Dio 2: Koja je uloga BDNF-a u eksperimentalnim i kliničkim traumatskim ozljedama mozga?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Kliknite ovdje do 1. dijela

3.5.2. Dijeta

Ukupno 15 studija ispitivalo je različite efekte dijetetskog tretmana natraumatskimozakpovredau životinjskim modelima. To je uključivalo tretman sa astaksantinom (biljni lijek iz morske hrane s antioksidativnim efektima) [77], borovnicom [51], ograničenjem kalorija [94], ekstraktom ulja celera [82], kurkuminom [53,61], etanolom [95] , Immunocal (proteinski dodatak bogat cisteinom) [96], procijanid [65], resolvin [97], trelahoza [98], vitamin E [60] i tretman nx3 masnih kiselina [55,99], ili nedostatak nx3 masnih kiselina [ 54].

Chandrasekar et al. ispitao je učinak akutne intoksikacije etanolom u kombinaciji s traumom i otkrio da je trauma povećala BDNF mRNA u hipokampu bilateralno 1 i 3 h nakon traume u poređenju sa lažnim i da je TBI-inducirana regulacija BDNF-a značajno smanjena prethodnom obradom etanolom [95] .

Ren et al. ispitao Resolvin, dokozaheksaenski (DHA) esencijalni derivat n-3 masne kiseline. Studija je ispitivala ekspresiju BDNF proteina u hipokampusu pri 7 DPI i takođe otkrila da TBI inducira ekspresiju BDNF proteina i da Resolvin D1 dodatno povećava ekspresiju BDNF i poboljšava kognitivne efekte TBI u testovima uslovljavanja strahom i hodanjem po zraku [97].

Agrawal et al. otkrili su da FPI smanjuje ekspresiju BDNF proteina u frontalnom korteksu na 7 DPI, posebno kod životinja izloženih nedostatku nx3 masnih kiselina, ali da je prethodna obrada nx3 masnim kiselinama to spriječila. Oni su također pokazali da su n-3 grupe tretirane masnim kiselinama provodile više vremena u otvorenim kracima uzdignutog plus-labirinta, što ukazuje na smanjenu anksioznost [99]. Ji et al. pokazalo je da tretman astaksantinom poboljšava ekspresiju BDNF proteina pri 7 DPI u ipsilateralnom korteksu, kao i brži oporavak NSS-a i poboljšane performanse u rotarod testu [77]. Krishna et al. otkrili su da suplementacija borovnicama povećava ekspresiju BDNF proteina u ipsilateralnom hipokampusu pri 14 DPI, kao i poboljšane performanse u Barnesovom lavirintu, međutim, u povišenom plus-labirintu nije uočena značajna promjena ni u traumatskim ni u tretiranim grupama [51]. Wu et al. ispitali su ipsilateralni hipokampus pri 4 DPI i otkrili da kurkumin u ishrani poboljšava ekspresiju BDNF proteina nakon traume, kao i performanse u MWM [53]. Osim toga, kasnije su pokazali da je kurkumin u ishrani također poboljšao ekspresiju BDNF proteina pri 8 DPI i poboljšao rezultat u hodanju snopom [61]. Ignowski et al. otkrili da tretman sa Immunocal povećava ekspresiju BDNF proteina u cjelinimozaklizat pri 3 DPI, kao i poboljšani rezultati u testovima hodanja po gredi, rotarod-a i Barnesovog lavirinta [96]. Procijanidine su ispitivali Mao et al. koji su otkrili da tretman povećava ekspresiju BDNF proteina pri 14 DPI u ipsilateralnom hipokampusu i poboljšava performanse MWM [65]. Konačno, Aiguo et al. otkrili su da je tretman vitaminom E povećao ekspresiju BDNF proteina 1 sedmicu nakon traume u ipsilateralnom hipokampusu i poboljšao ishod kako je testirao MWM [60]. Ukratko, čini se da nekoliko dijetetskih tretmana utječe na ekspresiju BDNF-a i postoji korelacija između povećane ekspresije BDNF-a i poboljšanog ishoda.

Cistanche ima veoma dobar neuroprotektivni efekat

3.5.3. Tretman matičnim ćelijama

U pregledanom materijalu, 9 studija je ispitivalo tretmane matičnim ćelijama i njihov uticaj na ekspresiju BDNF nakon TBI. Mahmood i dr. ispitao intravensko liječenje stromalnim stanicama srži označenim bromodeoksiuridinom (BrdU). Otkrili su povećane BrdU-pozitivne ćelije u perilezijskim regijama, što ukazuje na migraciju stromalnih ćelija srži (MSC). Nadalje, otkrili su da MSC tretman značajno povećava BDNF na 8 DPI, ali ne na 2 ili 5 DPI u poređenju sa vehikulom. Konačno, otkrili su da je grupa koja je tretirana MSC imala poboljšane rezultate u mNSS i rotarodu u poređenju sa kontrolnim grupama [100]. Mahmood i dr. također je ispitao dugotrajni oporavak (90 DPI) i različite doze intravenoznog liječenja stromalnim matičnim stanicama koštane srži (BMSC). Otkrili su da veće doze BMSC (4 × 106 i 8 × 106) značajno povećavaju nivoe BDNF-proteina u poređenju sa niskom dozom (2 × 106) i nosačem. Također su otkrili da visoke i srednje doze (4 × 106 i 8 × 106) poboljšavaju NSS u poređenju sa grupama koje su bile tretirane niskim i vehikulumom. Konačno, otkrili su povećanje perilezijske GFAP ekspresije ovisno o dozi [101]. Feng et al. ispitao intravensku primjenu BMSC-a i otkrio da su životinje koje su tretirane BMSC značajno povećale broj ćelija koje eksprimiraju regiju Y (SRY) koja je zajedno obilježena neuralnim nuklearnim antigenom (NeuN) ili glijalnim fibrilarnim kiselim proteinom (GFAP) u ipsilateralnom korteksu štakora u poređenju sa životinjama tretiranim nosačem, što ukazuje da su BMSC migrirali u ozlijeđeno područje i diferencirali se uneuronai astrociti. Nadalje, otkrili su da sam TBI nije imao utjecaja na ekspresiju BDNF proteina pri 14 DPI ipsilateralnog korteksa, ali da je tretman BMSC značajno povećao ekspresiju BDNF proteina u poređenju sa lažnim i traumatičnim grupama [81]. Deng et al. ispitali interakciju između tretmana BMSC i faktora izvedenog iz stromalnih ćelija-1 (SDF-1), koji je hemokin uključen u migraciju i preživljavanje matičnih ćelija. Konkretno, ispitali su posttraumatsku mikroinjekciju BMSC-a uzgojenih u otopinama sa i bez SDF-1. Otkrili su da se broj BDNF-pozitivnih ćelija povećao u grupi tretiranoj BMSC-om i dalje porastao u grupi tretiranoj BMSC-om kultiviranim sa SDF-1. Nadalje, otkrili su da je grupa BMSC plus SDF-1 imala bolji rezultat u NSS i MWM testovima u odnosu na BMSC bez SDF-1 i grupe vozila [102].

Kim et al. otkrili su da se BDNF protein povećao u ipsilateralnoj hemisferi na 2 DPI, ali nije našao značajnu promjenu ekspresije na 8, 15 ili 29 DPI u TBI grupama u poređenju sa lažnim. Također su otkrili da intravenski tretman ljudskim mezenhimalnim matičnim stanicama (hMSC) dodatno povećava ekspresiju BDNF na dan 2, ali nije imao značajan učinak u drugim datumima nakon ozljede. Iako je migracija hMSC-a u ozlijeđenu zonu potvrđena bojenjem anti-humanih jezgara antitijela na 2 DPI, povećanje je bilo prolazno i ​​utvrđeno je da je smanjeno na 15 DPI. Dodatno, došlo je samo do malog povećanja NeuN ili GFAP pozitivnih ćelija. Konačno, otkrili su da su hMSC poboljšali rezultate u testovima na rotarodu i mNSS u poređenju sa TBI grupom koja je bila tretirana nosačem [103]. Qi et al. ispitali su mezenhimalne matične ćelije pupčane vrpce (UC-MSC) transplantirane u perilezijsku regiju i otkrili da UC-MSC povećavaju ekspresiju BDNF proteina u 2, 3 i 4 sedmice, ali ne i u 1 sedmici, nakon ozljede u poređenju sa TBI tretiranim nosačem. Nadalje, otkrili su da je grupa tretirana UC-MSC imala povećan broj GFAP pozitivnih ćelija, kao i poboljšane rezultate u NSS-u u poređenju sa nosačima [104]. Wang et al. otkrili su da je intraventrikularna transplantacija UC-MSC značajno povećala broj BDNF-pozitivnih i GFAP-pozitivnih ćelija u poređenju sa kontrolnom grupom. Dodatno, otkrili su da je grupa tretirana UC-MSC imala niže rezultate u NSS u poređenju sa kontrolnom [105].

Neuroprotektivni efekti ekstrakta cistanche

Cheng et al. ispitao Wharton's Jelly, koji je matriks pupčane vrpce uključujući mezenhimalne matične ćelije ljudske pupčane vrpce. Nisu pronašli nikakvu značajnu promjenu u ekspresiji BDNF proteina u ipsilateralnom korteksu pri 14 DPI u lažnoj usporedbi s traumatskim grupama, ali da su i BDNF protein i mRNA bili značajno viši u TBI grupi koja je primila Wharton's Jelly transplantaciju u perilezijsku regiju u poređenju sa vehikulumom. tretirani pacovi [72]. Xiong et al. otkrili su da trauma smanjuje ekspresiju BDNF proteina u ipsilateralnom korteksu pri 7 DPI. Ispitivali su neuralne matične ćelije (NSC) iz neonatalnih hipokampusa inkubiranih zaneurosferaformiranje, kao ineurosfereizvedeno od BDNF knockdown miševa. Otkrili su da je transplantacija NSC-a u perilezijsku regiju preokrenula smanjenje nivoa BDNF proteina i da je pad BDNF-aneurosfereproizvodi manje BDNF-a i sinaptofizina. Pored toga, otkrili su da su miševi tretirani NSC imali smanjen NSS u poređenju s miševima tretiranim BDNF-KD NSC kao i TBI grupom koja je bila tretirana vehikulumom. Grupa koja je tretirana NSC takođe je imala poboljšane performanse u testu rotaroda u poređenju sa grupom koja je tretirana vehikulumom. Zaključno, otkrili su da je transplantacija NSC povećala ekspresiju BDNF-a i poboljšala ishod u NSS i rotarod testovima kroz BDNF-aktivaciju [79].

Ukratko, sve pregledane studije koje su ispitivale tretman matičnim ćelijama otkrile su da nekoliko tipova matičnih ćelija povećava ekspresiju BDNF. Pet od devet studija nije uključivalo lažnu grupu odvojenu od vozila ili traume. Što se tiče funkcionalnih ishoda, dvije studije koje su ispitivale transplantaciju matičnih stanica pupčane vrpce zajedno sa studijom koja je ispitivala transplantaciju Wharton's Jelly pokazala su poboljšanuneurološkiocene ozbiljnosti u grupama za lečenje u poređenju sa nosačem [72,104,105]. Studija koja je ispitivala Wharton's Jelly je također otkrila da su tretirani pacovi provodili više vremena u ispravnom kvadrantu i imali kraću latenciju da pronađu platformu u MWM-u, kao i da su potrošili znatno više vremena na istraživanje novog objekta u testu prepoznavanja novog objekta. Ovo ukazuje da Wharton's Jelly transplantacija poboljšava prostornu memoriju i memoriju za prepoznavanje objekata nakon TBI kod pacova. Tri studije koje su ispitivale stromalni tretman koštane srži otkrile su poboljšani NSS u tretiranim grupama u poređenju sa grupama sa nosačem, a dvije od njih su također pronašle poboljšane motoričke deficite u rotarod testu u grupama koje su tretirane matičnim ćelijama izvedene iz srži u poređenju sa kontrolnom [81,100,101]. Matične ćelije koštane srži su takođe poboljšale rezultate u kraćim vremenima kašnjenja u bijegu i brojnim prelazima platforme u poređenju sa kontrolom u MWM, što ukazuje na poboljšanu prostornu memoriju [102]. U studiji koja je ispitivala transplantaciju ljudskih mezenhimalnih matičnih ćelija, otkrili su poboljšane rezultate u NSS i rotatornim testovima u tretiranim grupama u poređenju sa kontrolom [103]. Konačno, studija koja je ispitivala neuralne matične ćelije otkrila je da su tretirane grupe imale poboljšani ishod NSS, kao i motoričke funkcije u rotator testu nakon traume [79].

Cistanche protiv Parkinsonove bolesti

3.5.4. BDNF Pathway Treatment

Broj studija koje ispituju direktnu intervenciju BDNF puta u TBI je mali, a ovaj pregled je uključio četiri studije. Sen et al. otkrili su da TBI smanjuje ekspresiju BDNF proteina u ipsilateralnom korteksu 21 dan nakon ozljede. Nadalje, ispitali su kinazu endoplazmatskog retikuluma slična protein kinazi (PERK), kinazu u endoplazmatskom retikulumu aktiviranu stresom kao što je TBI, koja posreduje u inhibiciji translacije nizvodno. Prethodne studije su otkrile da fosforilacija PERK-a dovodi do povećane aktivacije CREB-a, a time i do smanjenja BDNF-a. Otkrili su da je PERK antagonist GSK2656157 povećao ekspresiju BDNF i poboljšao kognitivne performanse u testu Morris Water Maze. Ovo ukazuje da je inhibicija ovog puta povećala ekspresiju BDNF proteina što bi moglo doprinijeti poboljšanju performansi u MWM [83]. Alders et al. i Yin et al. ispitali su BDNF spojen s domenom za vezivanje kolagena i ekspresiju BDNF u ipsilateralnom korteksu 28 dana nakon ozljede i otkrili da je BDNF najviše povećan kod miševa tretiranih BDNF-om spojenim s domenom za vezivanje kolagena, a zatim kod životinja tretiranih samo BDNF-om. slijedi TBI. Nisu pronašli značajnu razliku u ekspresiji BDNF između lažnih životinja i ozlijeđenih miševa [57,86].

BDNF ima kratak poluživot i nizak nivo krvnog mozga propusnost barijere, a jedna grupa je koristila nanočestice obložene surfaktantom, poloksamerom 188 (PX), da poveća koncentraciju BDNF u ciljnim područjima. Otkrili su da TBI povećava ekspresiju BDNF proteina u ipsilateralnim i kontralateralnim hemisferama 4 sata nakon ozljede. Nadalje, ekspresija BDNF je povećana ipsilateralno kod životinja tretiranih sa BDNF zajedno sa nanočesticama sa i bez PX u poređenju sa grupama koje su tretirane vehikulom i BDNF bez nanočestica. Kontralateralno ekspresija BDNF je povećana samo u grupi tretiranoj BDNF zajedno sa kombinacijom nanočestica i PX. U funkcionalnim evaluacijama su pronašli spontano poboljšanje NSS od 1. do 6. dana, bez razlike između grupa. Međutim, 7. dana došlo je do značajnog poboljšanja NSS-a u grupi tretiranoj BDNF-om zajedno sa nanočesticama i PX grupom u poređenju sa drugim tretiranim grupama. U testu pasivnog izbjegavanja, lažna grupa i grupa tretirana BDNF-om zajedno s nanočesticama i PX-om nadmašile su druge grupe koje nisu imale bolji učinak od životinja koje nisu tretirane [106].

3.5.5. 7,8-DHF & EVT901

Nedavno je sintetički flavonoid 7,8-dihidroksiflavon (7,8-DHF) otkriven nakon skrininga na male molekule koji bi mogli selektivno aktivirati BDNF receptor TrkB. To znači da 7,8-DHF može uzrokovati slične efekte, kao i BDNF umozak, te je terapijski korisniji zbog svoje bolje apsorpcije i sposobnosti da pređe krvno-mozak barijera. 7,8-DHF je pokazao sposobnost promicanja rasta ovih dendrita u sinapse kako bi se obnovila komunikacija izmeđuneuronau životinjskim modelima kognitivnog pada.

U eksperimentalnom TBI modelu primjena 7,8-DHF prije ozljede smanjila je smrt ćelijeneuronau hipokampusu. Smanjena ćelijska nekroza i apoptoza se također mogu vidjeti nakon primjene (7,8-DHF) nakon simulirane TBI kod odraslih miševa [107]. Nedavno je 7,8-DHF tretman kombinovan sa vežbanjem posle povrede kod štakora i pokazao se da promoviše poboljšane nivoe ćelijskog metabolizma, sinaptičku plastičnost i povećanjemozakfunkcija kola [108].

Osim toga, nedavno je identificiran selektivni antagonist p75NTR, EVT901 [109]. EVT901 inhibira p75NTR in vitro dok povećava fosforilaciju TrkA, blokira apoptozu i povećava rast neurita uneuroblastomaćelije. Nadalje, smanjen je tretman sa EVT901 kod pacova izloženih TBIneuronskismrt u hipokampusu i talamusu, smanjene dugotrajne kognitivne nedostatke i smanjena pojava aktivnosti posttraumatskog napadaja.

Ova dva novootkrivena lijeka nisu pokazala štetno djelovanje na životinjskim modelima i nude obećavajuću priliku za komplementarno farmakološko liječenje TBI.

ekstrakt cistanche

3.6. BDNF u transgenim životinjama

Ekspresija BDNF-a kod transgenih životinja nakon TBI je novo polje, a mi smo uključili ukupno tri studije. Rezultati ovih studija prirodno se razlikuju od netransgenih životinja i zbog toga rezultati i metode ovih studija nisu uključeni u prethodne grafikone.

Giarratana et al. ispitali su Val66Met-transgene miševe (Met plus) i koristili ponovljeni model blage TBI koristeći model ozljede lateralne tečnosti. Giarratana et al. otkrili da je ukupni BDNF protein smanjen kod Met plus ozlijeđenih životinja u ipsilateralnom korteksu na 21 DPI, ali da je pro/zreli BDNF protein povećan u ipsilateralnom hipokampusu na 1 DPI u poređenju sa Met-. Nadalje, otkrili su da Met plus -životinje imaju veći volumen upale u odnosu na Val66Val pri 21 DPI i da Met plus životinje imaju povećanu aktivaciju mikroglije u hipokampalnim i kortikalnim tkivima i pri 1 i 21 DPI. Met plus takođe ima povećanu aktivaciju Caspase-3 plus ćelija (marker za apoptozu) u poređenju sa Met-at 1 DPI, i ima povećan nivo FluorojadeC plus ćelija (marker zaneurodegeneracija) u poređenju sa Met- na 1 i 21 DPI. Konačno, otkrili su i da životinje ozlijeđene Val66Met imaju povećan broj fosforiliranih tau plus ćelija (marker zaneurodegenerativnopatologija) u poređenju sa Met- na 1 i 21 DPI, i povećan broj GFAP plus ćelija u ipsilateralnom korteksu u Met plus u poređenju sa Met- na 21 DPI, ali ne i na 1 DPI, što ukazuje na povećanu aktivaciju astrocita i rizik od glijalnih ožiljaka [ 110].

Gao et al. koristio cre/flox uslovni nokaut (KO) BDNF-a koji omogućava nokaut BDNF-a specifičan za lokaciju u granularnomneuronazupčastog vijuga hipokampusa. Kod kontrolnih životinja flox/flox otkrili su da TBI povećava ekspresiju BDNF proteina u hipokampusu. Kod uslovnih KO životinja, otkrili su značajno smanjene razine BDNF u dentat gyrusu kod lažno tretiranih životinja, i da je TBI povećao nivoe BDNF proteina u dentat gyrusu KO miševa u manjoj mjeri od povećanja flox/flox kontrole. životinje. Nadalje, otkrili su značajno povećan broj FJB plus -ćelija u KO životinjama u usporedbi s ozlijeđenim flox/flox kontrolnim životinjama, što ukazuje da uslovno izbacivanje BDNF-a dovodi do povećane ćelijske smrti u dentatnom girusu nakon traume. Štaviše, oni su pokazali da TBI ozljeda značajno inducira novorođenčeneuronsmrt 24 h nakon umjerene TBI ozljede i da BDNF uslovni KO dodatno povećava smrt novorođenčeta neurona u zupčastom girusu [111].

Cheng et al. proučavao trombospondin-1 (TSP-1) KO životinje nakon kontrolirane kortikalne ozljede. TSP-1 je protein ekstracelularnog matriksa koji luče astrociti umozaki povezan je s nekoliko cerebralnih patologija. Chang et al. otkrili su da se kod životinja divljeg tipa (WT) TSP-1 povećao u ipsilateralnom korteksu za 6 h do 3 dana, a zatim se vratio na normalne nivoe. Ispitujući vezu sa ekspresijom BDNF, otkrili su da TBI povećava ekspresiju BDNF proteina u kontra- i ipsilateralnom korteksu u WT 21 dan nakon traume. Međutim, kod TSP-1 KO BDNF je povećan samo u ipsilateralnom korteksu, a ne u kontralateralnom korteksu. Ovo bi moglo nagovijestiti rezistenciju BDNF-a uzrokovanu iscrpljivanjem TSP-1 gena. Štaviše, otkrili su da mjerenje sinaptofizina (markera za kvantifikaciju sinapse) nije pokazalo razliku između KO i WT grupa prije TBI, ali da je TBI na sličan način značajno smanjio sinaptofizin u kontralateralnom korteksu u poređenju sa lažnim i WT. Nije bilo značajne razlike u ekspresiji sinaptofizina u ipsilateralnom korteksu između grupa. Nadalje, TBI je povećao ekstravazaciju u ipsilateralnoj hemisferi, što je bilo značajno ogorčeno kod TSP-1 KO miševa u poređenju sa WT. U funkcionalnim testovima, TSP-1 KO je značajno pogoršao performanse u NSS u odnosu na WT nakon TBI, što ukazuje na lošiji odgovor motornog senzora. Test prianjanja žice i uglova nisu se značajno razlikovali u KO i WT grupama i vratili su se u normalu pri 10 DPI. U MWM, TSP-1 KO miševi su imali povećanu latenciju da pronađu platformu u poređenju sa WT, ali bez značajne razlike u vremenu ulaska ili ciljnom kvadrantu. TSP-1 KO može pogoršati oporavak prostorne memorije nakon TBI [112].

Prednosti ekstrakta cistanchea: štite neurone i sprječavaju apoptozu stanica

Diskusija

Pregledani materijal je veoma heterogen u odnosu na ispitanomozakregije, vremenska analiza ekspresije BDNF-a nakon ozljede, tip modela traume i funkcionalni testovi, kao i da li je lažna grupa predstavljena ili prijavljena. Postoji hitna potreba za standardizacijom eksperimentalnog dizajna kako bi se dobili ponovljiviji rezultati i čvrsti zaključci. Ipak, postoji opći obrazac prolazno povećane ekspresije BDNF-mRNA u prvom danu nakon traume u ipsilateralnom hipokampusu praćenog ipsilateralnim smanjenjem i kontralateralnim povećanjem. Slično, u ipsilateralnom korteksu, BDNF-mRNA se povećala prvog dana nakon traume, praćena tendencijom smanjenja ekspresije.

Što se tiče studija na ljudima, postoji slična potreba za standardizacijom i većim grupama. Generalno, studije su male, većina ima studijsku populaciju<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Ljudski inducirani pluripotentni modeli matičnih ćelija u istraživanju TBI

Kao što je prethodno opisano, TBI je heterogeno i složeno stanje koje uključuje više tipova CNS ćelija. Ćelijske interakcije i subćelijski procesi prate vremenske i prostorne obrasce koji variraju između pogođenih pojedinaca i između različitih povreda. U skladu s tim, eksperimentalni TBI se obično proučava korištenjem in vivo modela, tipično glodara, rekapitulirajući mnoge od gore navedenih karakteristika. Međutim, određeni aspekti TBI, kao što je doprinos ćelijski autonomnih naspram nećelijskih autonomnih faktora, takođe se mogu proučavati in vitro, omogućavajući više mehaničkih studija izolovanih procesa. Osim toga, nedostatak trenutnih in vivo modela su moguće razlike između ljudskih i životinjskih stanica u pogledu ekspresije gena i proteina ili odgovora na farmakološke intervencije. Ove razlike mogu biti u osnovi nekih poteškoća u prevođenju rezultata iz osnovnih istraživanja u kliničke primjene.

4.2. Potencijalne prednosti sa iPSC-modelima

U skladu sa literaturom, predlažemo da se in vitro modeli koristeneuronskitipovi ćelija diferencirani od indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC) od ljudskih subjekata mogu se koristiti kao komplementarni model, npr. za proučavanje interakcija između ćelije, difuzne aksonalne povrede (DAI),neuroinflamacije, i projekcijaneuroprotektivnilijekovi [113–115]. Prednosti korištenja modela zasnovanih na iPSC-u uključuju to što nisu potrebne eksperimentalne životinje; uticaj genetskih varijacija može se proučavati na ćelijskom nivou; sposobnost proučavanja ljudineurona, koji nisu dostupni živim pacijentima; i da se farmakodinamička i farmakokinetička svojstva potencijalnih lijekova mogu odrediti u ciljnim tipovima ljudskih stanica. Štaviše, subpopulacije odneuronaa glijalne ćelije od interesa mogu se proučavati pojedinačno ili u ko-kulturama.

Napredniji modeli uključuju upotrebumozakorganoidi izvedeni iz iPSC-a, koji bolje liče na trodimenzionalno okruženje umozaki omogućavaju složenije analize [116,117], ali podrazumijevaju izazove u pogledu prikupljanja i analize podataka. Značajno je da ovi modeli također mogu rekapitulirati neakutne aspekte TBI, uključujući agregaciju hiperfosforiliranog tau i tar DNK-vezujućeg proteina 43 (TDP43) [117], koji je povezan saneurodegenerativnoprocesi kao što je kronična traumatska encefalopatija (CTE).

4.3. Proučavanje uticaja polimorfizma BDNF Val66met

Predlažemo da se studije izvode iz iPSC-aneuronai glija od TBI pacijenata sa BDNF val66met polimorfizmima mogu dati naznake o tome kako ova genetska varijacija utječe, npr. na sekreciju i signalizaciju BDNF-a, sinaptičku plastičnost ineuronskii glijalni odgovor na povredu. Štaviše, takav model bi bio prikladan za farmakodinamičke i farmakokinetičke studije efekata dva potencijalnaneuroprotektivnijedinjenja 7,8-DHF i EVT901.

Međutim, od val66met polimorfizam je povezan s raznimneurorazvojniineurodegenerativnoporemećaja [118,119], stoga predlažemo da otkrivanje fenotipova povezanih s TBI prvenstveno zahtijeva kombinaciju s uspostavljenim in vitro modelom za TBI, kao što su ogrebotine, eksplozije, fokusirani ultrazvuk visokog intenziteta, hipoksija ili ozljede istezanjem [113,117].

4.4. Razmatranja u vezi sa prevođenjem za ljude

Treba uzeti u obzir da monumentalni skok od pacijenta do ćelije u posudi može rezultirati suptilnim, artefaktičkim ili klinički irelevantnim fenotipovima [113]. Stoga, prilikom dizajniranja takve studije, hipoteza mora biti jasno definirana i zasnovana na postojećem znanju, umjesto da bude metoda skrininga za ćelijske fenotipove.

Štaviše, treba uzeti u obzir da polimorfizmi pojedinačnih nukleotida (SNP) često rezultiraju suptilnim i multifaktorskim fenotipovima, koji mogu uključivati ​​"višestruke pogotke" kod pacijenata. Određeni fenotipovi povezani sa SNP-ovima se stoga možda neće manifestirati in vitro.

Budući da su iPS ćelije izvedene od ljudi genetski heterogene, fenotipske razlike između linije pacijenata i kontrolne linije mogu biti posljedica drugih faktora osim onih koji su namijenjeni proučavanju. Jedan pristup za prevazilaženje ovog problema mogao bi biti korištenje višestrukih kontrolnih linija, ali kao dokaz koncepta, modificirali bi se genetske varijacije u liniji pacijenata od interesa koristeći ciljanu korekciju gena kako bi se stvorila izogena kontrolna linija.

Ukratko, TBI modeli zasnovani na iPSC-u mogli bi biti korisni u studijama o tome kako genetske varijacije u BDNF genu utičuneuronskii glijalnu funkciju, te za procjenu novih kandidata za lijekove, ali ih treba mudro koristiti kako bi se dobio klinički relevantan rezultat.

4.5. Liječenje TBI i buduća istraživanja

Što se tiče liječenja odtraumatskimozakpovreda, nekoliko studija je pokazalo obećavajuće rezultate i postoje dokazi o pozitivnoj korelaciji između povećane ekspresije BDNF i poboljšanog funkcionalnog ishoda, barem u studijama na životinjama. Ovo je posebno jasno u slučajevima kada su pozitivni efekti tretmana poništeni od strane BDNF antagonista, ali, nažalost, to nije često korišteno u pregledanom materijalu.

Korist ekstrakta cistanche: sprečava cerebrovaskularne bolesti

Zaključak

Traumatičnomozakozljeda je globalni zdravstveni problem s potencijalno razornim doživotnim posljedicama za pojedinog pacijenta. I ozljede i rehabilitacija su vrlo složene i potrebno je više istraživanja kako bi se razumjeli patološki mehanizmi i pružile nove mogućnosti liječenja primarne ozljede. Liječenje BDNF puta moglo bi pružiti novu opciju liječenja u poboljšanju funkcionalnih ishoda. Iako je potencijal liječenja sa samom BDNF-molekulom ograničen zbog niske permeabilnosti krvno-mozga barijere i kratkog poluživota, opcija bi mogla biti liječenje TrkB-agonistima, kao što je 7, 8-dihidroksiflavon.

Doprinosi autora:DG, AK, ST i ER su napisali rukopis. DG je kreirao figure. ER je obezbijedio konceptualizaciju, nadzor i reviziju. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Elham Rostami je Wallenberg klinički stipendist kojeg podržava SciLife, Švedsko društvo za medicinska istraživanja.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primenljivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka:Nije primjenjivo.

Sukob interesa:Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.