Dio Ⅱ: Biomarkeri akutne i kronične bolesti bubrega
Mar 13, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Napredak u identifikaciji ovih serumskih i urinarnih biomarkera koji predstavljaju zdravlje tubula široko je istražen u AKI i može nadopuniti serumski kreatinin kako bi se poboljšalo upravljanje pacijentima. Biomarkeri mogu nadopuniti i pružiti mehanički kontekst porastu serumskog kreatinina i poboljšati kliničko liječenje bolesti bubrega u različitim okruženjima (Slika 4).
Rano otkrivanje subkliničke AKI nakon operacije srca.—Kardiohirurgija je vodeći uzrok ishemijskog AKI-ja kod hospitaliziranih pacijenata i snažno je povezana sa značajnim morbiditetom i mortalitetom. Međutim, serumski kreatinin raste kasno u toku bolesti 48-72 h nakon operacije i ograničava mogućnost ranog otkrivanja i intervencije u ovim slučajevima AKI. Uzaludnost pokušaja liječenja pacijenata nakon prepoznavanja oštećenja bubrega na osnovu kreatinina u serumu uspoređena je sa započinjanjem liječenja infarkta miokarda ili moždanog udara 48 sati nakon početka ishemije. Pretklinički modeli su demonstrirali globalne promjene u ekspresiji bubrežnih gena tokom rane ishemijske ozljede (79, 80), uključujući proizvodnju proteina koji su od tada identificirani kao biomarkeri AKI (81). Upotreba ovih biomarkera može povećati kliničku sposobnost otkrivanja slučajeva oštećenja bubrega, poboljšati stratifikaciju rizika i pružiti uvid u terapijske ciljeve (82). Pokazalo se da biomarkeri oštećenja bubrežnih tubula, uključujući IL-18, NGAL i KIM-1, izmjereni u roku od 6 sati nakon kardiohirurgije, predviđaju rizik od AKI mnogo prije porasta serumskog kreatinina. Na primjer, najviši kvintili serumskog IL-18 u roku od 6 h nakon operacije bili su povezani sa sedmostruko povećanim rizikom od AKI i kod odraslih i kod djece, u poređenju sa odgovarajućim najnižim kvintilima (83, 84). Slično, najviši kvintili NGAL u plazmi i KIM{14}} u urinu bili su povezani sa povećanim rizikom od razvoja AKI, u poređenju sa prvim kvintilom (prilagođeno OR 5,0, 95 posto CI: 1,6–15,3; prilagođeno OR 4,8, 95 posto CI : 1,6–14,6, respektivno) (40, 83).
cistanche biljka za liječenje hronične bolesti bubrega
Although serum creatinine returns to normal levels in many of these cases of AKI, the
burden on the kidneys may not be completely benign. For example, preclinical studies have
demonstrated the development and persistence of inflammation, renal fibrosis, abnormal
kidney gene expression profiles, and functional deficits after ischemic kidney injury, despite a
return of serum creatinine concentrations to normal values (85, 86). Accordingly, these
biomarkers of tubular injury were also associated with the severity and progression of AKI in
the postcardiac surgery setting. The highest quintile of urinary IL-18 predicted those who
progressed from early AKI (Acute Kidney Injury Network [AKIN] Stage 1) to more severe
stages of AKI (AKIN Stage 2 or 3) (adjusted OR 3.00, 95% CI: 1.25–7.25) and was
associated with duration of AKI >7 dana (prilagođeno OR 2,90, 95 posto CI: 1,80–4,68) (87, 88). Slično, oni sa najvišim kvintilom NGAL u plazmi imali su skoro osam puta veću vjerovatnoću da će razviti progresivni AKI (OR 7,72, 95 posto CI: 2,65–22,49) u poređenju sa onima u prva dva kvintila. Najviši kvintil urinarnog KIM-1 je takođe povezan sa dužim trajanjem AKI (prilagođeno OR 2,3, 95 posto CI: 1,51–3,53) (88). L-FABP je bio povezan s trajanjem AKI, a i četvrti i peti kvintil su bili povezani sa dužim trajanjem AKI (prilagođeno OR 1,77, 95 posto CI: 1,17–2,67; prilagođeno OR 1,92, 95 posto CI: 1,26–2,93). , odnosno) (88).
Štaviše, ovi biomarkeri tubularne ozljede čak su pokazali potencijal da nagovještavaju dugotrajnu smrtnost nakon kardiohirurgije. Čak i kod pacijenata bez AKI, najviši tertil IL-18 je bio povezan sa povećanim rizikom od smrtnosti tokom srednjeg vremena praćenja od 30 godine [interkvartilni raspon (IQR) 2,2 do 3,6] u poređenju sa prvim tertilom [prilagođeni omjer opasnosti (HR) 1,23, 95 posto CI: 1,02–1,48]. Ovaj efekat je bio pojačan kod onih subjekata sa perioperativnim AKI (prilagođeni HR 3,16, 95 posto CI: 1,53–6,53) (89). Slično, najviši tertil perioperativnog urinarnog KIM-1 bio je povezan sa povećanim mortalitetom (prilagođeni HR 1,83, 95 posto CI: 1,44–2,33) kod onih koji nisu razvili AKI, kao i kod onih koji su razvili AKI (prilagođeni HR 2,01, 95 posto CI: 1,31–3,1) (89). Ovi nalazi mogu biti posebno kritični jer je povezanost troponina sa mortalitetom, u sprezi sa njegovom specifičnošću tkiva, bila važna komponenta njegove inkorporacije u dijagnozu infarkta miokarda (90). Međutim, s obzirom na dugu latenciju između epizode ozljede bubrega i smrtnosti, za razliku od infarkta miokarda, može biti teško odrediti uzročnost. Ipak, ovi podaci sugeriraju da oporavak nivoa kreatinina u serumu možda neće obuhvatiti zaostalu ozljedu i fibrozu unutar bubrega koja predisponira povećanom morbiditetu i mortalitetu. Nedavni dokazi su pokazali da su povišeni biomarkeri tubularnog oštećenja bubrega u mokraći, uključujući 1M, PIIINP i NGAL, nezavisni faktori rizika i za KVB i za smrtnost tokom srednjeg perioda praćenja od 12,4 godine među starijim osobama sa očuvanom osnovnom funkcijom bubrega u kohortna studija slučaja studije zdravlja, starenja i sastava tijela (ABC) (91).
Cistanche sprečava oštećenje bubrega
Razlikovanje različitih etiologija AKI kod kardiorenalnog i hepatorenalnog sindroma.—Povreda bubrega u uslovima kardiorenalnog i hepatorenalnog sindroma (CRS, HRS) može imati različitu osnovnu patofiziologiju. I srčana disfunkcija i ciroza mogu smanjiti bubrežnu perfuziju kroz smanjeni protok naprijed i povećanu vensku kongestiju, predisponirajući pacijente na ozljedu bubrega prerenalne fiziologije i intrinzičnu ozljedu tubula. Veliki broj komorbiditeta i tretmana može dodatno zakomplicirati tumačenje značenja porasta koncentracije kreatinina u serumu. Biomarkeri tubularne ozljede su pokazali korisnost u razlikovanju ovih različitih patoloških procesa.
Na primjer, u uvjetima CRS-a, agresivna diureza je glavni oslonac liječenja za ublažavanje kongestije i vraćanje kardiovaskularne hemodinamike, ali je također povezana s povišenjem serumskog kreatinina, fenomenom koji je u kardiološkoj literaturi poznat kao pogoršanje funkcije bubrega i koji se često smatra AKI. (92, 93). Zbog ovog uočenog oštećenja bubrega, za koje se smatra da je povezano sa neželjenim događajima (94, 95), diureza i dodatni tretman se često zaustavljaju (96). Međutim, porast serumskog kreatinina ne mora nužno biti jednolično povezan s intrinzičnim oštećenjem bubrega i štetnim ishodima. Na primjer, u prospektivnoj kohortnoj studiji pacijenata sa akutnom dekompenziranom srčanom insuficijencijom, oni koji su razvili AKI nakon terapije diureticima nisu imali značajan porast nivoa NGAL u urinu (97). Nadalje, nedavna pomoćna studija evaluacije strategija optimizacije bubrega kod akutne srčane insuficijencije (ROSE-AHF) kliničkog ispitivanja korištenjem biomarkera zdravlja tubula među 283 sudionika koji su bili podvrgnuti agresivnoj diurezi pokazala je da pogoršanje bubrežne funkcije nije povezano s porastom biomarkera tubularnih tubula u bubregu. , uključujući NGAL i KIM-1, niti sa negativnim ishodima (98). Rezultati su pokazali da porast kreatinina može odražavati klinički benigne promjene infiltracije i sugerirati da takva povećanja kreatinina možda ne opravdavaju povlačenje korisnih terapija.
Slično, biomarkeri imaju sposobnost da pomognu u sužavanju diferencijalne dijagnoze u postavljanju ciroze između dvije uobičajene etiologije HRS-a i akutne tubularne nekroze. Sposobnost da se napravi razlika između hepatorenalne fiziologije i intrinzične tubularne ozljede je kritična jer se tretmani značajno razlikuju. HRS se može poništiti obnavljanjem bubrežne perfuzije kroz sistemsku vazokonstriktornu terapiju uz intravensko liječenje albuminom i naknadnu transplantaciju jetre. Nasuprot tome, pacijente sa intrinzičnom ozljedom tubula treba liječiti dijalizom i razmotriti mogućnost kombinirane transplantacije jetre i bubrega (99–102). Međutim, trenutna klinička paradigma za dijagnosticiranje HRS-a u velikoj je mjeri zasnovana na serumskom kreatininu. Biomarkeri tubularnog zdravlja mogu razlikovati uzroke AKI i omogućiti brže dijagnoze i odgovarajuće tretmane. U studiji pacijenata sa cirozom kod kojih je razvijen AKI, nivoi NGAL, IL-18 i L-FABP u urinu su bili povišeni kod pacijenata sa klinički utvrđenom akutnom tubularnom nekrozom, ali ne i kod onih sa HRS ili prerenalnom etiologijom (103). Pored toga, najviši nivoi biomarkera pronađeni su kod pacijenata sa akutnom tubularnom povredom, praćenom HRS-om i prerenalnom azotemijom, respektivno, u skladu sa fiziologijom stepena tubularne povrede (100, 104). Kombinacija nekoliko biomarkera, uključujući NGAL, L-FABP i IL-18, također je procijenjena u dijagnosticiranju tipa AKI-ja kod pacijenata sa cirozom, s tim da se vjerovatnoća dijagnoze akutne tubularne ozljede postepeno povećavala sa brojem biomarkera koji su bili iznad optimalnih dijagnostičkih granica. Na primjer, pacijenti sa cirozom koji su imali barem jedan biomarker iznad graničnog nivoa imali su pet puta veću vjerovatnoću da će imati akutnu ozljedu tubula, a oni kod kojih su svi markeri pozitivni imali su 13 puta veću vjerovatnoću da će imati akutnu ozljedu tubula (105).
Razgraničenje prognoze AKI-a kod transplantacije bubrega od preminulog donora.—AKI posredovan ishemijom-reperfuzijskom ozljedom često se vidi u bubrezima preminulih donora, koji kasnije imaju veću stopu odbacivanja. S obzirom na značajan nedostatak bubrega za transplantaciju, spašavanje svakog održivog bubrega je imperativ. Međutim, kreatinin u serumu možda neće precizno obuhvatiti ozljedu bubrega i pružiti informacije o učinku nakon transplantacije. Zapravo, analiza serije biopsija otkrila je da više od 20 posto slučajeva akutne tubularne ozljede dokazane biopsijom ne zadovoljava definiciju AKI u serumu za bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) na bazi kreatinina (106). Biomarkeri tubularne ozljede mogu pružiti uvid u kvalitetu bubrega preminulih donora. Na primjer, studija preminulih donora bubrega pokazala je da je kreatinin u serumu imao ograničenu preciznost za dijagnosticiranje akutne tubularne nekroze, dok su nivoi NGAL-a u urinu nadmašili dijagnozu akutne tubularne ozljede (107). Osim toga, ovi biomarkeri tubularnog zdravlja mogu pružiti prognostičke informacije. Velika studija preminulih donora sa oštećenjem bubrega pokazala je da su povećani nivoi NGAL, KIM-1, IL-18 i L-FABP u urinu snažno povezani sa AKI donora, ali ne i sa odloženom funkcijom transplantata (107) . Zanimljivo je da je studija izvijestila da su viši nivoi biomarkera oštećenja bubrega povezani s višim 6-mjesečnim eGFR-om kod primalaca sa odgođenom funkcijom transplantata. Vjeruje se da su zaštitni efekti intrinzične ozljede bubrega od AKI-a posljedica ishemijskog predkondicioniranja, što uključuje pojačanu regulaciju antiishemijskih medijatora. U skladu s ovim nalazima, pokazalo se da ishemijsko predkondicioniranje pruža i akutnu i odloženu zaštitu od oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije kod mišjih modela putem različitih signalnih puteva (108).
Osim toga, YKL{{0}}, biomarker adaptivne popravke nakon ozljede bubrega, pokazao se citoprotektivnim u postavci transplantacije bubrega. Umrli davaoci bubrega koji su imali najviše YKL-40 nivoe imali su viši eGFR nakon 6 mjeseci u poređenju sa pacijentima čiji su donori imali najniže YKL-40 nivoe, nakon prilagođavanja faktorima donora i primaoca, kao i stepenom povreda bubrega. Štaviše, primaoci sa najvišim nivoom YKL-40 donora takođe su imali 5{9}} posto manje opasnosti od otkazivanja transplantata (prilagođeni HR 0.50, 95 posto CI: 0,27–0,94) (109) .
Hronična bolest bubrega
In CKD, the timing and nature of the insult may be more difficult to estimate, as an accrual of kidney insults and injury over many years leads to the development of this condition. Thus, the early search for biomarkers of CKD lagged behind the research of AKI. However, because AKI and CKD share similar underlying mechanisms of functional and structural injury and exist on the same pathophysiologic continuum, biomarkers of AKI have also been applied to CKD. The biomarkers have been especially promising in identifying susceptibility to and predicting the development of incident CKD; however, they have not been as robust in predicting CKD progression after adjustment for serum creatinine, and studies in different settings may be biased based on the etiology of underlying CKD and enrollment criteria. In participants without CKD at baseline, the "renal filtration reserve" (4, 5) is able to compensate for filtration deficits and, in effect, absorbs the insult (Figure 4). Biomarkers of tubular injury are critical to providing information about kidney tubular injury in these situations in which serum creatinine does not change appreciably. Accordingly, these biomarkers of tubular injury have been shown to be especially promising in prognosticating the development of incident CKD. For example, in a nested-case control study of 686 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), in which cases were defined as those with a baseline eGFR >60 ml/min who subsequently developed CKD Stage 3 and/or had a rapid drop in kidney function over the five-year study period, higher levels of KIM-1 were associated with increased odds of developing CKD stage 3 or a rapid decline in eGFR (adjusted OR 1.15, 95% CI: 1.02–1.29). Similarly, at study entry, those in the highest decile of KIM-1 had a twofold increased risk of this same endpoint compared with the lower 90%. This ability to predict the development and progression of CKD was independent of the presence of albuminuria (110). Similarly, when investigated in a cohort of 149 persons with chronic congestive heart failure during 5 years of follow-up, urinary KIM-1 levels were strongly associated with the progression of CKD, defined as a >Pad eGFR od 25 posto u odnosu na početnu vrijednost (111).
Međutim, kada je rezerva bubrežne filtracije izgubljena, svaki oštećenje bubrega će odgovarati dodatnom smanjenju glomerularne filtracije i stoga kreatinin u serumu može pružiti onoliko informacija koliko i biomarkeri tubularne ozljede. Na primjer, nedavna studija učesnika u kohorti hronične bubrežne insuficijencije (CRIC) sa početnom CKD pokazala je da su nivoi KIM-1, NGAL i L-FABP u urinu značajno povezani sa napredovanjem CKD u neprilagođenim analizama; međutim, nakon kontrole eGFR-a zasnovanog na kreatininu u serumu i omjera albumin/kreatinin u urinu, dva tradicionalna markera funkcije bubrega, ovi biomarkeri više nisu bili nezavisno povezani s napredovanjem CKD. Osim toga, nijedan od biomarkera nije poboljšao stratifikaciju rizika kliničkog modela za progresiju CKD, što sugerira da biomarkeri tubularne ozljede mogu imati ograničenu primjenu kod pacijenata koji imaju smanjenu bubrežnu rezervu (112). Dodatne studije pojedinaca sa CKD-om su takođe pokazale da markeri tubularne povrede ne doprinose predviđanju rizika progresije bolesti nakon uzimanja u obzir tradicionalnih markera funkcije bubrega (113–115).
tretman CKD:cistanche ekstrakta
Dijabetička nefropatija.—Dijabetes je glavni faktor rizika i vodeći uzrok CKD i ESRD. Međutim, 20-30 posto osoba s dijabetesom ima brzo opadanje funkcije bubrega čak i kada su na optimalnoj terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima ili blokatorima receptora angiotenzina II. Progresija bubrežne bolesti kod dijabetesa je multifaktorska i može biti vođena tekućom upalom, intrinzičnom ozljedom tubula ili neprilagođenom popravkom, između ostalih puteva (116, 117), a biomarkeri mogu pomoći da se razazna dominantna temeljna etiologija (Slika 5). Rješavanje ovog ključnog kliničkog pitanja biomarkerima zdravlja tubula može poboljšati stratifikaciju rizika i omogućiti djelotvoran tretman progresivne dijabetesne bolesti bubrega.
Na primjer, otkriveno je da su biomarkeri tubularne ozljede povezani s bubrežnom bolešću kod dijabetičara, što ukazuje na osnovnu intrinzičnu ozljedu tubula. KIM-1 u plazmi je mjeren kod ispitanika iz kohorte Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) i US Veterans Administration Nefropatija kod dijabetesa (VA-NEPHRON-D). U ACCORD kohorti, oni koji su razvili incidentnu CKD imali su viši početni nivo KIM-1. Slično, u studiji VA-NEPHRON-D, oni koji su razvili progresivni CKD imali su više osnovne nivoe (118). U obje ove studije, oni s najvišim kvartilom koncentracije KIM-1 su imali veću vjerovatnoću da će doživjeti neželjene renalne ishode, u poređenju sa onima u najnižim kvartilima koncentracija KIM-1 (119, 120).
U ove dvije kohorte, također je utvrđeno da su TNFR1 i TNFR2 u plazmi viši među onima s uznapredovalom dijabetesnom bolešću bubrega, u poređenju sa onima s ranom stadijumom bolesti na početku, a viši nivoi ova dva citokinska receptora predviđali su pad eGFR, čak i nakon prilagođavanja. za početni eGFR i albuminuriju (118). Ovi biomarkeri su uključeni u inflamatorni put koji predstavlja tekuću upalu endotela, poznatu etiologiju dijabetesne bolesti bubrega (121). U skladu s ovom idejom, put TNF-a je povezan s dijabetesnom bubrežnom bolešću: studije asocijacije na cijelom genomu pokazale su da su transkripti u obrnutoj korelaciji sa GFR grupisanim oko TNF-a, koji direktno djeluje na podocite kako bi propagirao inflamatornu kaskadu putem TNFR-a (122). Pored toga, nekoliko studija je otkrilo da su TNFR1 i TNFR2 u plazmi povezani sa incidentnom dijabetesnom bolešću bubrega i ESRD-om kod dijabetičara (59, 60, 123, 124). Zanimljivo je da TNFR1 i TNFR2 mogu predstavljati različite puteve, ali se nijanse još uvijek razjašnjavaju (125).
Nadalje, utvrđeno je da je MCP{0}} u urinu značajno povišen kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom, a ovi nivoi značajno koreliraju sa albuminurijom kod ljudi, kao i kod eksperimentalne dijabetičke nefropatije (126–129). U prospektivnoj opservacionoj studiji pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom, nivoi MCP-1 u urinu bili su povezani sa makroalbuminurijom i korelirali sa naknadnom stopom pada eGFR-a tokom srednjeg praćenja od šest godina. Ovi nalazi upućuju na to da je MCP-1 povezan sa kasnijim stadijumom bolesti i potencijalno predstavlja put neadaptivnog popravljanja (130).
Hronična bolest bubrega povezana s HIV-om.—Pojedinci zaraženi HIV-om izloženi su značajnom riziku od bolesti bubrega, jer je poznato da virus preuzima i oštećuje tubularne ćelije bubrega, čak i kod onih sa kontrolisanom viremijom (131). Osim toga, populacija zaražena HIV-om ima brojne metaboličke i vaskularne komorbiditete i faktore rizika povezane s liječenjem koji povećavaju rizik od bolesti bubrega. Serumski kreatinin ne može razlikovati mnoge potencijalne etiologije bolesti bubrega, što otežava kliničko liječenje. Biomarkeri tubularne disfunkcije i ozljede posebno su obećavali u ovom okruženju u otkrivanju ranih ozljeda koje se mogu pripisati virusu. Na primjer, 1M nivoi kod žena inficiranih HIV-om bili su povezani i sa padom funkcije bubrega i sa smrtnošću (132). U poređenju sa onima s najnižim 1M nivoima, oni s najvišim nivoima imali su povećan rizik od razvoja CKD (prilagođeni OR 2,1, 95 posto CI: 1,3–3,4) i 2.{15}}struki rizik od pada od 10 posto u eGFR. Ova korelacija u razvoju i progresiji CKD-a bila je odvojena od 16-korigovanog rizika od smrtnosti, koji je uračunao početnu funkciju bubrega, kao i prisustvo albuminurije (132). Osim toga, IL-18 u urinu je bio povezan s pogoršanjem bubrežne funkcije tokom vremena u grupi Međuagencijske studije HIV-a za žene. IL-18 je bio veći kod žena zaraženih HIV-om u poređenju sa onima koje nisu bile zaražene, kao i značajno povezan sa višim nivoima HIV RNK i manjim brojem CD4, manjim udjelom infekcije hepatitisom C i nižim nivoom HDL kolesterola ( 133, 134). Slični nalazi sa IL-18 su također prijavljeni u studiji poprečnog presjeka na 1.144 muškarca Multicentrične AIDS kohortne studije (MACS), koja je otkrila značajna povećanja IL-18, KIM-1, PIIINP i odnos albumin/kreatinin kod muškaraca zaraženih HIV-om, u poređenju sa neinficiranim muškarcima (135).
Ovi biomarkeri također mogu identificirati oštećenje bubrega od tenofovir dizoproksil fumarata (TDF), široko korištenog antiretrovirusnog lijeka prve linije za koji je poznato da uzrokuje bolest bubrega putem proksimalne tubularne patologije (136, 137). Studije poprečnog presjeka su pokazale da je kumulativna izloženost TDF-u kod muškaraca zaraženih HIV-om upisanih u MACS nezavisno povezana s porastom koncentracija 1M, IL-18, KIM-1 i PIIINP u urinu, ali ne i s albuminurijom , u skladu sa idejom da je TDF proksimalni tubularni toksin (138, 139). Ovi biomarkeri tubularne ozljede mogu identificirati subkliničke ozljede prije pojave očigledne, ireverzibilne bolesti i razlikovati ozljedu bubrega koja se može pripisati upotrebi TDF-a. U toku je rad na istraživanju sposobnosti uzoraka i potpisa biomarkera da razaznaju različite etiologije oštećenja bubrega kod osoba zaraženih HIV-om.
Cistanche je efikasan kod bolesti bubrega
BUDUĆI PRAVCI
Upotreba biomarkera u nefrologiji je dobila značajnu pažnju; međutim, još uvijek treba napraviti korake prije nego što pređu prag kliničke primjene. Kako su različiti biomarkeri zdravlja bubrega pokazali čvrstu povezanost sa štetnim ishodima u različitim kliničkim okruženjima, počeli su da bacaju svjetlo na jedinstvene biološke puteve koji posreduju u ozljedama i popravcima. Proučavanje biomarkera u kliničkim modelima također je naglasilo ograničenja životinjskih modela koji ne simuliraju složenost preklapajućih komorbiditeta, kao što su dijabetes, hipertenzija i starenje. Buduće studije će morati razviti životinjske modele koji mogu obuhvatiti takvu složenost. Ovo dublje razumijevanje može dovesti do identifikacije i individualizacije djelotvornih terapeutskih prozora i ciljeva koji mogu maksimalno ograničiti ozljede, promovirati popravak i spriječiti fibrozu bez ometanja odgovarajuće odbrane domaćina.
Ovi biomarkeri se mogu primijeniti kao alati u kliničkim ispitivanjima za procjenu novih terapeutika (Slika 6). Biomarkeri tubularne ozljede mogu se koristiti u kliničkim ispitivanjima za obogaćivanje populacije za prave slučajeve intrinzične ozljede naspram hemodinamske ozljede (kao dijagnostički biomarkeri), odabir sudionika s visokim rizikom za povezane ishode (kao prognostički biomarkeri) i identifikaciju onih koji bi mogli biti veća je vjerovatnoća da će odgovoriti na određenu intervenciju (kao prediktivni biomarkeri). Ove osjetljivije i specifičnije metrike za upis u probni period mogu povećati statističku moć, smanjiti potrebnu veličinu uzorka i smanjiti troškove probnih postupaka. U nizu simuliranih kliničkih ispitivanja korištenjem dijagnostičkih biomarkera za uključivanje pacijenata s visokim rizikom za AKI nakon kardiohirurgije u kohorti TRIBE-AKI, istraživači su pokazali da se troškovi ispitivanja mogu značajno smanjiti sa 29 posto na 64 posto, pri čemu je potreban kompromis veća grupa učesnika za skrining i ograničena generalizacija (140). Osim toga, kada su IL-18 i NGAL korišteni kao ishodi za simulirano ispitivanje upotrebe statina tokom perioperativnog perioda, AKI definiran povišenjima biomarkera mogao je uočiti značajne razlike u ishodu i renoprotektivnim efektima statina, dok AKI definisan serumskim kreatininom nije mogao (141). Ovi nalazi postavljaju pitanje da li su prethodno neuspješne studije u nefrologiji možda koristile pogrešnu metu ili neoptimalne dizajne.
Osim toga, ovi biomarkeri se mogu koristiti kao sigurnosni biomarkeri za praćenje toksičnosti ili štete u kliničkim ispitivanjima. U stvari, FDA je, zajedno sa svojim evropskim i japanskim kolegama, zajedno odobrila panel urinarnih biomarkera za oštećenje bubrega koji uključuje KIM-1, albumin, ukupni protein, cistatin C, klasterin, trolisni faktor 3 i 1M za upotrebu u pretkliničkim modelima nefrotoksičnosti (142–144).
Slično prediktivnim biomarkerima koji su unapredili polje terapije u onkologiji, kao što je upotreba Herceptina kod karcinoma dojke pozitivnih na receptor 2 (HER2) humanog epidermalnog faktora rasta, ciljane intervencije mogu igrati važnu ulogu u efikasnom liječenju bubrega. bolest. Na primjer, lijek koji djeluje na put apoptoze putem inflamazomskog kompleksa receptora proteina 3 (NLRP3) koji se vezuje za nukleotide može biti efikasan kod pacijenata kod kojih je ovaj put AKI aktivan. Biomarker, kao što je urinarni IL-18, koji se oslobađa nakon aktivacije NLRP3 inflamasomskog puta mogao bi biti prediktivni biomarker za odabir pacijenata za uključivanje u ispitivanje takvog lijeka. Pored toga, osobe sa dijabetičkom nefropatijom izazvanom visokim nivoima TNFR1 i TNFR2 mogu ukazivati na to da bi se antiinflamatorni agensi mogli prenamijeniti za liječenje ovih stanja.
Da bi se postigli ovi ciljevi, potrebno je više rada na daljem fenotipiziranju ovih sindroma bubrežne bolesti s biomarkerima tubularne ozljede i drugim biološkim podacima. Kako bi se u potpunosti obuhvatile različite manifestacije i pouzdano ih primijenile na dizajn kliničkih ispitivanja, bit će potrebne nove strategije koje se oslanjaju na panel od nekoliko novih biomarkera, možda kao kompozitni rezultat biomarkera. Tekuća istraživanja rade na rješavanju ove složenosti korištenjem metoda kao što je metabolomsko profiliranje (145) i istraživanjem cirkulirajućih mikroRNK, za koje se pokazalo da se specifično mijenjaju kod različitih bolesti bubrega (146). Osim toga, u toku su veliki napori na rasvjetljavanju i praćenju ovih puteva bolesti bubrega. Tekući Nacionalni institut za dijabetes i bolesti probave i bubrega (NIDDK) finansiran Projekat precizne medicine bubrega (147) ima za cilj da dobije biopsije bubrega AKI i CKD i napravi atlas tkiva bubrega za definiranje podgrupa bolesti s genetikom, transkriptomijom i odgovarajućim plazma. i biomarkeri urina. Dostupnost ovih atlante na bazi tkiva omogućit će poređenje biomarkera sa pravim zlatnim standardom biopsija bubrega i otkriće novih biomarkera. Ove buduće studije mogu razotkriti robusniju korisnost biomarkera, koji se možda činio neoptimalnim zbog poređenja sa nesavršenim standardom serumskog kreatinina. Slično polju onkologije, molekularna fenotipizacija iz ovog izvora može dovesti do personaliziranih tretmana za pacijente s bubrežnom bolešću na osnovu različitih znakova bolesti. Zajedno sa ovim razvojem, biće potrebni novi statistički pristupi za procenu tačnosti biomarkera u predviđanju rizika, posebno pošto se ovi markeri upoređuju sa nesavršenim zlatnim standardom serumskog kreatinina. Pored toga, sa velikim brojem biomarkera koji su sada dostupni, biomarkeri će možda morati da se kombinuju u kompozitne rezultate da bi se poboljšale prediktivne sposobnosti i poboljšala izvodljivost implementacije u kliničku praksu (148–150).
Liječenje bolesti bubrega: Cistanche
ZAKLJUČCI
U zaključku, nekoliko obećavajućih biomarkera zdravlja bubrega koji su uključeni u patofiziološki mehanizam oštećenja bubrega pokazalo je potencijal za poboljšanje kliničkog liječenja bolesti bubrega. Ovi biomarkeri su pokazali sposobnost otkrivanja ranog oštećenja, lokaliziranja ozljede i predviđanja progresije bolesti, težine i povezane dugoročne smrtnosti. U toku je budući rad na karakterizaciji bioloških puteva koji promovišu popravku bubrega i dugotrajno preživljavanje, što može poslužiti za razvoj novih terapija u području nefrologije.
MOLIM VAS KLIKNITE OVDJE DA SE DELITEⅢ