DIO Ⅰ: Aktivni sastojci protiv starenja iz biljaka i nutrijenata koji se koriste u tradicionalnoj kineskoj medicini: farmakološki mehanizmi i implikacije za otkrivanje lijekova

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 i Wei Zhu2

1Koledž za hranu i bioinženjering, Tehnološki univerzitet Južne Kine, Guangdžou, Kina, i 2Druga pridružena bolnica, Univerzitet kineske medicine Guangdžou, Guangdžou, Kina

Starenje, pitanje bez odgovora u medicinskom području, je multifaktorski proces koji rezultira progresivnim funkcionalnim opadanjem ćelija, tkiva i organizama. Iako je starenje nemoguće spriječiti, usporavanje starenja je sasvim moguće postići. Tradicionalnu kinesku medicinu (TCM) karakterizira njegovanje života i njenoj ulozi u borbi protiv starenja pridaje se sve više pažnje. Ovaj članak rezimira rad na prirodnim proizvodima iz TCM-a za koje se navodi da imaju efekte protiv starenja, u protekle dvije decenije. Identifikovani efikasni sastojci protiv starenja mogu se generalno podeliti na flavonoide, saponine, polisaharide, alkaloide i druge. Astragalozid, Cistanche tubulosa acteoside, icariin, tetrahidrokurkumin, kvercetin, butein, berberin, katehin, kurkumin, epigalokatehin galat, gastrodin, 6-Gingerol, glaucarubinon, ginsenoside II, resenozid Rg1, resenosid, luterin, luterin, karnonska kiselina, katalpol, krizofanol, cikloastragenol, emodin, galangin, ehinakozid, ferulna kiselina, huperzin, honokiol, izoliensinin, fikocijanin, proantocijanidini, ružmarinska kiselina, oksimatrin, piceid, pueralinska kiselina i B. Istovremeno, navedene su hemijske strukture monomera sa anti-ageing dejstvom, kao i njihov izvor, model, efikasnost i mehanizam. TCM-ovi sa funkcijom protiv starenja klasificirani su prema svojim putevima djelovanja, uključujući telomere i telomerazu, sirtuine, ciljnu metu rapamicina kod sisara, kinazu aktiviranu AMP i signalni put faktora rasta sličan insulinu/insulinu{10}}, uklanjanje slobodnih radikala i otpornost na oštećenje DNK. Konačno, uvode se kineski recepti i ekstrakti koji se odnose na anti-ageing, što daje osnovu i smjer za daljnji razvoj novih i potencijalnih lijekova.

Tradicionalna kineska medicina (TCM) biljka:Cistanche

POVEZANI ČLANCI

Ovaj članak je dio tematskog odjeljka o principima farmakološkog istraživanja nutraceutika. Za pregled ostalih članaka u ovom dijelu posjetite http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

Skraćenice

AMPK, AMP-aktivirana kinaza; AST, astragalozid; CAG, cikloastragenol; CCP, kineski složeni recept; CR, kalorijska restrikcija; GSH-Px, GSH peroksidaza; INS/IGF-1, insulin/inzulinu sličan faktor rasta-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, metan dikarboksilni aldehid; mTOR, cilj rapamicina kod sisara; NRF2, nuklearni faktor eritroidni 2- povezan faktor 2; P. ginseng, Panax ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, salvia kiselina B; SIRT, sirtuini; SIRT1, sirtuin1; SIRT6, sirtuin6; sMaf, aponeurotski fibrosarkom malih mišića; S6 K, ribosomalna protein S6 kinaza; TCM, tradicionalna kineska medicina; TFE, ukupni flavoni iz Epimedium brevican; TOR, meta rapamicina; VSMC, vaskularne glatke mišićne ćelije.

Uvod

Starenje je glavni faktor rizika za nekoliko po život opasnih bolesti. Starenje, složeni molekularni proces vođen različitim molekularnim putevima i biohemijskim događajima koji su pod utjecajem međudjelovanja više genetskih i okolišnih faktora, mogu dovesti do progresivnih i štetnih promjena u cijelom organizmu (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong et al. 2003). Bezbroj teorija uključujući mitohondrijalnu mutaciju, oksidativno oštećenje, karbonilnu toksičnost i teoriju slobodnih radikala, koja je trenutno najšire prihvaćena, korištena je za objašnjenje mehanizama koji leže u osnovi fenomena starenja (Yin i Chen 2005).

Prekomjerne količine slobodnih radikala mogu napasti ćelijsku membranu, nukleinske kiseline, proteine, enzime i druge biološke makromolekule kroz peroksidaciju, uzrokujući lipidnu peroksidaciju nezasićenih masnih kiselina na ćelijskoj membrani, umrežavanje nukleinske kiseline i proteinskih molekula, abnormalnost ili abnormalnost DNK replikacija, zajedno sa padom aktivnosti enzima, što posljedično dovodi do ozbiljnog oštećenja ćelijske funkcije i na kraju rezultira senilnošću, pa čak i smrću (Huang 2007). Postoji niz radova i recenzija koji podržavaju ili dovode u pitanje ovu teoriju (Alexeyev 2009; Lapointe i Hekimi 2010; Ristow i Schmeisser 2011). Štoviše, različiti molekularni putevi identificirani su kao glavni molekularni uzroci starenja, kao što su ćelijsko starenje, mitohondrijska disfunkcija i trošenje telomera, što se smatra jednim od najpoznatijih molekularnih mehanizama starenja i kod ljudi i kod miševa (Harley et al. 1990; Flores i drugi 2008; Lopez-Otin i drugi 2013). Oštećenje telomera može dovesti do patologija povezanih sa starenjem dovodeći do iscrpljivanja kapaciteta tkiva i samoobnavljanja kompartmenta matičnih ćelija (Flores et al. 2005; Sharpless i Depinho 2007).

Teorija oštećenja mitohondrijske DNK također je žarište istraživanja posljednjih godina. Mitohondrijska DNK je izložena vanjskom okruženju pa joj nedostaje zaštita od histona i proteina koji vezuju DNK, a također je osjetljiva na oštećenja slobodnih radikala kisika. Što je još gore, nije lako popraviti zbog nedostatka sistema za popravku, nakon povrede (D'Aquila et al. 2012). Nadalje, studija je otkrila da je starenje organizama usko povezano s regulacijom gena uključujući Toronto gene, gene dugovječnosti i gene apoptoze. Kao podrška, Tom Johnson je uspio pozicionirati prvi 'gen za dugovječnost', starost-1 (Friedman i Johnson 1988). Mikro RNA (miRNA), post-transkripcijski regulatori ekspresije gena, mogu dovesti do inhibicije translacije proteina netačnim vezivanjem za 3′-netranslirane regije ciljne mRNA (Pan et al. 2015). U stvari, starenje uključuje ne samo bezbroj gena i proteina, već i promjene u endogenim metabolitima (Ryazanov i Nefsky 2002; Warner 2005; Panza et al. 2007; Yan et al. 2009). Metabolomika, najbolja analiza koja odgovara holističkom konceptu tradicionalne kineske medicine (TCM), nedavno se naširoko koristila za otkrivanje novih biološki aktivnih jedinjenja i meta, a niz metabolita povezanih sa starenjem predložen je prema istraživačkim radovima na starim pacovi, psi i ljudi (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Lawton et al. 2008; Cao et al. 2015; ) uključujući metaboličke sindrome, kardiovaskularne bolesti, neurodegeneraciju i dijabetes (Li et al. 2013a). Stoga bi borba protiv starenja i njegove začarane spirale bio efikasan pristup u borbi protiv bolesti povezanih sa starenjem. Zapravo, istraživanja o bolestima povezanim sa starenjem su nedavno postala vruća tema u ovoj oblasti (Martin 2011).

Navodno, najefikasnija intervencija u produžavanju dugovječnosti kod modelnih organizama je ograničenje kalorija (CR), koje ne samo da može povećati dugovječnost, već i smanjiti rizik za većinu (ako ne i sve) bolesti povezanih sa starenjem. Međutim, CR zahtijeva trajnu dijetu, što mnogima otežava prihvaćanje, čime se ograničava njegova popularnost. Iako je zapadna medicina s efektima protiv starenja postigla određeni napredak, nuspojave, specifični ciljevi i višestruka rezistencija na lijekove zabrinjavaju. Na primjer, istraživači u Americi otkrili su da rapamicin može produžiti životni vijek miševa za oko 14 posto; međutim, njegov imunosupresivni učinak može dovesti do invazije zaraznih bolesti. Naprotiv, TCM može vršiti funkcije protiv starenja sa jedinstvenim dijalektičkim sistemima tretmana, višeciljnim mehanizmima i nekoliko neželjenih reakcija.

Na primjer, pokazalo se da ekstrakti dobiveni iz Rhodiola Rosea mogu povećati dugovječnost crva i muha bez negativnih efekata na reprodukciju ili brzinu metabolizma (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Štaviše, integracija TCM, kao i kineske materia medica, u nacionalni sistem pružanja zdravstvene zaštite postala je suštinska nacionalna politika u Kini, što ukazuje da je značajan naglasak dat istraživanju i razvoju TCM (Dang et al. 2016; Gao et al. al. 2015). Uz to, popularna upotreba metabolomike u starenju ukazala je na mogućnost pomirenja i integracije kineske i zapadne medicine.

Kineska medicina koja ima efekte protiv starenja: cistanche

Mehanizam protiv starenja od strane TCM

Iako su iznesene brojne teorije o mehanizmima starenja (Linda i David 2002), ljudi malo znaju o starenju u poređenju sa drugim područjima biologije. Shodno tome, važno je i hitno istražiti mehanizam starenja i strategije protiv starenja. TCM predstavlja izvanredan inventar strukturalnih skela velike raznolikosti koji mogu ponuditi obećavajuće kandidate za hemijske entitete u glavnom izazovu zdravstvene zaštite, a to je povećanje zdravstvenog vijeka i/ili odlaganje starenja. Pozivajući se na relevantnu literaturu objavljenu u protekle dvije decenije, u nastavku su sumirani mehanizmi protiv starenja/bolesti povezanih sa starenjem aktivnih sastojaka iz TKM-a.

Regulacija telomera i telomeraze

Telomere, sastavljene od tandem ponavljanja TTAGGG vezanog za niz proteina, su specijalizovane sekvence nukleotida na krajevima hromozoma (Blackburn 2001; Chan i Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). Pokazano je da je dužina telomera povezana sa replikativnim životnim vekom normalnih somatskih ćelija. Zaista, replikacija normalnih somatskih ćelija je ograničena skraćivanjem telomera, koje se postepeno odvija sa svakim krugom deobe ćelije, što rezultira gubitkom 50-200 terminalnih parova baza telomera kod ljudi i in vitro i in vivo; tako, telomeri postaju kraći (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp i Harley 1995). Dužina telomera uglavnom zavisi od telomeraze, enzima ribonukleoproteina koji može produžiti telomerne ponavljanja u pravcu 5′-do-3′, čime se ublažava problem krajnje replikacije (Blackburn 1991; Chan i Blackburn 2004).

Nedavno je sve veći broj rezultata pokazao da neki aktivni sastojci i recepti TCM-a mogu igrati različite uloge u borbi protiv starenja kroz poboljšanje aktivnosti telomeraze ili suzbijanje skraćivanja telomera (Tablica 1). Na primjer, astragalozid (AST) cikloastragenol (CAG) (Slika 1) mogao bi ispoljiti efekte protiv starenja u fibroblastima ljudskih embrionalnih pluća utječući na aktivnost telomeraze i ekspresiju kloto gena (Guo et al. 2010), novog gena koji je usko vezano za starenje ljudi. AST, makromolekularni saponin, ima slabu bioraspoloživost kada se uzima oralno. Konkretno, Liu et al. proučavali su fizičko-hemijska svojstva AST i CAG i njihov metabolizam in vivo i in vitro. Eksperimentalni podaci su pokazali da se AST lako transformira od strane crijevne flore u metabolite sa jakom farmakološkom aktivnošću, posebno u CAG koji je bio moćna komponenta AST-a, ispoljavajući najveći dio njegove efikasnosti (Liu 2013). Štaviše, aktivnost telomeraze u tkivima testisa miševa, koji su davani polisaharidom Cynomorium solarium (C. solarium) u dozi od 40 ili 80 mg·kg—1·d—1, bila je jasno veća nego kod miševa tretiranih D-galaktozom, što ukazuje na da polisaharid C. solariuma može imati efekat protiv starenja poboljšavajući aktivnost telomeraze (Ma et al. 2009). Osim toga, flavonoidi Epimedium brevican (E. brevican) mogu značajno povećati udvostručenje populacije ljudskih diploidnih ćelija fibroblasta sa 53 na 64 generacije, smanjiti ekspresiju p16 mRNA, povećati sadržaj fosforiranog Rb proteina i zaštititi telomerne dužine. telomeraza (Hu et al. 2004). U međuvremenu, metabonomske studije koristeći tečnu hromatografiju u kombinaciji sa MS-istraživale su efekte protiv starenja ukupnih flavona iz E. brevican (TFE) na 4, 10, 18 i 24-mjesečne pacove. Jasno je da je grupa tretirana TFE-om imala glađe krzno, više lokomotornih aktivnosti i bolji apetit u poređenju sa netretiranim 24-mjesečnim pacovima. Rezultati su pokazali da bi efekti protiv starenja izazvane TFE-om mogli biti povezani s intervencijom na metabolizmu lipida i njegovom antioksidacijskom aktivnošću, jer većina metabolita povezanih sa starenjem, kao što su zasićene masne kiseline, nezasićene masne kiseline, ergotionein, karnozin i deoksiholna kiselina, vraćeni su na mlađi nivo (Yan et al. 2009).

Medicinska zajednica posljednjih godina posvećuje veliku pažnju telomeru i telomerazi. S brzim razvojem molekularne biologije, sve više i više lijekova sa karakteristikama protiv starenja kroz kontrolu dužine telomera i aktivnosti telomeraze nastavit će se pronalaziti i u potpunosti istraživati.

Regulacija sirtuina

Sirtuini (SIRT), grupa deacetilaza zavisnih od NAD plus koji pripadaju klasi visoko konzerviranih proteina, široko su rasprostranjeni u čitavom nizu organizama od bakterija do ljudi i igraju različite uloge u regulaciji nekih ćelijskih funkcija, kao što su popravak gena, stanica ciklus, metabolizam i oksidativni stres, putem deacetilacije histona i nehistona (Oberdoerffer i Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). Značajno je da prekomjerna ekspresija SIRT-a može produžiti životni vijek kod kvasca, Drosophila i Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina i Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) je najtemeljnije i najdublje istražen među SIRT-ovima kod sisara (Pillarisetti 2008). Mogući mehanizam uključuje dva aspekta. S jedne strane, SIRT bi mogli povećati otpornost na stres aktiviranjem negativne regulacije proapoptotičkih faktora kao što su p53 i forkhead box-O (FOXO) (Luo et al. 2001; Brunet et al. 2004). U stvari, SIRT1 je inducirao deacetilaciju p53 i nakon toga smanjio njegov kapacitet vezivanja sa komponentama cis-DNK, čime je spriječio da izazove oštećenje DNK i apoptozu i suzbijanje proliferacije stanica. U međuvremenu, SIRT1 bi mogao deacetilirati FOXO1 i poboljšati aktivnost nuklearne ektopične transkripcije, povećavajući tako ekspresiju antioksidativnih enzima kao što je SOD (Marfe et al. 2011). S druge strane, SIRT-ovi mogu regulisati energetski metabolizam tijela kako bi potisnuli nakupljanje masti i povećali lučenje inzulina iz beta ćelija otočića putem stimulacije gena povezanih s metabolizmom kao što je PPAR koaktivator-1 (Schilling et al. 2006.), što dovodi do povećanje otpornosti na stres i produženje životnog vijeka.

Razne studije su pokazale da TCM može imati efekte protiv starenja kroz regulaciju SIRT-a (Tabela 2). Jedan takav primjer je resveratrol, koji je polifenol koji se posebno nalazi u crnom vinu, crvenom grožđu i čaju i najmoćniji je regulatorni faktor SIRT1 (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Resveratrol može oponašati efekat CR protiv starenja, čime je u stanju regulisati prosječan životni vijek organizma (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). Nagomilani objavljeni podaci su potvrdili da resveratrol može produžiti životni vijek kvasca, nematoda, voćnih mušica i riba (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Štaviše, icariin (Slika 2), glavni aktivni sastojak Epimediuma u Berberidaceae, je još jedno aktivno jedinjenje koje ima efekte protiv starenja (Lee et al. 1995). Ikariin bi mogao poboljšati ekspresiju SIRT6 i smanjiti ekspresiju NF-κB proteina i upalni odgovor starih miševa, što ukazuje da je mehanizam protiv starenja ikariina vjerovatno usko povezan sa NF-κB signalnim putem i SIRT6 histonom deacetilaze (Chen et al. 2012). Vjerovatno je da je SIRT6 bio pojačano reguliran nakon tretmana ikarinom, posebno u kombinaciji sa RELA podjedinicom NF-κB dimera, a zatim vezan za nizvodni genski promotor NF-κB, što je dovelo do deacetilacije histona H3K9. Kao rezultat toga, konfiguracija hromozoma je promijenjena i čvrsto smotana, čime su utišani nizvodni ciljni geni NF-κB. Stoga je transkripcija ciljnog gena smanjena, a starenje ćelija smanjeno (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Pored toga, Li et al. otkrili su da polisaharid Cornus officinalis (C. officinalis) može usporiti napredovanje katarakte povezane sa starenjem tako što značajno povećava aktivnost SOD, ekspresiju SIRT1 mRNA i FOXO1 mRNA i smanjuje ekspresiju p53 mRNA, što ukazuje da C. polisaharidi su vjerovatno regulisali ekspresiju nizvodnih gena p53 i FOXO1 kroz regulaciju SIRT1, na kraju inhibirajući ili odlažući apoptozu epitelnih ćelija u sočivu (Li et al. 2014).

Sve u svemu, mnogi aktivni sastojci TCM mogu usporiti starenje putem aktivacije SIRT-a. Do sada se velika pažnja poklanjala SIRT1, koji je od velikog značaja za anti-ageing. Uz dubinsku studiju o SIRT1 i molekularnim mehanizmima starenja, genske terapije usmjerene na SIRT1 sigurno će igrati posebnu ulogu u produženju ljudskog životnog vijeka (Ling i Hu 2013).

Regulacija puteva nutrijenata i energije

Životni vek mnogih vrsta je kontrolisan putevima transdukcije signala nutrijenata i energije, uključujući metu rapamicina (TOR)/ribosomalnog proteina S6 kinaze (S6 K), AMP-aktivirane kinaze (AMPK) i insulina/insulin- kao što su signalni putevi faktora rasta-1 (INS/IGF-1) (Kenyon 2010; Alic i Partridge 2011).

cistanche herb

Regulacija mTOR-a

Cilj rapamicina (mTOR) kod sisara je serin/treonin-protein kinaza koja je evolucijski visoko konzervirana i može posredovati u odgovoru na stres. mTOR signalizacija se pojavljuje kao kritični regulator starenja (Rajapakse et al. 2011.) i djelomična inhibicija njegovih nižih ciljeva, kao što je sinteza proteina S6 Kor, produžava životni vijek kvasaca, crva, muha i miševa (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein et al 2005; Hansen et al. 2007; Syntichaki et al. 2007).

Jasno je da je rapamicinom moguće izliječiti bolesti povezane sa starenjem, ali nuspojave (npr. supresija imunološkog sistema) su neizbježne (Wu et al. 2015). Na sreću, TCM može funkcionisati kao analozi rapamicina, koji su mnogo sigurniji, efikasniji sa manje nuspojava. Utvrđeno je da ginsenozid Rb1, protopanaksdiol ekstrahiran iz korijena Panax ginsenga (P. ginseng), koji se dugo koristi kao 'dragocjeni tonik' za podršku vitalnosti i održavanje homeostaze u Kini, ima poželjnije djelovanje protiv starenja (Helliwell et al. al. 2015). Konkretno, prvo su pripremljeni modeli prirodnih senilnih miševa stari 20 mjeseci i ubrizgani su ginsenozidom Rb1 (Slika 3). Tokom eksperimentalnog perioda, došlo je do značajnog smanjenja aktivnosti MAO u Rb1 grupi, pada ekspresije PAI-1 proteina u grupi sa visokim dozama Rb1 i smanjenja nivoa fosforilacije mTOR proteina u grupi sa niskim dozama Rb1. kao i u grupi sa visokim dozama, što implicira da efekti protiv starenja ginsenozida Rb1 na miševe mogu biti djelomično ili potpuno povezani sa mTOR/p70s6k putem (Peng et al., 2014.) Slično, 6-gingerol (Slika 3) ekstrahovan iz đumbira mogao bi značajno smanjiti starenje u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama (VSMC) izazvano angiotenzinom II, sa zaustavljanjem ćelijskog ciklusa u G0/G1 fazi i smanjenim nivoom proteina mTOR i fosforiliranog p70-S6 K , što sugerira da 6-gingerol može oslabiti starenje VSMC-a kroz inhibiciju mTOR/P70-S6 K puta (Zhou et al. 2014).

Regulativa AMPK

AMPK je definiran kao 'regulator ćelijske energije', jer može osjetiti promjenu u omjeru AMP/ATP i održati ravnotežu između efikasnosti korištenja ugljika u ćelijama i prinosa ATP-a (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). Aktivnost AMPK opada u starenju skeletnih mišića sisara, dok prekomjerna ekspresija AMPK direktno aktivira DAF-16/FOXO fosforilacijom (Greer et al. 2007) i produžava životni vijek C. elegans čak i kada CR počinje kod životinja srednje dobi (Apfeld et al. 2004).

Posljednjih godina, studije su otkrile da se TCM može boriti protiv starenja i spriječiti bolesti povezane sa starenjem modulacijom aktivnosti AMPK. Na primjer, ukupni saponini Panax notoginseng inhibirali su H9c2 apoptozu izazvanu nedostatkom seruma, glukoze i kisika i spriječili smanjenje potencijala mitohondrijske membrane, kao i smanjili pozitivnu stopu TdT-posredovanih dUTP nick end označavajućih stanica u tkivu miokarda i povećali nivoi p-AMPK proteina, na način ovisan o dozi, što ukazuje da njegova funkcija protiv starenja može biti povezana sa aktivacijom AMPK (Yang et al. 2012). Navodno, kurkumin (Slika 3) aktivira signalne puteve nizvodno od modulatora protiv starenja AMPK i transkripcionog faktora Nrf2 i suzbija upalne procese posredovane NF-kB signalizacijom (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Zbog ovih obećavajućih nalaza, kurkumin je testiran na ljudima kao mogući tretman za Alchajmerovu bolest (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

Regulativa INS/IGF-1

INS/IGF-1 može utjecati na životni vijek različitih organizama, uključujući kvasac, crve, muhe, sisare i ljude, karakteriziran slabljenjem inzulinske signalizacije, povećanjem osjetljivosti na inzulin i smanjenjem nivoa inzulina u plazmi -kao faktor rasta-1 (Bonafe et al. 2003; Longo i Finch 2003; Cheng et al. 2004; Richardson et al. 2004). Roth et al. su izvijestili da ljudi sa niskim razinama inzulina obično imaju duže preživljavanje (Roth et al. 2002).

INS/IGF-1 signalni put se može koristiti kao nova meta za razvoj lijekova za prevenciju i liječenje bolesti povezanih sa starenjem, čime se odgađa starenje i produžava život. Kao rezultat toga, velika pažnja je posvećena korelaciji između INS/IGF1-signalnog puta i starenja (Cheng et al. 2004). Cai et al. otkrili su da akaricid II može povećati toleranciju na termo- i oksidativni stres, smanjiti stopu opadanja kretanja u kasnoj odrasloj dobi i produžiti životni vijek crva za 20 posto, a pretpostavljeno je da produženje životnog vijeka uzrokovano akaricidom II ovisi o INS/IGF-u. -1 i DAF-2/FOXO (i vjerovatno HSF1) signalni putevi (Cai et al. 2011). Postoji mnogo rada na TCM-u koji reguliše puteve nutrijenata i energije za odlaganje starenja i prevenciju bolesti povezanih sa starenjem, a neki specifični primjeri prikazani su u Tabeli 3.

Iz gore prikazanih podataka zaključujemo da bi signalni put koji osjeti nutrijente mogao kontrolirati životni vijek mnogih vrsta, a ova mogućnost je dobila veliku potporu iz velikog broja eksperimenata. Štaviše, INS/IGF, TOR i AMPK signalni putevi mogu se sistematski koordinirati kako bi međusobno modulirali, čime se kontroliše homeostaza ćelije/organizma i funkcija kao odgovor na nepovoljne uslove okoline.

cistanche

Čišćenje slobodnih radikala

Generisani iz lanca transporta elektrona mitohondrija, ROS su usko povezani sa starenjem (Lee i Wei 2001). Iako su ROS jako potrebni (u niskoj koncentraciji) da tijelo obavlja normalne fiziološke funkcije, uključujući prijenos energije za održavanje vitalnosti, ubijanje stanica, eliminaciju upale i razgradnju otrova; abnormalno visoki nivoi ROS će dovesti do starenja, pa čak i smrti, jer mogu pokrenuti lančane reakcije slobodnih radikala zbog svojih nesparenih elektrona i visoke reaktivne aktivnosti (Chen 2004; Jia et al. 2007).

TCM vrši uklanjanje slobodnih radikala uglavnom na tri načina. Prvo, TCM može postići svoju svrhu poboljšanjem funkcije antioksidativnog sistema u tijelu povećanjem aktivnosti i sadržaja različitih antioksidativnih enzima kao što su SOD i GSH peroksidaza (GSH-Px). Stresom izazvanu sintezu nekih od ovih enzima uglavnom pokreće Nrf2, koji igra centralnu ulogu u zaštiti ćelija od oksidativnog i ksenobiotskog oštećenja (Kensler i Wakabayashi 2010; Sykiotis i Bohmann 2010). Ukratko, Nrf2 bi mogao aktivirati transkripciju kao odgovor na oksidativni stres uglavnom translokacijom u jezgro i regrutacijom proteina fibrosarkoma malih mišića (sMaf) kada je stimuliran (Espinosa et al. 2014). Zatim se heterodimer Nrf2-sMaf veže za element antioksidativnog odgovora, koji je cis-djelujući DNK regulatorni element koji aktivira promotorsku regiju mnogih gena koji kodiraju enzime detoksikacije faze II i antioksidanse, čime doprinosi održavanju stanične redoks homeostaze (Lee et al. 2015). Navodno bi honokiol (Slika 4) mogao postići poželjne efekte protiv starenja smanjenjem sadržaja metan dikarboksilnog aldehida (MDA) i povećanjem aktivnosti antioksidativnih enzima, kao što su SOD i GSH-Px u serumima i tkivima miševa kojima je ubrizgan D- galaktozu šest uzastopnih sedmica kako bi simulirali miševe prirodnog uzrasta (Hao et al. 2009).

Drugo, TCM može direktno ukloniti slobodne radikale. Na primjer, ekstrakti C. solariuma (20 mg·mL—1) poboljšali su kognitivno ponašanje, povećali otpornost na stres i produžili srednji životni vijek muva, što ukazuje da su flavonoidi C. solariuma djelovali kao hvatači slobodnih radikala (Yu et al. 2010; Liu et al. 2012).

Treće, TCM može inhibirati peroksidaciju lipida. Peroksidacija lipida je uobičajen način oštećenja tkiva slobodnim radikalima kisika na sljedeće načine: slobodni radikali kisika plus lipid ćelijske membrane → reakcija peroksidacije → peroksidacija lipida → MDA plus ćelijske komponente → lipofuscin (Xu et al. 2006). U prilog tome, oksimatrin ekstrahiran iz Sophora flavescens mogao bi poboljšati sposobnost učenja i pamćenja kod starenja miševa induciranog intraperitonealnom injekcijom D (plus)-galaktoze, a efekat protiv starenja je vjerovatno povezan s njegovom otpornošću na slobodne radikale kisika, kao i lipidne peroksidacije. Nadalje, nedavna studija je pokazala da se oksimatrin in vivo može pretvoriti u matrin koji bi mogao biti novi lijek koji se koristi za liječenje dijabetesa tipa 2 i steatoze jetre (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). Većina objavljenih studija navedena je u tabeli 4.

Ukratko, brojni eksperimenti su dokazali da je starenje usko povezano sa slobodnim radikalima, čija je teorija široko prihvaćena i postaje aktivno područje. Kao što je gore navedeno, TCM može ispoljiti aktivnosti protiv starenja uklanjanjem slobodnih radikala, antilipidnom peroksidacijom i regulacijom antioksidativnog odbrambenog sistema.

SLJEDEĆI DIO Ⅱ NASTAVLJA SE