraživanja predstavljen je na slici 1. Izvori ovih antiepileptičkih biljaka sažeti su u tabeli 1 na osnovu tajvanske službene biljne farmakopeje, treće izdanje (TajvanBiljniKomitet za treće izdanje Farmakopeje, 2019.).
REZULTATI I DISKUSIJA
Biljke
Gastrodia elata
Gastrodia elata je široko korištena tradicionalna kineska medicina za liječenje neuroloških poremećaja, kao što su glavobolja, nesanica i epilepsija (Zhan et al., 2016; Liu et al., 2018). G. elata ima antikonvulzivne, protuupalne, neuroprotektivne, antiapoptozne i antioksidativne efekte (Hsieh et al., 2001; Zhan et al., 2016; Liu et al., 2018). U modelu pacova epileptičkog napada izazvanog gvožđe-hloridom, vanililni alkohol, komponenta G. elata, potisnuo je napade i peroksidaciju lipida. Predtretman sa 200 mg/kg ili 100 mg/kg Vanilil alkohola značajno je smanjio broj mokrih šejkova za pse. Grupa koja je primala 200 mg/kg vanilin alkohola imala je značajno veći supresivni efekat na peroksidaciju lipida od grupe koja je primala vanililni alkohol 100 mg/kg i grupe fenitoina 10 mg/kg (Hsieh et al., 2000). U modelu epilepsije izazvane kainskom kiselinom kod štakora, G. elata može suzbiti epileptičke napade regulacijom signalnog puta c-Jun N-terminalnih kinaza (JNK) i ekspresije proteina aktivatora 1 (AP-1). I pre-tretman i post-tretman sa G. elata modulirali su fosforilirani JNK i c-Jun protein. Međutim, upoređujući pre-tretman i post-tretman sa G. elatom, samo pre-tretman sa G. elatom je promenio nivoe c-Fos proteina, JNK proteina, fosforilirane ekstracelularne kinaze regulisane signalom i p38 proteina (Hsieh et al., 2007. ).
Jedna komponenta G. elata, gastrodin, nije djelovala na jonotropne glutamatne receptore kako bi inhibirala napade izazvane N-metil-D-aspartat (NMDA) receptorom, ali je postigla neuroprotektivne efekte sprečavanjem ekscitotoksičnosti NMDA koja se procjenjuje na rezu hipokampusa štakora (Wong et al., 2016). Liu et al. pregledao je efekte Gastrodina i sažeo mehanizme Gastrodina uključujući modulaciju neurotransmitera, antioksidativno, protuupalno, inhibiciju mikroglijalne aktivacije, regulaciju mitohondrijalne funkcije i povećanje neurotrofina. Gastrodin ima sposobnost da uravnoteži aktivnost gama-aminobuterne kiseline i glutamata (Liu et al., 2018). Gastrodin je također modulirao inflamatorne odgovore povezane s protein kinazom (MAPK) i inhibirao Nav1.6 natrijeve struje, smanjujući na taj način ozbiljnost napadaja što je dokazano pentilentetrazolom (PTZ) modelom napada kod miševa (Chen L. et al., 2017; Shao et al., 2017). Studija je istraživala i upoređivala farmakokinetiku slobodnog gastrodina, parišina i ekstrakta G. elata kod pacova. Parishin i G. elata ekstrakt su imali produženi t]/2 u poređenju sa slobodnim gastrodinom u plazmi štakora, odnosno 3,09 土 0,05 h, 7,52 土 1,28 h i 1,13 土 0,06 h, što ukazuje da ekstrakt ela Parish in i G imaju duže djelovanje. trajanje nego slobodni gastrodin (Tang et al., 2015). Matias et al. (2016) su pregledali različite sastojke G. elata koji se odnose na antikonvulzivnu aktivnost, uključujući ekstrakte rizoma G. elata, gastrodin, 4-Hydroxybenzyl alkohol, 4-Hydroxybenzaldehid i analoge, vanilin i vanilin alkohol.
Istraživanja 2020. godine otkrila su interakcije biljaka i lijekova između G. elata i karbamazepina (CBZ). G. elata je smanjila autoindukciju CBZ i povećala koncentraciju CBZ u plazmi (Yip et al., 2020). Ove studije su otkrile vrijednosti G. elata kao antikonvulzivnog lijeka ili adjuvantne terapije. Međutim, liječnici bi trebali pažljivo razmotriti dozu lijeka i nuspojave, kao što su svrab i slab apetit, uzrokovan interakcijom biljke i lijeka (Yip et al., 2020).
Uncaria rhynchophylla
Uncaria rhynchophylla (UR) i G. elata se obično koriste u kombinaciji za liječenje konvulzivnog poremećaja (Hsieh et al., 1999). Smatraju se biljnim parovima. U modelu štakora tretiranog kainskom kiselinom, UR ima antikonvulzivne i akcije uklanjanja slobodnih radikala i može imati sinergistički učinak u kombinaciji s G. elatom koji odgađa početak mokrog tresanja psa, što je 63 minute u poređenju sa 27 minuta u kontrolnoj grupi. , dok 40 min u grupi G. elata (Hsieh et al., 1999). Rinkofilin je komponenta UR koja može liječiti nedovoljnu ekspresiju faktora inhibicije migracije makrofaga (MIF) i ciklofilina A u frontalnom korteksu i hipokampusu kod pacova epilepsije izazvane kainskom kiselinom. Pokazalo je da je UR grupa povećana 3.1-put MIF i 2.08-puta ciklofilin A dok je rinhofilin grupa povećana 2.75-put MIF i 1.83-put ciklofilin A u frontalni korteks; UR grupa je povećala 1.57-put MIF i 1.35-put ciklofilin A dok je rinhofilin grupa povećala 1.69-put MIF i 1.26-put ciklofilin A u hipokampusu , koji su upoređeni sa kontrolnom grupom (Lo et al., 2010). Studije su objavile da rinhofilin može smanjiti epileptičke napade, model napada kod štakora izazvan kainskom kiselinom pokazao je da rinhofilin može pokrenuti fosforilaciju c-Jun aminoterminalne kinaze (JNKp) u MAPK signalnim putevima (Hsu et al., 2013.) kao i pilocarpine -indukovani status epilepticus pacovski model epilepsije temporalnog režnja pokazao je da može inhibirati Nav1.6 perzistentne natrijumske struje (INaP) i struje NMDA receptora (Shao et al., 2016). Kod pacova epileptičkih napada izazvanih kainskom kiselinom, UR ima neuroprotektivne efekte kroz smanjenje ekspresije glijalnog fibrilarnog kiselog proteina i S100B proteina i inhibicije receptora za uznapredovale krajnje proizvode glikacije, ne uključujući GABAA i receptore vaniloidnog podtipa 1 (TRPV1) potencijalnog prolaznog receptora. Također je dokazano da UR ublažava nicanje mahovinastih vlakana i proliferaciju astrocita i sprječava smrt hipokampalnog neurona, posebno u područjima CA1 i CA3 (Lin i Hsieh, 2011; Liu et al., 2012; Tang et al., 2017). Nadalje, UR reguliše signalne puteve receptora nalik na toll i neurotrofin i inhibira ekspresiju interleukina
Acori tatarinowii
Acori tatarinowii je vrsta vodene biljke koja se obično koristi za liječenje neuroloških, kardiovaskularnih, respiratornih i gastrointestinalnih bolesti. Dekocija A. tatarinowii i njeno hlapljivo ulje su pokazali da smanjuju napade napadaja u modelu maksimalnog elektrošoka (MES). Dekocija A. tatarinowii smanjila je stope konvulzivnih napada kod pacova izazvanih PTZ-om sa 100 posto (kontrolna grupa sa normalnim slanim rastvorom) na 67 posto (doza 10 g/kg dekokcije), dok je 33 posto u grupi koja je primala natrijum valproat. Hlapljivo ulje A. tatarinowii nije moglo smanjiti stopu konvulzija, ali bi moglo smanjiti stopu smrtnosti štakora izazvanih pentilentetrazolom od 92 posto (kontrolna grupa s normalnim slanim rastvorom) na 40 posto (kontrolirano s dozom od 1,25 g/kg isparljivog ulja) (Liao et. al., 2005.). Glavni sastojak A. tatarinowii, a-asaron, modulira GABAA receptore, pojačava toničnu GABAergičku inhibiciju i potiskuje ekscitabilnost CA1 hipokampalnih piramidalnih neurona u PTZ i kainat mišjim modelima (Huang et al., 2013). a-asaron i p-asaron povećavaju ekspresiju neurotrofnih faktora, uključujući faktor rasta nerava (NGF), BDNF i neurotrofni faktor koji potiče od glija (GDNF), u kultivisanim astrocitima pacova. Ekspresija se djelomično aktivira pokretanjem signalnog puta protein kinaze zavisne od cAMP (PKA) (Lam et al., 2019). U MES testu i PTZ-indukovanim napadima na modelima miševa, eudesmin ekstrahovan iz A. tatarinowii može povećati GABA dok smanjuje nivoe glutamata. Nadalje, eudesmin pojačava ekspresiju GABAA i glutamat dekarboksilaze 65 (GAD65) i modulira kaspazu-3 i Bcl-2, od kojih su oba povezana s apoptozom neurona (Liu et al., 2015).
Paeonia lactiflora
Paeonia lactiflora može potisnuti povišenje c-Fos proteina i povećati ekspresiju transtiretina i fosfoglicerat mutaze 1 u mozgu miša tretiranog kobaltom, vršeći na taj način neuroprotektivni učinak na cerebralne neurone (Kajiwara et al., 2008). Paeoniflorin je glavna aktivna komponenta P. lactiflora. U modelu nezrelih pacova izazvanim hipertermijom, paeniflorin potiskuje povišenje intracelularnog Ca2 plus izazvanog glutamatom, što je povezano s aktivacijom metabotropnog glutamatnog receptora 5 (mGluR5). Antikonvulzivni efekat paeoniflorina nije povezan sa oslobađanjem GABA, regulacijom a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (AMPA) ili regulacijom NMDA receptora. To bi bilo mogućeherballijek za liječenje febrilnih napadaja kod djece (Hino et al., 2012). Shosaiko-to-go-keishika-shyakuyaku-to je japanski lijek Kampo, a samo je Paeoniae radix, glavna komponenta formule, imao značajan inhibicijski učinak na promjene spektra snage EEG-a izazvane PTZ-om (Sugaya et al., 1988.)
Bupleurum chinense
Bupleurum chinense ima različite funkcije, uključujući hepatoprotektivne, antitumorske, antioksidativne, antidepresivne, antiinflamatorne i antikonvulzivne efekte (Jiang et al., 2020). Saikosaponin izolovan iz B. chinense pokazao je antikonvulzivne i neuroprotektivne efekte inhibiranjem struje NMDA receptora, INap-a i mete signalnog puta rapamicina (mTOR) kod sisara i povećanjem Kv4.2-posredovanih A-tipa naponsko-zavisnih kalijevih struja ( Kv4.2-posredovana IA) što su dokazali modeli pacova (Yu et al., 2012; Ye et al., 2016; Hong et al., 2018). Saikosaponin može smanjiti težinu i trajanje napadaja i produžiti latenciju napadaja kod pacova izazvanih PTZ (Ye et al., 2016). Neke formule kineske medicine sadrže B. chinense, kao što je "Saiko-Keishi-To (Chai-Hu-Gui-Zhi-Tang)" i modificirana formula "Chaihu-Longu-Muli-Tang" navodno imaju antikonvulzivne i antioksidativni efekti (Sugaya et al., 1985, 1988; Wu et al., 2002). Održavanje distribucije kalcija i stanje vezivanja kalcija prikazano je u neuronima puževa visoko osjetljivim na PTZ inkubiranim u Saiko-keishi-to, i pokazalo je da Saiko-keishi-to ima inhibitorni učinak na promjenu kalcija i promjenu stanja vezivanja (Sugaya et al. ., 1985). Otvorena dodatna studija izvela je modifikovanu formulu Chaihu-Longu-Muli-Tang za 20 pacijenata sa refraktornom epilepsijom i 20 pacijenata sa benignom epilepsijom tokom 4 mjeseca, a formula je smanjila učestalost napadaja kod refraktornih epileptičara sa 13,4 土 3,4 na 10,7 土 mjesečno (2,5 p). -vrijednost je bila 0,084) što se može pripisati antioksidativnim efektima sa smanjenjem serumskog malondialdehida i bakar-cink superoksid dismutaze (p < 0,05)="" dok="" kod="" pacijenata="" sa="" benignom="" epilepsijom="" nema="" statistički="" značajnih="" promjena,="" jer="" samo="" grupa="" refraktorne="" epilepsije="" ima="" značajnu="" varijaciju="" peroksidacije="" lipida="" u="" poređenju="" sa="" zdravom="" kontrolnom="" grupom="" odgovarajuće="" dobi="" (wu="" et="" al.,="">
Ziziphus jujuba
Ziziphus jujuba se obično koristi za liječenje nesanice u tradicionalnoj kineskoj medicini. Studija osmišljena sa MES modelom i PTZ modelom pacova pokazala je da Z. jujuba postiže antikonvulzivne efekte povećanjem aktivnosti acetilkolinesteraze (AChE) i butirilholinesteraze (BChE) i latencije miokloničnih trzaja, čime se sprječavaju napadi napadaja (Pahuja et al., 2011). Dodatna upotreba hidroalkoholnog ekstrakta Z. jujuba može pojačati antikonvulzivne efekte fenitoina i fenobarbitona, ali ne i karbamazepina, što je procijenjeno kod pacova sa napadima izazvanim MES (Pahuja et al., 2012).
PinelHa ternata
Pineilia ternata se najčešće koristi za liječenje oboljenja respiratornog i gastrointestinalnog sistema. Komponenta P. ternate, ukupni alkaloidi pinelije, je uključena u modulaciju GABAergičnih sistema kroz povećanje ekspresije GABA i GAD65, smanjenje GABA transportera-1 (GAT-1) i GABA transaminaze (GABA -T) ekspresija i regulacija GABAa receptora a5, 8, a4 i y2 podjedinica u formaciji hipokampusa. Istraživanja iz 2020. godine pokazala su da ukupni alkaloidi pinelije (PTA) mogu ispoljiti antiepileptogene efekte koji smanjuju pojavu spontanih rekurentnih napadaja kod epileptičkih štakora izazvanih pilokarpinom, a grupa PTA od 800 mg/kg ima najnižu učestalost spontanih ponavljanja0 mg0 rekurentnih napadaja4 /kg grupa i topiramat 60 mg/kg grupa (Deng et al., 2020).
Paeonia suffruticosa
Paeonol se ekstrahuje iz kore korena stabala božura i obično se koristi za aktiviranje cirkulacije krvi. Studija u 2019 osmišljena je sa pet grupa pacova sa napadima izazvanim PTZ-om, koji su normalna kontrolna grupa, grupa sa epilepsijom, grupa koja je tretirana niskim dozama peonola, grupa sa srednjom dozom paeonola, i grupa tretirana visokim dozama paeonola koja je prva istražila antikonvulzivni efekat paeonola (Liu et al., 2019). Utvrđeno je da Paeonol smanjuje težinu i trajanje napadaja i povećava latentnost napadaja. Nadalje, štiti hipokampalne neurone od oštećenja smanjenjem oksidativnog stresa i inhibiranjem apoptoze u CA1 područjima dok inhibira ekspresiju proapoptotičkog faktora odcijepljene kaspaze{{10}}. Intenzitet napadaja je ocijenjen kao stadijum 0, bez odgovora; faza 1, pokreti lica i trzanje uha i brkova; faza 2, mioklonične konvulzije bez uzgoja; faza 3, mioklonične konvulzije s uzgojem; faza 4, toničko-kloničke konvulzije; stadijum 5, generalizovani toničko-klonički napadi sa gubitkom posturalne kontrole; i faza 6, smrt. Grupa liječena visokim dozama paeonola (60 mg/kg) smanjuje fazu napadaja na 2,17 土 0,41 u poređenju sa grupom za epilepsiju izazvanu PTZ 4,67 土 0,52 (Liu et al., 2019.).
Stephania tetrandra
Tetrandrin je naponski blokator Ca2 plus kanala izolovan iz S. tetrandra. Studija je objavila da tetrandrin reguliše apoptozu i štiti moždane ćelije povećanjem ekspresije Bcl-2 i smanjenjem ekspresije Baxa. A tetrandrin bi mogao umanjiti simptome odvikavanja kao što je gubitak težine izazvan ovisnošću o fenobarbitalu, što je dokazano modelom pacova koji su povukli fenobarbital (Han et al., 2015.).
Druge studije na ćelijama rezistencije na više lijekova i modelu napada kod pacova izazvanih PTZ-om otkrile su da tetrandrin može smanjiti otpornost na antiepileptičke lijekove fenitoina i valproata smanjenjem ekspresije P-glikoproteina otpornog na više lijekova (P-gp) na mRNA i nivoima proteina u korteksa i hipokampusa, povećavajući efikasnost antiepileptičkih lijekova. Ozbiljnost napadaja procijenjena prema standardima Racine kao stepen IV i V smanjena je kod refraktornih pacova epilepsije koji su liječeni tetrandrinom (Chen et al., 2015).
Cistanche deserticola
Cistanche deserticolaje vrsta pustinjske biljke koja raste u Kini. Ehinakozid je spojCistanche deserticola. Prethodno tretirani 10 ili 50 mg/kg ehinakozida u trajanju od 30 minuta na napadima izazvanim kainskom kiselinom štakora mogu poboljšati njihovo preživljavanje neurona i spriječiti epilepsiju inhibiranjem ekscitotoksičnosti glutamata i autofagije, suzbijanjem upale i aktiviranjem protein kinaze B (Akt)/gSKly. ) 3& signalizacija. Stoga je značajno povećao latenciju napadaja za više od 1 h i smanjio težinu napadaja (Lu et al., 2018a). Epileptiformna aktivnost izazvana 4-aminopiridinom (4-AP) sa in vitro modelom hipokampalnih neurona štakora pokazala je da ehinakozid smanjuje spontano oslobađanje glutamata, učestalost ali ne i amplitudu spontanih ekscitatornih postsinaptičkih struja i kontinuirano repetitivno aktiviranje akcionih potencijala u hipokampalnim CA3 piramidalnim neuronima (Lu et al., 2018b).
Cistanche deserticola
Gljivice
Ganoderma lucidum
U narodnom predanju, Ganoderma se smatra misterioznim, magičnim i dragocjenim kineskim lijekom. Pregled iz 2019. je objavio da su najčešće korištene Ganoderme G. lucidum, G. applanatum, G. sinense, G. tsugae, G. capense i G. boinense (Zhao et al., 2019.). Međutim, G. lucidum je tradicionalna i najpoznatija vrsta ganoderme.
Studija je sakupila i uzgajala primarne neurone hipokampusa od pacova, a zatim je uspostavila model hipokampalnog neurona epileptiformnog pražnjenja. Studija je pokazala da polisaharidi G. lucidum mogu inhibirati akumulaciju Ca2 plus u hipokampalnim neuronima i stimulirati ekspresiju protein kinaze II a (CaMK II a) zavisne od Ca2 plus /kalmodulin, smanjujući tako neuronsku ekscitabilnost (Wang et al., 2014). U modelu hipokampalnog neurona epileptiformnog pražnjenja, spore G. lucidum inhibiraju ekspresiju N-kadherina, što je povezano sa nicanjem vlakana mahovine i sinaptičkom rekonstrukcijom, potiskujući tako neuralni krug formiran nicanjem mahovinastih vlakana. N-kadherin također potiče ekspresiju neurotrofina (NT)- 4, koja je povezana s preživljavanjem neurona, inhibicijom apoptoze i sinaptičkom plastičnošću, te na taj način štiti neurone hipokampusa (Wang et al., 2013). Ganoderična kiselina je primarna komponenta spora G. lucidum. U drugom modelu hipokampalnog neurona epileptiformnog pražnjenja, ganoderična kiselina sprečava apoptozu hipokampalnih neurona i pojačava ekspresiju BDNF-a i prolaznog receptorskog potencijala kanonski 3 (TRPC3), koji je uključen u plastičnost neurona i sinaptičku rekonstrukciju, inhibira nicanje mahovinastih vlakana i pomaže u oporavak oštećenih neurona (Yang et al., 2016).
Retrospektivna studija iz 2018. godine uključila je 18 pacijenata sa epilepsijom koji su liječeni terapijom prahom spora G. lucidum tri puta dnevno tokom 8 sedmica. Studija je otkrila da je prah smanjio nedjeljnu učestalost napadaja i težinu svake epizode napadaja (Wang et al., 2018). Potrebne su daljnje studije kako bi se potvrdila njegova efikasnost u liječenju epilepsije kod ljudi.
Životinje
Buthus martensii
Iako škorpioni imaju različite nivoe toksičnosti, oni su glavni proizvod tradicionalne azijske ulične hrane i ljekovitih vina od davnina. Škorpioni se obično koriste za liječenje neuroloških i mišićno-koštanih bolesti, kao što su moždani udar, glavobolja, napadi i bol u zglobovima. B. martensii je najrasprostranjenija vrsta azijskih škorpiona i naširoko se koristi u kineskoj medicini od kineske dinastije Song. Antiepilepsijski peptidi (AEP) su bioaktivni polipeptidi ekstrahovani iz njihovog otrova. AEP može lako preći krvno-moždanu barijeru zbog svoje male molekularne težine (8,3 kDa) i ispoljava antikonvulzivne efekte vezivanjem sa sinaptozomskim proteinom (SNAP)-25 i NMDA (Wang et al., 2009.) . Studija je pokazala da AEP može kontrolirati neuronsku ekscitabilnost selektivnom modificiranjem naponskih natrijumskih kanala u primarnim kortikalnim neuronima uzgojenim od miševa. AEP posebno inhibira Navl.6 struje u ćelijama ljudskog embrionalnog bubrega (HEK)-293, čime potiskuje akcione potencijale u neuronima
Bombyx mori
Svilene bube i njihove krizalice su jestive i bogate proteinima. Inficiranje svilene bube B. mori gljivom Beauveria bassiana ubija i suši tijelo svilene bube. Ove zaražene svilene bube koriste se kao tradicionalna kineska medicina s prijavljenim antikonvulzivnim, antikoagulansnim, antitumorskim, antioksidativnim, antibakterijskim, antifungalnim, antivirusnim, hipoglikemijskim i imunomodulatornim djelovanjem (Hu et al., 2017, 2019). Istraženi su antikonvulzivni, hipnotički i neurotrofični efekti nekih jedinjenja malih molekula, kao što su beauvericin i amonijum oksalat (Hu et al., 2017). Nekoliko studija koje su uključivale životinjske modele istraživale su makromolekularna jedinjenja B. Mori, koja ranije nisu bila istražena. Utvrđeno je da ekstrakti bogati proteinima iz B. mori djeluju uglavnom na CA1 regiju hipokampusa i smanjuju stope napadaja kod miševa s napadima izazvanim MES-om i povećavaju latencije napadaja i smrti kod PTZ-induciranih miševa (Hu et al., 2019.). Ekstrakti štite neurone od oksidativnog oštećenja i ćelijske apoptoze regulacijom fosfoinozitid 3- kinaze (PI3K)/Akt signalnih puteva u PC12 ćelijama stimuliranih H2O2- (ćelije feohromocitoma pacova) in vitro (Hu et al., 2019). Ekstrakti takođe postižu neuroprotektivne efekte kroz smanjenje IL-1g,IL-4 i faktora tumorske nekroze (TNF)-a, povećavajući 5-HT i GABA, i smanjujući nivoe intracelularnog Ca2 plus, sprečavanje neuronske signalizacije, što je istraživano na NGF-induciranim PC12 ćelijama oštećenim glutamatom (He et al., 2020).
Cryptotympana atrata
Cryptotympana atrata, cicada exuviae, uobičajena je tradicionalna kineska biljka u dermatološkim, oftalmološkim, otorinolaringološkim i neurološkim bolestima. C. atrata se može kuvati kao kaša i supa ili praviti čaj za medicinsku dijetalnu terapiju. U istraživanju modela konvulzija kod pacova izazvanih lijekovima (PTZ, pikrotoksin ili strihnin), ekstrakti C. atrata imali su antikonvulzivne, sedativne i hipotermične efekte; vodeni ekstrakti su bili efikasniji od ekstrakta etanola (Hsieh et al., 1991).
Stoga kinesko bilje (biljke, gljive i životinje) ispoljavaju protuupalno, antioksidativno i neuroprotektivno djelovanje djelujući na GABA, NMDA i natrijeve kanale, između ostalog. Sažeti mogući mehanizmi su predstavljeni u Tabeli 1. Ovi efekti su korisni za liječenje epileptičkih napada. Međutim, nedostaju randomizirana, dvostruko slijepa kontrolirana klinička ispitivanja koja bi potvrdila antiepileptičke učinke i učinkovitost u liječenju epilepsije.
Cistanche deserticola liječenjeEpilepsija
Ljudske aplikacije zasnovane na dokazima
Kako bismo istražili dokaze i pouzdanost primjene kineske medicine na ljudima, prikupljamo i pregledavamo klinička ispitivanja na ljudima. Objavljene su četiri kliničke studije na ljudima koje liječe epilepsiju kineskom medicinom. Tri studije su istraživale spojeve kineske medicine, a jedna od studija se fokusirala na jedinstvenu biljku. Tabela 2 opisuje detalje tih studija.
Saiko-ka-ryukotsu-borei-to (Chaihu-Longu-Muli-Tang) u kombinaciji sa Gastrodia elata i Uncaria rhynchophylla imao je antioksidativne efekte smanjujući učestalost napadaja kod pacijenata sa refraktornom epilepsijom sa 13,4 土 3,4 do 10,27 土 svakih 10,27 dana. ., 2002). Neka vrsta kapsule protiv epilepsije, sastavljena od Acorus tatarinowii, ArisaemA cum Bile, Gastrodia elata, Pseudostellaria heterophylla, Poria cocos, Citrus reticulata, Pinellia ternata, Aquilaria Sinensis i Citrus aurantium, pomogla je u kontroli električnog pražnjenja i poboljšanju pražnjenja mozga. znakove epileptičkog električnog pražnjenja koje pokazuje elektroencefalografija. Efikasno je smanjio učestalost epilepsije i trajanje napada za različite tipove epilepsije, uključujući infantilni spazam, autonomni, kompleksni parcijalni, holotonsko-klonični, odsutnost, lokalizirani rolandski, psihomotorni, mioklonusni i neodređeni tipovi. Ukupna efektivna stopa i stopa oporavka interventne grupe je 83,33 i 54,3 procenta, stihovi 51,88 i 38,4 procenata u kontrolnoj grupi, respektivno (Ma et al., 2003). Dianxianning Pian proizvodi kineska fabrika medicine. Pilula sadrži Valeriana jatamansi, Acorus tatarinowii, Uncaria rhynchophylla, Pharbitis nil, Euphorbia lathyris, Valeriana officinalis i Nardostachys Chinensis, i može kontrolirati učestalost i težinu refraktorne epilepsije kao pomoćnu terapiju. Prosječna stopa napadaja se smanjila za 37,84 posto u interventnoj grupi, dok je u kontrolnoj grupi iznosila 13,18 posto, a učestalost epilepsije se postepeno smanjivala s produžavanjem vremena liječenja (He et al., 2011.).
Studija u 2018 istraživala je efikasnost praha spora Ganoderma Lucidum za liječenje pacijenata s epilepsijom. Biljni prah mogao bi smanjiti prosječnu sedmičnu učestalost napadaja sa 3,1 土 0,8 na 2,4 土 1,2, ali nije pokazao značajne razlike u trajanju epilepsije i kvaliteti života. Najčešći neželjeni efekat je mučnina, drugi je nelagodnost u stomaku, zatim su ostali povraćanje, vrtoglavica, suha usta, dijareja, grlobolja i epistaksa (Wang et al., 2018).
INTERAKCIJA BILJA I LIJEKOVA
Kombinovana terapija antiepileptičkim lijekovima i ljekovitim biljem danas je sve popularnija i prihvatljivija. Jedna od poteškoća u potvrđivanju interakcije biljke i lijeka je zbog složenih sastojaka jedne biljke, ili postoji mnogo biljaka u formuli kineske medicine. Neke prirodne biljke stupaju u interakciju s lijekovima protiv epilepsije, a zatim pojačavaju antikonvulzivne efekte. Postoji nekoliko studija koje su istraživale interakcije biljnih lijekova i moguće mehanizme (Pearl et al., 2011; He et al., 2021). U PTZ-induciranom modelu napadaja kod miševa, Nobiletin i Clonazepam smanjuju ozbiljnost napadaja regulacijom ravnoteže glutamata i GABA, modulacijom GABAa i GAD 65, inhibiranjem apoptoze, inhibiranjem signalnog puta BDNF-TrkB i aktiviranjem signalnog puta PI3K (aktivirajući PI3K signalni put). et al., 2018). Kombinacija naringina i fenitoina kod PTZ-zapaljenih štakora mogla bi značajno smanjiti rezultate napadaja, povisiti GABA i dopamin, smanjiti glutamat od oksidacije i zaštititi neurone kod pacova izazvanih PTZ napadima (Phani et al., 2018). Umbelliferon u kombinaciji s fenobarbitalom ili valproatom podiže prag elektrokonvulzija i poboljšava antikonvulzivnu efikasnost u modelu miševa s napadima izazvanim MES (Zagaja et al., 2015). U oralnom modelu CBZ štakora, sinapinska kiselina inhibira jetreni citokrom P450 3A2, 2C11, a intestinalni P-glikoprotein zatim povećava apsorpciju CBZ (Raish et al., 2019.).
Te studije su pokazale da prirodni lijekovi, većinom biljke i bilje, mogu poboljšati djelotvornost lijekova protiv epilepsije. U nekim studijama kineska medicina je pokazala pozitivan učinak u kombinovanoj terapiji sa zapadnom medicinom koji je spomenut u ovom preglednom članku. Postoje rijetke studije koje istražuju štetne učinke kombinirane terapije. Još uvijek je potrebno više dobro osmišljenih studija kako bi se istražile interakcije biljaka i lijekova kineske medicine u kombinaciji s antiepileptičkim lijekovima zbog nedovoljnih dokaza. Pacijenti koji koriste biljke kao pomoćnu terapiju trebaju obavijestiti svog liječnika kako bi spriječili nuspojave ili komplikacije koje mogu uzrokovati potencijalne interakcije biljaka i lijekova.
OGRANIČENJA
Pregledali smo kinesku medicinu koja se uglavnom koristi u kliničkom liječenju epilepsije, ali druge potencijalne biljke možda neće biti pregledane zbog manje istraženih referenci. Nekim prirodnim lijekovima, uključujući kinesku medicinu, nedostaju velike količine dokaza koji bi potvrdili antiepileptički učinak. Osim toga, većina studija je istraživala efikasnost i mehanizme kineske medicine u liječenju epilepsije, ali su manje spominjale njene nuspojave. Još uvijek nedostaju istraživači koji bi posvetili svoje napore interakciji biljaka i lijekova i nuspojavama kineske medicine. Pretražujući baze podataka, otkrili smo da postoje veliki dijelovi ćelijskih i životinjskih modela u proučavanju antiepileptičkog učinka kineske medicine, ali klinička ispitivanja na ljudima su izuzetno manjkava. Za sigurnost i efikasnost kineske medicine i prirodnih lijekova u praksi zasnovanoj na dokazima, hitno su potrebna daljnja dobro osmišljena randomizirana kontrolirana ispitivanja.
ZAKLJUČAK
Antikonvulzivne biljke koje se koriste u kliničkim uvjetima za liječenje epilepsije i napadaja razmatraju se u ovom članku i njihovi mogući antiepileptički mehanizmi, uključujući anti-inflamaciju, antioksidaciju, poboljšanje GABAergijskog efekta, modulaciju NMDA receptora i natrijumovih kanala i neuroprotekciju.
Prednost cistanche deserticola
REFERENCE
Beghi, E. (2020). Epidemiologija epilepsije. Neuroepidemiology 54, 185-191. DOI: 10.1159/000503831
Brunklaus, A., Du, J., Steckler, F., Ghanty, II, Johannesen, KM, i Fenger, CD (2020). Biološki koncepti epilepsije natrijum kanala kod ljudi i njihova relevantnost u kliničkoj praksi. Epilepsija 61, 387-399. DOI: 10.1111/epi. 16438
Cai, L. (2017). Tradicionalni kineski biljni lijek za liječenje epilepsije treba primjenjivati prema vrsti napadaja i epileptičkom sindromu. Zdravlje 9, 1211-1222. DOI: 10.4236/health.2017.98087
Chang, CK, i Lin, MT (2001). DL-tetrahidropalmatin može djelovati kroz inhibiciju amigdaloidnog oslobađanja dopamina kako bi inhibirao epileptički napad kod pacova. Neurosci. Lett. 307, 163-166. DOI: 10.1016/s0304-3940(01)01962-0 opisano. Iako su zabilježeni neki antikonvulzivni efekti biljaka, ostaju problemi s odgovarajućim vremenom liječenja, dozom bilja i dugoročnim efektima nakon intervencije. Nedostaju veća veličina uzorka, visokokvalitetna randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja i adekvatni eksperimentalni dokazi koji bi potvrdili njihovo antiepileptičko djelovanje. Stoga je dodatno istraživanje opravdano.
Kineska medicina je holistička i može se personalizirati za pojedine pacijente na osnovu njihovih simptoma. Medicinska dijetalna terapija koja koristi tradicionalnu kinesku medicinu proširila se širom svijeta. Biljna medicina se koristi kao pomoćna ili glavna terapija u nekim zemljama, posebno na istoku. Budući pravci upotrebe biljne medicine
Chen, B., Choi, H., Hirsch, LJ, Katz, A., Legge, A., Buchsbaum, R., et al. (2017). Psihijatrijski i bihejvioralni neželjeni efekti antiepileptika kod odraslih s epilepsijom. Epilepsy Behav. 76, 24-31. DOI: 10.1016/j.yebeh.2017.08.039
Chen, L., Liu, X., Wang, H., i Qu, M. (2017). Gastrodin ublažava napade izazvane pentilentetrazolom modulacijom inflamatornih odgovora povezanih s protein kinazom aktiviranim mitogenom kod miševa. Neurosci. Bik. 33, 264-272. DOI: 10.1007/s12264- 016- 0084- z
Chen, Y., Xiao, X., Wang, C., Jiang, H., Hong, Z., i Xu, G. (2015). Blagotvorno dejstvo tetrandrina na refraktornu epilepsiju putem supresije P-glikoproteina. Int. J. Neurosci. 125, 703-710. DOI: 10.3109/00207454.2014.966821
Deng, CX, Wu, ZB, Chen, Y., i Yu, ZM (2020). Ukupni alkaloidi pinelije moduliraju GABAergični sistem u formiranju hipokampusa kod epileptičkih pacova izazvanih pilokarpinom. Brada. J. Integr. Med. 26, 138-145. DOI: 10.1007/s11655- 019-2944-7
Ekstein, D. (2015). Problemi i obećanja u kliničkim studijama biljaka s antikonvulzivnim potencijalom. Epilepsy Behav. 52, 329-332. DOI: 10.1016/j.yebeh. 2015.07.042
Han, B., Fu, P., Ye, Y., Zhang, H., i Wang, G. (2015). Zaštitni efekti tetrandrina na moždane stanice kod pacova ovisnih o fenobarbitalu i povučenih pacova. Mol. Med. Rep. 11, 1939-1944. DOI: 10.3892/MMR.2014.2997
He, L., Wen, T., Yan, S., Li, R., Liu, Z., Ren, H., et al. (2011). Reevaluacija efekta Dianxianninga na stopu napadaja refraktorne epilepsije kao aditivnog liječenja u kliničkoj praksi. Front. Med. 5:229-234. DOI: 10.1007/s11684-011- 0139-5
He, LY, Hu, MB, Li, RL, Zhao, R., Fan, LH, He, L., et al. (2021). Prirodni lijekovi za liječenje epilepsije: bioaktivne komponente, farmakologija i mehanizam. Front. Pharmacol. 12:604040. DOI: 10.3389/fphar.2021.604040
He, LY, Hu, MB, Li, RL, Zhao, R., Fan, LH, Wang, L., et al. (2020). Učinak ekstrakta bogatog proteinima iz Bombyx batryticatusa na PC12 ćelije oštećene glutamatom putem regulacije signalnog puta gama-aminobuterne kiseline. Molecules 25:553. DOI: 10.3390/molecules25030553
Hino, H., Takahashi, H., Suzuki, Y., Tanaka, J., Ishii, E., i Fukuda, M. (2012). Antikonvulzivni učinak paeoniflorina na eksperimentalne febrilne napade kod nezrelih pacova: moguća primjena za febrilne napade kod djece. PLoS One 7:e42920. DOI: 10.1371/journal.pone.0042920
