Dio Ⅰ Dijagnostička vrijednost angiogenih i antiangiogenih faktora u diferencijalnoj dijagnozi preeklampsije
May 22, 2023
Abstract
Definicija preeklampsije se mijenja. Međutim, uz dodatak organskih simptoma prisutnosti hipertenzije u trudnoći umjesto oslanjanja samo na proteinuriju, nije postignuto preciznije otkrivanje žena u riziku od neželjenih događaja povezanih s preeklampsijom. Umjesto toga, prema novim definicijama Američkog koledža opstetričara i ginekologa i Međunarodnog društva za proučavanje hipertenzije u trudnoći, više žena je klasifikovano kao preeklampsije, sa tendencijom ka blažoj bolesti. Nadalje, angiogeni i antiangiogeni faktori su se pojavili kao esencijalni alati za predviđanje i dijagnosticiranje preeklampsije s visokom preciznošću. Pored toga što su ukorijenjeni u patofiziologiji bolesti, dokazano su kao pouzdani alati za predviđanje i dijagnosticiranje bolesti. Osim toga, 2 granične vrijednosti su procijenjene za kliničko okruženje. Kao što je prikazano u Studiji predviđanja kratkoročnog ishoda kod trudnica sa sumnjom na preeklampsiju, pri graničnom omjeru omjera etoeplacentalnog faktora rasta na 38 rastvorljive fms slične tirozin kinaze-1, preeklampsija se može isključiti na 1 sedmicu uz negativan prediktivnu vrijednost od 99,3 posto (95 posto interval povjerenja, 97,9e99,9) i presudio sa pozitivnom prediktivnom vrijednošću od 36,7 posto (95 posto interval povjerenja, 28,4e45,7). Pokazalo se da dijagnostička granica od 85 precizno identifikuje žene sa preeklampsijom, sa osetljivošću do 88 procenata i specifičnošću od 99,5 procenata. U ovom pregledu ističemo centralnu ulogu angiogenih i antiangiogenih faktora u diferencijalnoj dijagnozi kod žena s visokim rizikom od bolesti, kao što su bolesnice s kroničnom hipertenzijom ili kroničnom bolešću bubrega. Fokusiraćemo se na njihovu sposobnost predviđanja neželjenih fetalnih i majčinih ishoda povezanih s preeklampsijom. Ovo je moguće samo kada se kritički sagleda evolucija definicije "preeklampsije". Pokazujemo kako promjene u ovoj definiciji oblikuju našu kliničku sliku stanja i kako se angiogeni i antiangiogeni biomarkeri mogu uključiti da bi se bolje identificirale žene koje su predodređene za razvoj štetnih ishoda povezanih s preeklampsijom.
Ključne riječi
hronična hipertenzija, hronična bolest bubrega, diferencijalna dijagnoza preeklampsije, preeklampsija, trudnoća, sFlt-1/PlGF
Kliknite ovdje da dobijete efekte Cistanchea i šta je Cistanche
Evolucija definicije preeklampsije
Preeclampsia (PE) is a multisystem disorder in pregnancy. The definitions have evolved, depending on advances in means to detect distinct features of the syndrome. Proteinuria, which was first described in association with eclampsia in 1843, is no longer mandatory for the diagnosis of the disease in the 2018 definition of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Although the triad of hypertension, proteinuria, and edema served as the definition of the disease for most of the 20th century, Leon Chesley suggested in 1976 to exclude the symptom "edema" because of a lack of specificity for the condition. However, the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy published revised PE classification criteria only in 2000. In their report, PE was classified as a pregnancy-specific syndrome characterized by new-onset hypertension in a previously normotensive woman after 20 weeks gestation with proteinuria. Blood pressure (BP) criteria included a systolic BP of >140 mm Hg or a diastolic BP of >90 mm Hg. Proteinuria was defined as the urinary excretion of ≥ 0.3 g of protein in a 24-hour specimen, which correlates with a random ≥ 1+ urine dipstick in the absence of a urinary tract infection. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) followed that definition, as published in their 2002 Practice Bulletin. From a perspective of the research definition, "the new-onset of hypertension (>140/ 90 mm Hg) and proteinuria (>300 mg/ 24 h ili odnos proteina i kreatinina veći od ili jednak 30 mg/mmol) nakon 20 sedmica gestacije“ imao je najveći utjecaj na naučnu literaturu u posljednjih 20 godina. Tako je do nedavno termin "preeklampsija" implicira "hipertenziju i proteinuriju." Ovo je ključno za razumijevanje kada se razjašnjava utjecaj angiogenih i antiangiogenih faktora na diferencijalnu dijagnozu PE.
Sposobnost definicije zlatnog standarda da otkrije štetne ishode povezane s preeklampsijom
Hipertenzija i proteinurija su 2 kliničke karakteristike PE i rezultat složene patofiziološke kaskade. Cilj svakog akušera i akušerskog ljekara je rano otkrivanje žena koje su u riziku od potencijalno smrtonosnih neželjenih ishoda kod majke ili fetusa uzrokovanih PE. Dugo vremena, najbolja praksa za predviđanje ovih štetnih ishoda bila je korištenje zamjene "hipertenzija i proteinurija", djelomično zato što su "zgodne za mjerenje", kako je James Roberts to rekao u svom temeljnom radu. U međuvremenu, dobro je prihvaćeno da "hipertenzija i proteinurija" imaju nisku pozitivnu prediktivnu vrijednost (PPV) za otkrivanje povezanih komplikacija. Roberts je pokazao da PPV hipertenzije i proteinurije za otkrivanje komplikacija povezanih s PE iznosi približno 20 posto. U svojoj publikaciji, Zhang i saradnici5 navode da krvni pritisak i proteinurija nisu dovoljno specifični da definišu ovaj poremećaj. Nadalje, oni zaključuju da će pretjerana dijagnoza povećati osjetljivost po cijenu uključivanja više lažno pozitivnih subjekata (smanjenje specifičnosti) i naknadnog pretjeranog liječenja pacijenata kod kojih će majčinski i perinatalni ishodi biti normalni. Stoga identifikaciju dobrog biomarkera vide kao "krajnje rješenje" za ovaj problem: "Marker bi trebao biti osjetljiv i specifičan za patofiziologiju ovog poremećaja i može se koristiti kao jedini kriterij ili zajedno s krvnim tlakom i proteinurijom."
Herba Cistanche
Utjecaj nove definicije preeklampsije na ishod trudnoće
U nedavnoj reviziji definicije preeklampsije od strane ISSHP, PE je definirana kao nova pojava hipertenzije plus simptomi organa, kao što su disfunkcija jetre, hemoliza, trombocitopenija ili ograničenje rasta fetusa. Upitno je da li ova nova definicija povećava specifičnost i PPV kako bi se bolje identificirale žene u riziku od neželjenih ishoda. Grupa Nicolaides je nedavno pokazala da je nova definicija ISSHP povećala broj žena kojima je dijagnosticirana PE za oko 21 posto i za 7 posto kada se primijeni nova ACOG definicija. Ovo je međutim praćeno smanjenom ozbiljnošću ishoda, kao što su gestacijska dob pri porođaju, porođajna težina, rođenje novorođenčeta male za gezacijsku dob (SGA) i perinatalna smrt. U svojoj retrospektivnoj analizi, fokusirali su se samo na ove ishode trudnoće i nisu zabilježili daljnje štetne događaje na majku i fetus. Njihovi nalazi se, međutim, slažu sa drugim objavljenim radovima koji su dali nove definicije fizičkog vaspitanja i imali uticaj na ishod. Homer i saradnici su otkrili da su žene s proteinurskom PE u poređenju sa onima s neproteinuričnom PE, koje su rođene ranije (36,7 [2,8] naspram 37,3 [2,2] gestacijskih sedmica), češće imale tešku hipertenziju (38,7 naspram 29,7 posto) i imale veću incidencu perinatalne mortalitet (25,2/1000 naspram 6,67/1000). Autori su zaključili da je neproteinurijska PE benignije stanje od proteinurične PE. Tochio i ostali su istraživali kohortu od 308 žena u Japanu. Primjena nove ISSHP definicije povećala je broj žena označenih kao preeklamptični za 155. Međutim, ovo nije bilo uporedo s povećanjem nepovoljnih fetalnih ili majčinih ishoda; ostali su približno nepromijenjeni (nepovoljni ishodi kod majke [15,15 posto naspram 20 posto] i fetalni neželjeni ishodi [17 posto naspram 13,3 posto]). Kallela i suradnici istraživali su utjecaj nove definicije na veliku grupu trudnica u Finskoj gdje su također mogli pokazati povećanje dodatnih dijagnoza PE, jer je 27,9 posto žena koje su ranije bile klasificirane kao da imaju gestacijsku hipertenziju sada označeno kao preeklamptično. . U toj studiji nije zabilježena promjena u ishodu trudnoće. Ovo mnoštvo publikacija ujednačeno je pokazalo da se udio žena klasificiranih kao preeklampsije povećao kada se koriste nove definicije ISSHP i ACOG. Ovo, međutim, nije uporedo sa povećanjem teških ishoda kod ovih žena.
Opći koncepti za poboljšanje predviđanja štetnih ishoda preeklampsije s angiogenim i antiangiogenim faktorima
Grupa Karumanchi je 2003. postavila najvažniju prekretnicu u razumijevanju patofiziologije PE. Prvo su pokazali da žene sa PE imaju povećanu placentnu ekspresiju rastvorljive tirozin kinaze slične fms-1 (sFlt-1) i smanjenu ekspresiju faktora rasta placente (PlGF) i vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF). Nadalje su pokazali da su koncentracije sFlt-1 bile povišene, dok je koncentracija PlGF smanjena u perifernoj krvi žena sa PE. Stupanj promjene korelirao je u odnosu na dozu-odgovor s težinom bolesti: što je ekspresija placente i cirkulirajuća koncentracija u perifernoj krvi poremećenija, to je bolest teža. U istoj studiji predstavljeni su rezultati eksperimenta na životinjama. Adenovirusna primjena sFlt-1 kod gravidnih pacova dovela je do hipertenzije, proteinurije i glomerularnih endotelina kod ovih životinja. Indukcija preeklamptičnih karakteristika visokim koncentracijama sFlt-1 potvrdila je njegovu etiološku ulogu.
VEGF, PlGF i sFlt-1 su angiogeni i antiangiogeni faktori koji igraju glavnu ulogu u fiziološkoj i patološkoj angiogenezi, formiranju i održavanju struktura krvnih sudova. Interakcija između VEGF-a i strukturno visoko homolognog PlGF-a i njegovih receptora, VEGF receptora 1 (VEGR1 sinonimna tirozin kinaza slična fms-1), Flt-1 i Flt-2, vodi transmembransku signalizaciju angiogenih signala. U trudnoći, međutim, alternativna, rastvorljiva varijanta spajanja VEGFR1 (sVEGFR-1 ili sFlt-1) se vezuje za cirkulišući VEGF i PlGF i inhibira signalizaciju na receptorima vezanim za membranu, čime se ostvaruje antiangiogeno dejstvo. Kada su koncentracije sFlt-1 masivno povišene, dolazi do smanjene angiogene signalizacije.
Standardizirani Cistanche i suvi Cistanche
Dijagnostički prekidi za preeklampsiju
Sposobnost angiogenih i antiangiogenih faktora, pre svega omjera sFlt-1etoePlGF, da pomognu u predviđanju i dijagnozi PE je od sada pokazana u višestrukim kliničkim studijama nakon Karumanchijevog pionirskog rada. Između ostalog, naša grupa je uspjela pokazati da je omjer sFlt-1 i PlGF koristan za predviđanje i dijagnozu PE. Tokom protekle decenije, procijenjeni su različiti automatizirani testovi za sFlt-1 i PlGF i određene kliničke granice. Pokazali smo da omjer sFlt-1etoePlGF na granici od 85 može otkriti PE na<34 0/7 weeks' gestation with a sensitivity of 89% and a specificity of 97%. A two-phase cutoff for diagnosing PE was evaluated, with a lower cutoff of 33 for the whole gestational phase after 20 weeks and an upper cutoff of 85 for <34 weeks and 110 for ≥ 34 weeks. This two-phase cutoff results in a sensitivity of up to 88% and a specificity of up to 99.5%. In the last few years, the sFlt-1etoePlGF ratio has been established in the obstetrical routine in Germany and Europe. In hospitals and outpatient clinics, the sFlt-1etoePlGF ratio is a daily routine parameter, and results are available within 24 hours. The use of angiogenic and antiangiogenic factors is encouraged in the guideline of the German-speaking societies of obstetrics and gynecology (Austrian, German, and Swiss) for predicting and diagnosing the disease in women at high risk.
Prediktivne granice za preeklampsiju
Predviđanje kratkoročnog ishoda kod trudnica sa sumnjom na preeklampsiju (PROGNOZA) procijenilo je da li omjer sFlt-1etoePlGF može isključiti ili isključiti PE kod žena sa sumnjom na PE između 24 0/7 i 36 6/7 sedmica trudnoće. U ovoj velikoj prospektivnoj multicentričnoj studiji, ukupno je 1273 pacijenata bilo uključeno u 30 međunarodnih studija. Imali su pravo na upis ako su imali ili novi početak hipertenzije ili novu pojavu proteinurije ili 1 ili više znakova i simptoma koji ukazuju na PE, kao što su glavobolja, bol u epigastriju, prekomjerni edem, jako oticanje, smetnje vida, naglo povećanje tjelesne težine ili patološki dopler arterije maternice (indeks rezistencije arterija maternice<95th percentile or bilateral uterine notching). The primary endpoint was to demonstrate that low ratios of sFlt-1 and PlGF predict the absence of PE, eclampsia, or hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count (HELLP) syndrome within 1 week of the baseline visit and that high ratios of sFlt-1 and PlGF predict the diagnosis of PE, eclampsia, or HELLP syndrome within 4 weeks of baseline visit. Secondary objectives included the use of the sFlt-1etoePlGF ratio to predict PE-related maternal and fetal adverse outcomes; the correlation of ratio dynamics with diagnosis and severity of PE, eclampsia, or HELLP syndrome; and the correlation of the sFlt-1etoePlGF ratio with preterm delivery and time to delivery. PROGNOSIS was designed to derive and validate a cutoff-based prediction model for each prediction claim (1-week rule out or 4-week rule in) in a 2-step approach. In the first development study, 500 subjects were enrolled, and a cutoff was derived, which was tested in a subsequent validation study of 550 patients. The cutoff that was derived was 38. An sFlt-1e toePlGF ratio of ≤ 38 had a negative predictive value (NPV) of 99.3% (95% confidence interval [CI], 97.9-99.9) to rule out PE in women presenting with signs and symptoms of the disease. Up to 4 weeks after testing, the high NPV of this cutoff prevailed, with 97.9%, 95.7%, and 94.3% at 2, 3, and 4 weeks, respectively. The PPV of an sFlt-1-toePlGF ratio of >38 koji će vladati u PE u naredne 4 sedmice iznosio je 36,7 posto (95 posto CI, 28.4-45.7), što odgovara osjetljivosti od 66,2 posto (95 posto CI, 54.0-77.{101} {13}}) i specifičnost od 83,1 posto (95 posto CI, 79,4e86.3). Prema tome, PROGNOSIS je uspio pokazati da omjer sFlt-1etoePlGF može isključiti bolest za 1 sedmicu kod žena koje su izložene visokom riziku sa visokim NPV. Odnos sFlt- 1etoePlGF od 38 i više ukazuje na razvoj PE u naredne 4 sedmice, sa PPV od 36,7 posto.
Sovio i saradnici su procijenili omjer sFlt-1- prema-PlGF kod neselektiranih nerojenih žena u različitim gestacijskim godinama i a priori rizičnim grupama: U grupi niskog rizika, sFlt-1-odnos prema-PlGF granična vrijednost od 38 u 28. sedmici dao je PPV od 33,3 posto i NPV od 99,5 posto. Stoga je ograničenje omjera od 38 također izvodljivo da se isključi stanje kod žena s niskim rizikom. Dokazi o djelovanju angiogenih i antiangiogenih faktora su ograničeni za blizanačke trudnoće. Nedavno su Binder i saradnici pokazali primjenjivost granične vrijednosti od 38 kako bi se isključio porođaj zbog PE u blizanačkim trudnoćama u trajanju od 1 i 2 sedmice sa NPV od 98,8 posto i 96,4 posto, respektivno.
Nakon pojedinačnih mjerenja važna su ponovljena mjerenja: pacijenti sa deltom između 2 mjerenja u razmaku od 2 do 3 sedmice imaju veći rizik od PE. U grupi žena koje su na kraju razvile PE, srednja delta omjera sFlt-1-prema PlGF u roku od 2 sedmice bila je 31,2 (interkvartilni raspon [IQR], 6,48e62,36), dok je u grupi pacijenata koja na kraju nije razvila PE, iznosila je 1,45 (IQR e0.12 do 9,41).
Mnoštvo studija je procijenilo granične vrijednosti od 38 i 85. Tabela sumira studije koje su evaluirale ove granične vrijednosti u različitim kliničkim okruženjima i sa različitim sistemima analize.
Ekstrakt Cistanche
Referenca
1. London Journal of Medicine: mjesečni zapis medicinskih nauka. London, Engleska: Taylor, Walton, & Maberly; 1984.
2. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, et al. Hipertenzivni poremećaji trudnoće: ISSHP klasifikacija, dijagnoza i preporuke za upravljanje za međunarodnu praksu. Pregnancy Hypertens 2018;13:291–310.
3. Chesley LC. Krvni pritisak, edem i proteinurija u trudnoći. 1. Istorijski razvoj. Prog Clin Biol Res 1976; 7:19–66.
4. Nacionalni obrazovni program o visokom krvnom pritisku. Izvještaj Radne grupe Nacionalnog programa edukacije o visokom krvnom pritisku o visokom krvnom pritisku u trudnoći. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1–22.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics. ACOG Practice Bulletin br. 33: dijagnoza i liječenje preeklampsije i eklampsije: akušerstvo i ginekologija. 2002.
6. Zhang J, Klebanoff MA, Roberts JM. Predviđanje neželjenih ishoda prema uobičajenim definicijama hipertenzije u trudnoći. Obstet Gynecol 2001;97:261–7.
7. Khan N, Andrade W, De Castro HD, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Utjecaj novih definicija preeklampsije na učestalost i učinak skrininga u prvom tromjesečju. Ultrazvučni opstet Gynecol 2020;55:50–7.
8. Homer CSE, Brown MA, Mangos G, Davis GK. Neproteinurička preeklampsija: novi indikator rizika kod žena s gestacijskom hipertenzijom. J Hypertens 2008;26:295–302.
9. Tochio A, Obata S, Saigusa Y, Shindo R, Miyagi E, Aoki S. Da li preeklampsija bez proteinurije dovodi do drugačijih ishoda trudnoće od preeklampsije sa proteinurijom? J Obstet Gynaecol Res 2019;45:1576–83.
10. Kallela J, Jääskeläinen T, Kortelainen E, et al. Dijagnoza preeklampsije pomoću dvije revidirane klasifikacije u kohorti finskog preeklampsijskog konzorcija (FINNPEC). BMC Trudnoća Porođaj 2016;16:221.
11. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Cirkulirajući angiogeni faktori i rizik od preeklampsije. N Engl J Med 2004;350:672–83.
12. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Višak placentalno rastvorljive tirozin kinaze 1 (sFlt1) može doprinijeti endotelnoj disfunkciji, hipertenziji i proteinuriji kod preeklampsije. J Clin Invest 2003;111:649–58.
13. Karumanchi SA, Stillman IE. In vivo štakorski model preeklampsije. Metode Mol Med 2006;122:393–9.
14. Verlohren S, Stepan H, Dechend R. Angiogeni faktori rasta u dijagnozi i predviđanju preeklampsije. Clin Sci (Lond) 2012; 122:43–52.
15. Kusanović JP, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. Prospektivna kohortna studija o vrijednosti koncentracija angiogenih i antiangiogenih faktora u plazmi majke u ranoj trudnoći i sredinom trimestra u identifikaciji pacijenata predodređenih za razvoj preeklampsije. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:1021–38.
16. Romero R, Nien JK, Espinoza J, et al. Longitudinalna studija angiogenih (placentalni faktor rasta) i antiangiogenih (topivi endoglin i rastvorljivi receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta-1) faktora u normalnoj trudnoći i pacijentima predodređenim da razviju preeklampsiju i rode malo novorođenče za gestacijsku dob. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21:9–23.
17. Espinoza J, Romero R, Nien JK, et al. Identifikacija pacijenata sa rizikom za rani početak i/ili tešku preeklampsiju uz upotrebu dopler vecimetrije uteralnih arterija i faktora rasta placente. Am J Obstet Gynecol 2007;196: 326.e1–13.
18. Chaiworapongsa T, Romero R, Savasan ZA, et al. Koncentracije angiogenih/antiangiogenih faktora u plazmi majke su od prognostičke vrijednosti kod pacijenata koji se javljaju u akušersku trijažu sa sumnjom na preeklampsiju. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24:1187–207.
19. Levine RJ, Qian C, Maynard SE, Yu KF, Epstein FH, Karumanchi SA. Koncentracija sFlt1 u serumu tokom preeklampsije i krvnog pritiska sredinom trimestra kod zdravih nerojenih žena. Am J Obstet Gynecol 2006;194: 1034–41.
20. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Rastvorljivi endoglin i drugi cirkulirajući antiangiogeni faktori u preeklampsiji. N Engl J Med 2006;355:992–1005.
21. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, et al. Automatska metoda za određivanje omjera sFlt-1/PIGF u procjeni preeklampsije. Am J Obstet Gynecol 2010;202:161. e1–11.
22. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, et al. Nove granične vrijednosti specifične za gestacijsku fazu za korištenje omjera rastvorljive tirozin kinaze slične fms-1/ faktora rasta placente kao dijagnostičkog testa za preeklampsiju. Hypertension 2014;63: 346–52.
23. Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H, et al. Evaluacija novog i automatizovanog elektrohemiluminiscentnog imunoeseja za nivoe sFlt-1 i PlGF u plazmi kod žena sa preeklampsijom. Hypertens Res 2010;33:422–7.
24. Hirašima C, Ohkuchi A, Arai F, et al. Uspostavljanje referentnih vrijednosti za ukupnu rastvorljivu tirozin kinazu 1 sličnu fms i slobodni faktor rasta placente kod trudnica. Hypertens Res 2005;28:727–32.
25. Villa PM, Hämäläinen E, Mäki A, et al. Vazoaktivni agensi za predviđanje rane i kasne preeklampsije u kohorti visokog rizika. BMC Trudnoća Poroda 2013;13:110.
26. Dröge LA, Höller A, Ehrlich L, Verlohren S, Henrich W, Perschel FH. Dijagnoza preeklampsije i restrikcije fetalnog rasta s omjerom sFlt-1/PlGF: dijagnostička tačnost automatiziranog imunološkog testa Kryptor. Pregnancy Hypertens 2017;8:31–6.
27. Stepan H, Hund M, Dilba P, Sillman J, Schlembach D. Elecsys i Kryptor imunotestovi za mjerenje sFlt-1 i PlGF za pomoć u dijagnozi preeklampsije: da li su uporedivi? Clin Chem Lab Med 2019; 57: 1339–48.
28. McCarthy FP, Gill C, Seed PT, Bramham K, Chappell LC, Shennan AH. Poređenje tri komercijalno dostupna testa zasnovana na faktoru rasta placente kod žena sa sumnjom na preuranjenu preeklampsiju: studija COMPARE. Ultrazvučni opstet Gynecol 2019;53:62–7.
29. Schiettecatte J, Russcher H, Anckaert E, et al. Multicentrična evaluacija prvih automatiziranih Elecsys sFlt-1 i PlGF testova u normalnim trudnoćama i preeklampsiji. Clin Biochem 2010;43:768–70.
30. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Prediktivna vrijednost omjera sFlt-1:PlGF kod žena sa sumnjom na preeklampsiju. N Engl J Med 2016;374:13–22.
31. Zeisler H, Llurba E, Chantraine FJ, et al. Omjer rastvorljivih oblika poput tirozin kinaze-1 i faktora rasta placente: isključivanje preeklampsije do 4 sedmice i vrijednost ponovnog testiranja. Ultrazvučni opstet Gynecol 2019;53:367–75.
32. Sovio U, Gaccioli F, Cook E, Hund M, Charnock-Jones DS, Smith GCS. Predviđanje preeklampsije korištenjem omjera rastvorljive tirozin kinaze slične fms-u 1 i faktora rasta placente: prospektivna kohortna studija neselektivnih nerojenih žena. Hypertension 2017;69:731–8.
33. Dröge L, Herraìz I, Zeisler H, et al. Odnos sFlt-1/PlGF u serumu majke u blizanačkim trudnoćama sa i bez preeklampsije u poređenju sa jednoplodnim trudnoćama. Ultrazvučni opstet Gynecol 2015;45:286–93.
34. Binder J, Palmrich P, Pateisky P, et al. Prognostička vrijednost angiogenih markera u blizanačkim trudnoćama za predviđanje porođaja zbog komplikacija preeklampsije kod majke. Hypertension 2020;76:176–83.
35. Bian X, Biswas A, Huang X, et al. Kratkoročno predviđanje štetnih ishoda korištenjem omjera sFlt-1 (topiva tirozin kinaza slična fms 1)/PlGF (placentalni faktor rasta) kod azijskih žena sa sumnjom na preeklampsiju. Hipertenzija 2019;74:164–72.
36. Dragan I, Wright D, Fiolna M, Leipold G, Nicolaides KH. Razvoj preeklampsije unutar 4 sedmice od sFlt-1/PlGF omjera > 38: poređenje učinka u 31-34 vs 35-37 sedmicama gestacije. Ultrazvučni opstet Gynecol 2017;49:209–12.
37. Cerdeira AS, O'Sullivan J, Ohuma EO, et al. Randomizirana interventna studija o predviđanju preeklampsije/eklampsije kod žena sa sumnjom na preeklampsiju: INSPIRE. Hypertension 2019;74:983–90.
38. Huhn EA, Kreienbühl A, Hoffmann I, et al. Dijagnostička tačnost različitih rastvorljivih fms-sličnih tirozin kinaze 1 i graničnih vrednosti faktora rasta placente u proceni preeklampsije prevremeno rođene i terminske preeklampsije: studija slučaj-kontrola usklađena sa gestacijskom dobi. Front Med (Lozana) 2018;5:325.
39. Salahuddin S, Wenger JB, Zhang D, Thadhani R, Karumanchi SA, Rana S. KRYPTOR-automatizirani testovi angiogenog faktora i rizik od štetnih ishoda povezanih s preeklampsijom. Hypertens Pregnancy 2016;35:330–45.
40. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, et al. Angiogeni faktori i rizik od neželjenih ishoda kod žena sa sumnjom na preeklampsiju. Tiraž 2012;125:911–9.