Dio 3: Kalpastatin sprječava ozljedu podocita posredovanu angiotenzinom I kroz održavanje autofagije
Mar 11, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Molimo kliknite ovdje do 2. dijela
cistanchemože liječitiakutno zatajenje bubrega
Slika 8| Prekomjerna ekspresija kalpastatina sprječava smanjenje autofagije u podocitima izazvano angiotenzinom Il (Angel) plus dijetom s visokim udjelom soli (HSD). (a,b) Reprezentativne imunofluorescentne slike ekspresije P62 (zeleno) i podokaliksina (PODXL; crveno) u glomerulima iz zelenog fluorescentnog proteina (GFP)-LC3 i CST'9 (kalpastatin transgeni) GFP-LC3 miševa nakon 6 sedmica Angel plus HSD. Poddijelovi slike sa osnovnim brojem označavaju veće povećanje. Jezgra su obojena Hoechstom (plavo).Bars=50 um. (c,d) Kvantifikacija P62 plus površine po glomerularnom dijelu.n=9 divljeg tipa (WT) miševa i n=7 CST'9 miševa u (c), i n=16 GFP-LC3 miševi i n=16 CST'9 GFP-LC3 miševi u (d). Vrijednosti su predstavljene kao pojedinačni dijagrami i srednja vrijednost ± SEM. Mann-Whitney test:**P=0.0033 in (c),**P=0.0011 in (d),(e,f) Predstavnik
imunofluorescentne slike ekspresije GFP (zeleno) i P62 (crveno) u glomerulima od GFP-LC3 i CST'9GFP-LC3 miševa nakon 6 sedmica Angel plus HSD. Poddijelovi slike sa osnovnim brojem označavaju veće povećanje. Vrhovi strelica pokazuju GFP plus P62 plus autofagozome. (g) Kvantifikacija broja LC3 plus P62 plus tačaka po podocitu.n =11 GFP-LC3 miševa i n =16 CST19 GFP-LC3 miševa, vrijednosti su predstavljene kao pojedinačni grafikoni i srednja vrijednost ± SEM. Neupareni t-test sa jednakim SD: P=0.1014. Da biste optimizirali gledanje ove slike, pogledajte internetsku verziju ovog članka na www. bubrezi-međunarodna org.
potvrdili su učinak ugla na ozljedu podocita i ciljanje AT1 gena specifičnog za podocite pokazali su da je aktivacija AT1 receptora u glomerulu kod eksperimentalnog lupus nefritisa dovoljna da ubrza ozljedu bubrega u odsustvu hipertenzije. Disregulacija autofagije posredovana kalpainom u našem modelu mogla bi biti povezana s direktnom AnglI-AT1 signalizacijom na podocitima ili biti posljedica hipertenzije. Možemo dati rani odgovor na ovo pitanje. Zaista, u modelu DOCA soli, također smo pronašli akumulaciju P62 u podocitima hipertenzivnih miševa (dodatna slika S3). Ovo sugerira da se blokada autofagije javlja u podocitima u ovom modelu, za koji se pretpostavlja da je neovisna o kutu. Daljnje studije koje procjenjuju ozljedu podocita koje se odnose na aktivnost kalpaina i autofagični tok kod miševa s nedostatkom AT1 u podocitima, selektivno bi bile potrebne da se razgraniče da li takva regulacija autofagije podocita ovisi o direktnim ili indirektnim efektima Angi.
Kalpain-1 i kalpain{1}} su sveprisutne proinflamatorne proteaze, čiju aktivnost kontroliše kalpastatin, njihov specifični inhibitor. Zaista, kalpastatin selektivno inhibira kal-bolove i nijednu drugu proteazu do danas. Aktivacija kalpaina je nedavno povezana s ozljedom bubrega u nekoliko patoloških konteksta." Utvrđeno je da prolazni potencijalni potencijalni receptor prijenosnika kalcijevih kanala kanal C6 aktivira kalpain-1 u podocitima putem Ca²f/kalcineurinske aktivacije. Bubrezi pacijenata sa fokalnom i segmentnom glomerulosklerozom ima povećanu ekspresiju kanala C6 kanala potencijalnog prolaznog receptora, povećanu aktivnost kalpaina i kalcineurina i smanjenu ekspresiju ciljnog talina kalpaina-1, što je kritično za stabilnost citoskeleta podocita.' Prolazni receptorski potencijalni kanal C6 se također direktno vezuje za kalpain-1 i kalpain-2. Ova interakcija je ključna za regulaciju talina-1 cijepanja i kontrolu pokretljivosti podocita.2
Transgeni miševi koji prekomjerno eksprimiraju kalpastatin zaštićeni su od vaskularnog remodeliranja i upale zavisne od AngII; protiv upale kod modela glomerulonefritisa, sepse ili odbacivanja alografta; i protiv upale povezane sa starenjem./"Povreda podocita kod ovih miševa nije istražena. Peltier i saradnici su pokazali da prekomerna ekspresija kalpastatina sprečava Angl zavisnu perivaskularnu upalu u bubrezima. Dakle, zaštita bubrega kod CST miševa može biti posredovana, barem djelomično, protuupalnim mehanizmom.. Procijenili smo infiltraciju makrofaga i limfocita u našem modelu i nismo pronašli značajnu razliku u upali bubrega između CST i kontrolnih miševa kada smo analizirali globalnu infiltraciju leukocita bubrega (dodatna slika S6).
Cistanchemoguublažiti bolest bubrega
Kalpain je nedavno bio uključen u regulaciju autofagije (recenzirano nedavno u Weber et al.) sa zanimljivim endo-ateroprotektivnim svojstvima inhibicije kalpaina u dijabetičkom kontekstu kroz obnavljanje autofagije. Evo, mi
Slika 9] Stres glomerularnog endoplazmatskog retikuluma (ER) i oksidativni stres. (a) Kvantitativna analiza lančane reakcije polimeraze ekspresije mRNA gena ER stresa, oksidativnog stresa i puta apoptoze korištenjem Qiagen kvantitativnog niza lančane reakcije polimeraze u glomerulima iz divljeg tipa (WT), Nphs2.cre Atg5 i CST'9 miševi nakon 6 sedmica angiotenzina Il (Angel) plus dijete sa visokim sadržajem soli (HSD). Podaci su predstavljeni kao toplotna mapa promjene Log2 puta u ekspresiji gena.n=5 miševa po genotipu. (b) Zastupljenost gena značajno povećana ili smanjena u Nphs2.cre Atg5 u odnosu na WT miševe. (c) Zastupljenost gena značajno povećana ili smanjena u CSTl9 u odnosu na WT miševe. (b,c) Neupareni t-test sa jednakim SD: P<>
cistanchemoguliječiti akutnu bubrežnu insuficijenciju
objavili su da inhibicija kalpaina preko prekomjerne ekspresije kalpastatina (i) sprječava ozljedu podocita tijekom hipertenzije i (ii) obnavlja autofagiju u podocitima, naglašavajući tako novu štetnu ulogu aktivacije kalpaina tokom hipertenzije kroz inhibiciju autofagije.
Pokazalo se da su skoro svi ATGproteini razbijeni kalpainima in vitro. Ovdje smo pretpostavili da je održavanje autofagije kod hipertenzivnih CST'8 miševa posredovano inhibicijom kalpaina. Kako bismo podržali našu hipotezu, pokazali smo da podociti iz CSTTg imaju smanjenu aktivnost kalpaina kada su izazvani AnglI
in vitro (slika 3c). Otkrili smo povećan nivo proteina ATG5 u podocitima iz CST'号 mic, što sugerira da je prekomjerna ekspresija kalpastatina spriječila cijepanje ATG5 posredovano kalpainom u ovom kontekstu (Slika 5a). Nasuprot tome, pokazano je da inhibicija kalpaina posredovana kalpastatinom može biti neovisna o inhibiciji njihove proteazne aktivnosti; stoga, nismo mogli isključiti regulaciju autofagije kalpastatinom nezavisno od enzimske aktivnosti kalpaina.
Ukratko, ovi nalazi su otkrili ranije neprepoznatu ulogu kalpastatina u regulaciji autofagije podocita i dali su vodilja za istraživanje novih terapijskih strategija za poboljšanje preživljavanja podocita tokom hipertenzivnih nefropatija.
OTKRIVANJE
Svi autori su se izjasnili da nema suprotstavljenih interesa.
ZAHVALNICA
Ovaj rad su podržali Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) i Université de Paris.IB je
podržan od strane diplomirane stipendije od strane Ministre de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie. OL je finansiran kroz nagradu Evropske fondacije za proučavanje dijabetesa (EFSD) podržanu od strane EFSD/Novo Nordisk programa za istraživanje dijabetesa u Evropi i grant od Société Francophone du Diabetes (SFD). BR i CH su finansirani iz Početnog granta 107037 od Evropskog istraživačkog vijeća i Europske unije (P-LT). YS je podržala diplomirana stipendija Fondation de France.
Zahvaljujemo Elizabeth Huc, Nicolasu Perezu, Corini Suldac i timu ERI U970 (Université de Paris, PARCC, Inserm, Pariz, Francuska) na pomoći u njezi životinja i rukovanju, Nicolasu Sorhaindu za biohemijska mjerenja (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie , Hopital Bichat, Pariz, Francuska), i Alain Schmitt i Jean-Marc Masse za transmisijsku elektronsku mikroskopiju (Institut Cochin, Pariz, Francuska). Zahvaljujemo Morgane Le Gall (Cochin proteomic facility 3P5, Pariz, Francuska) na pomoći u analizi silikona. Priznajemo administrativnu podršku Véronique Oberweis, Bruno Pillard i Cyrille Mahieux (Université de Paris, PARCC, Inserm, Pariz, Francuska).
DODATNI MATERIJAL
Dodatni fajl (PDF)
Slika S1. Primarna kultura podocita izražava markere podocita. Western blot analiza ekspresije markera podocita NPHS1 i NPHS2 u primarnoj kulturi podocita kod WT i CST miševa. Tubulin (TUBA) služi kao kontrola opterećenja. Predstavnik n =4 miševa po genotipu.
Slika S2. Visok bazalni nivo autofagije podocita. (A, B)
Reprezentativne imunofluorescentne slike ekspresije GFP (zeleno) i NPHS1 (crveno) u glomerulima od GFP-LG miševa tretiranih ili ne sa CQ (80 mg/kg) 4 sata prije ubijanja. Strelice pokazuju GFP plus autofagozome. (C, D) Reprezentativne imunofluorescentne slike ekspresije GFP (zeleno) i P62 (crveno) u glomerulima od GFP-LC3 miševa tretiranih ili ne sa CQ (80 mg/kg) 4 sata prije ubijanja. Strelice pokazuju GFP plus P62 plus autofagozome. (AD)() predstavljaju veće uvećanje. Jezgra su obojena Hoechstom (plavo). Bar=50 μm. N=4 miševa po stanju (EH) Reprezentativne imunofluorescentne slike ekspresije GFP (zeleno) i P62 (crveno) u primarnom podocitu od GFP-LC3 miševa tretiranih (F, H) ili ne (E, G) sa Bafilomicin A1 (100 nM) tokom 4 sata. N=5 miševa po stanju.
Slika S3.P62 akumulira se u podocitima u DOCA-sol modelu hipertenzije. (AC) Reprezentativne imunofluorescentne slike ekspresije P62 (zeleno) i PODXL (crveno) u glomerulima WT miševa nakon 2 do 6 sedmica modela DOCA soli. (') predstavljaju veće uvećanje. Jezgra su obojena Hoechstom (plavo).Bar= 50 μm. (D) Kvantifikacija površine P62 po površini podocita ( posto ).N=5-6 miševa po stanju. Jednosmjerna analiza varijanse: vrijeme P= 0.0059, Sidakov test višestrukog poređenja: D42 naspram D14* P=0.0055, D28 naspram D14P=0.8590.
Slika S4. Autofagija podocita je neophodna za razvoj podocita. (A)Sistolni krvni pritisak, (B) odnos albumina i kreatinina u urinu i (C) nivoi azota ureje u krvi kod Atgsloxlbx i Nphs2.cre Atg5oxlox miševa. N =5-6 miševa po genotipu. Vrijednosti su prikazane kao pojedinačne dijagrame i srednje vrijednosti ± SEM. Mann-Whitney test: P=0.7273(A), P=0.4286(B) i P=0.6623(C). (DE) Reprezentativne slike Massonovih trihrom obojenih dijelova glomerula kod miševa Atg5oxlox i Nphs2.cre Atgsloxlbx. (FG) Reprezentativne imunofluorescentne slike ekspresije PODXL (zeleno) i WT1 (crveno) kod Atg5bxlox i Nphs2.cre Atgsboxlo miševa. Nukleusi su obojeni Hoechstom (plavo). (DG)Bar=50 um.N=6 miševa po genotipu. (HI) Reprezentativne fotomikrografije transmisionih elektronskih mikroskopskih preseka glomerula kod Atgslox/ox i Nphs2.cre Atgsox/o miševa. Bar=1 um. N=3 miševa po genotipu. Slika S5. Prekomjerna ekspresija kalpastatina ne utječe na funkciju bubrega na početku. (A) azota uree u krvi i (B) nivoa albumina u plazmi kod 12-nedeljnih GFP-LC3 i CST'9 GFP-LC3 miševa.N=5 GFP-LC3 i N=6CST9 GFP -LC3.Vrijednosti su predstavljene kao pojedinačne dijagrame i srednje vrijednosti ± SEM. Mann-Whitney test: P=0.6623 (A) i P=0.9307(B). (C,D) Reprezentativne slike Massonovih trihrom obojenih dijelova glomerula GFP-LC3 i CST19 GFP-LC3 miševa. (EH) Reprezentativne imunofluorescentne slike ekspresije PODXL(E, F) i NPHS1(G, H) u GFP-LC3 i CSr9 GFP-LC3 miševi. (CH)Bar =50 um. (UJ) Povezana kvantifikacija PODXL i NPHS1 površine po glomerularnom dijelu. N=5 GFP-LG3 i N=6 CST19 GFP-LC3. Vrijednosti su predstavljene kao pojedinačne dijagrame i srednje vrijednosti ± SEM. Mann-Whitney test: P=0.1898(A) i P= 0.8413 (B).
Slika S6. Prekomjerna ekspresija kalpastatina ne utiče na globalnu upalu bubrega. Reprezentativna imunohistohemija ekspresije F4/80(A, B) i CD3 (DE) kod GFP-LG3 i CS79 GFP-LC3 miševa nakon 6 sedmica angiotenzina I plus HSD.Bar=200 um. (C, F) Povezana kvantifikacija F4/80 i CD3 površine po sekciji bubrega. N=7 CST19 GFP-LG3 i N=8 GFP-LC3 miševi. Vrijednosti su predstavljene kao pojedinačne dijagrame i srednje vrijednosti± SEM.Mann-Whitney test: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).
Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.
Tabela S1. In silico previđenje mjesta cijepanja kalpaina. Mjesta cijepanja kalpaina su predviđena u proteinima povezanim s podocitima i autofagijom pomoću GPS-CCD (http://ccdbiocuckoo.org), CaMPDB (http://calpain.org) i DeepCalpain Predict (http://deepcalpain.cancerbio info/help.php).
Dodatni fajl (Excel)
Dodatna tabela S2. Potpuna datoteka in silico pregleda mjesta cijepanja kalpaina. Mjesta cijepanja kalpaina su predviđena u proteinima povezanim s podocitima i autofagijom pomoću GPS-CCD (http://ccd. biocuckoo.org), CaMPDB (http://calpain.org) i DeepCalpain Predict (http://deepcalpain .cancerbio.info/help.php). Predviđena mjesta cijepanja se nastavljaju za svaki protein za GPS-CCD i DeepCalpain Predict.
Cistanchemože olakšatibolest bubrega
REFERENCE
1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalencija hronične bolesti bubrega u Sjedinjenim Državama.JAMA.2007;298:2038-2047.
2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C, et al. Ko bi trebao biti meta za CKD 27. Riser BL, Cortes P, Heilig C, et al. Utjecaj dijabetesa, hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti. Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77.reguliše transformišuće izoforme beta faktora rasta u mezangijalnim ćelijama pacova u kulturi. Am J Pathol. 1996;148:1915-1923.
3. Chang TL, Liz, Chen SC, et al. Faktori rizika za ESRD kod osoba sa 28. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W. Oštećenje podocita je kritično očuvana procijenjena GFR sa i bez albuminurije: rezultati rane procjene bubrega Program (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.
4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ, et al. Povišen krvni pritisak i rizik od završnog stadijuma bubrežne bolesti kod subjekata bez početne bolesti bubrega. Arch Intern Med. 2005;165:923-928.
5. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, et al. Povreda podocita je u osnovi glomerulopatije Dahlovih pacova sa hipertenzijom i poništena je blokatorom aldosterona, Hypertension.2006:47;1084-1093.
6. Garović VD. Wagner SJ, Turner ST, et al, Izlučivanje podocita u urinu kao marker za preeklampsiju. Am J Obstet Gynecol. 2007;196,320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et al. Podociturija je prethodila proteinuriji
i kliničke karakteristike preeklampsije: longitudinalna prospektivna studija. Hipertenzija. 2013;61:1289-1296.
8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et al. Gubitak podocita u humanoj hipertenzivnoj nefrosklerozi. Am J Hypertens. 2009:22:300-306.
9. Wangi.Kwan BC, Lai FM.et al IntrarenaexpressionofmiRNA kod pacijenata sa hipertenzivnom nefrosklerozom. Am JHypertens. 2010;23:78-84. 10. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Hronična proteinurija
nefropatije: ishodi i odgovor na liječenje u prospektivnoj skupini od 352 pacijenta s različitim obrascima oštećenja bubrega. Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.
11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy MP, et al. Perzistentni gubitak podocita ovisan o angiotenzinu L iz destabiliziranih glomerula uzrokuje progresiju završnog stadijuma bolesti bubrega. Kidney Int. 2012:81:40-55.
12. Tuncdemir M, Ozturk M. Efekti blokatora receptora angiotenzina-ll na oštećenje podocita i glomerularnu apoptozu u pacovskom modelu eksperimentalne dijabetičke nefropatije izazvane streptozotocinom. Acta Histochem. 2011:113:826-832.
13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Angiotenzin Ⅱl doprinosi povredi podocita povećavajući ekspresiju TRPC6 preko NFAT-posredovanog signalnog puta pozitivne povratne sprege. J Pathol.2011;179:1719-1732.
14. Studijska grupa EUCLID. Randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje lizinoprila u normotenzivnih pacijenata sa dijabetesom zavisnim od insulina i normoalbuminurijom ili mikroalbuminurijom. Lancet.1997;349:1787-1792.
15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH, et al, Proteinurija, meta za renoprotekciju kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom tipa 2: lekcije iz RENTAL-a. Kidney Int.2004;65:2309-2320.
16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Promjene u glomerularnoj permselektivnosti inducirane angiotenzinom II impliciraju disfunkciju podocita i preuređenje proteina dijafragme proreza. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery PJ, Spurney RF. Karakterizacija podtipova receptora angiotenzina Il u podocitima.JLab Clin Med. 2003:142:313-321.
18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A, et al. Proteinurija i ekspresija proteina dijafragme podocita, nefrina, u dijabetičkoj nefropatiji: efekti inhibicije enzima koji konvertuje angiotenzin. Diabetologia. 2002;45:1572-1576.
19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et al. Efekti inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, antagonista receptora angiotenzina Ⅱ i antagonista kalcijuma na urinarne podocite kod pacijenata sa IgA nefropatijom. Am J Nephrol. 2000;20:373-379.
20. Henger A, Huber T, Fischer KG, et al. Angiotenzin II povećava aktivnost citosolnog kalcijuma u podocitima pacova u kulturi. Kidney Int. 199752:687-693.
21. Praga M, Hernandez E, Montoyo C, et al. Dugoročni korisni efekti inhibicije enzima koji konvertuje angiotenzin kod pacijenata sa nefrotskom proteinurijom. Am J Kidney Dis.1992:20:240-248.
22. Nitschke R, Henger A. Ricken S, et al Angiotenzin Ⅱl povećava intracelularnu aktivnost kalcijuma u podocitima intaktnog glomerula. Kidney Int, 200057:41-49.
23. Gloy J, Henger A. Fischer KG, et al. Angiotenzin II modulira ćelijske funkcije podocita. Kidney Int Suppl. 1998:67S168-S170.
24. Micelil, Burt D, Taraba E, et al. Istezanje smanjuje ekspresiju nefrina putem mehanizma ovisnog o angiotenzinu Il-AT(1) u ljudskim podocitima: učinak rosiglitazona. Am J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. Istezanje, napetost i adhezija - adaptivni mehanizmi aktinskog citoskeleta u podocitima. Eur j Cell Biol. 2006;85:229-234.
korak u razvoju glomeruloskleroze u nefrektomiziranog dezoksikortikosteronskog hipertenzivnog štakora. Virchows Archiv. 1994;425:181-193.
29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J, et al. Gubitak autofagije smanjuje masu i funkciju beta-ćelija pankreasa sa rezultirajućom hiperglikemijom. Cell Metab.2008;8:318-324.
30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M, et al. Autofagija je važna u homeostazi ostrvaca i kompenzatornom povećanju mase beta ćelija kao odgovor na ishranu sa visokim sadržajem masti, Cell Metab.2008;8:325-332. 31, L
Lenoir O, Jasiek M, Henrique C, et al. Autofagija endotelnih ćelija i podocita sinergistički štite od glomeruloskleroze izazvane dijabetesom. Autofagija. 2015;11:1130-1145.
32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C, et al. Autofagija utiče na podložnost glomerularnim bolestima i održava homeostazu podocita kod starijih miševa. J Gin Invest. 2010;120:1084-1096.
33. Sato S, Kitamura H, Adachi A, et al. Dvije vrste autofagije u podocitima u uzorcima bubrežne biopsije: ultrastrukturna studija.J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,
34. Asanuma K Tanida l, Shirato l, et al. MAP-LC3, obećavajući autofagozomalni marker, obrađuje se tokom diferencijacije i oporavka podocita od PAN nefroze. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et al. Autofagija se bori protiv bolesti putem ćelijske samoprobave. Nature.2008;451:1069-1075.
36. Yang LLP, Fu S, et al. Defektna autofagija jetre kod gojaznosti promoviše ER stres i uzrokuje insulinsku rezistenciju. Cell Metab.2010;11:467-478. 37.Xie Z, Klionsky DJ. Formiranje autofagosoma: jezgra mašinerije i adaptacije. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.
38. Kume S, Thomas MC, Koya D. Sensing nutrijenata, autofagija i dijabetička nefropatija. Dijabetes. 2012;61:23-29.
39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et al. Autofagija: novi terapeutski cilj za bolesti bubrega. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.
40. Huber TB. Edelstein CL, Hartleben B, et al. Nova uloga autofagije u funkciji bubrega, bolestima i starenju, Autofagija. 2012:8:1009-1031.
41. Weide T, Huber TB. Implikacije autofagije na starenje glomerula i bolesti. Cell Tissue Res. 2011;343:467-473.
42. Bork T, Liang W, Yamahara K, et al. Podociti održavaju visoke bazalne nivoe autofagije nezavisne od mTOR signalizacije.Autophagy.2020;16:1932-1948.
43. Peltier J, Bellogg A, Perez, et al. Aktivacija i sekrecija kalpaina promovišu glomerularnu ozljedu kod eksperimentalnog glomerulonefritisa: dokazi od kalpastatin-transgenih miševa. JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A, et al. Podocit-specifična ekspresija Cre-rekombinaze kod transgenih miševa. Genesis.2003;35:39-42.
45. Hara T, Nakamura K, Matsui M, et al. Supresija bazalne autofagije u neuralnim stanicama uzrokuje neurodegenerativne bolesti kod miševa. Nature.2006;441:885-889.
46. Lazareth H, Henrique C, Lenoir O, et al. Tetraspanin CD9 kontroliše migraciju i proliferaciju parijetalnih epitelnih ćelija i progresiju glomerularne bolesti. Nat Commun. 2019:10:3303.
47. Bolle G, Flamant M, Schordan S, et al. Receptor epidermalnog faktora rasta potiče ozljedu glomerula i zatajenje bubrega kod brzo progresivnog polumjesecnog glomerulonefritisa. Nat Med. 2011;17:1242-1250.
48. Lenoir O, Milon M, Virsolvy A, et al. Direktno djelovanje endotelina-1 na podocite potiče dijabetičku glomerulosklerozu. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.
49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O, et al. Faktor 2 povezan sa nuklearnim faktorom eritroidom 2- pokreće podocit-specifičnu ekspresiju receptora Y aktiviranog proliferatorom peroksizoma koji je neophodan za otpornost na polumjesečni GN.J Am Soc Nephrol,. 2016:27:172-188.
50. Perez, Dansou B, Herve R. et al. Kalpaini koje oslobađaju T limfociti cijepaju TLR2 kako bi kontrolirali ekspresiju IL-17. J Immunol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S, et al. Kalpain/kalpastatin
sistem ima suprotnu ulogu u rastu i metastatskoj diseminaciji melanoma. PLoS One.2013:8;e60469.
52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, et al. Kalpaini doprinose vaskularnom popravljanju u brzo progresivnom obliku glomerulonefritisa: potencijalna uloga njihove eksternalizacije. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.
26.Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, et al. Aktivacija lokalnog
53. Weber J, Pereira Sena P, Singer E, et al. Ubijanje dvije ljute ptice sa jednim tkivnim angiotenzinskim sistemom u podocitima mehaničkim naprezanjem. Kidney Int. 2004;65:30-39.stone: aktivacija autofagije inhibicijom kalpaina kod neurodegenerativnih bolesti i šire.Biomed Res Int. 2019;2019:4741252.
