Drugi deo| Genetic Variation Implictes Plasma Angiopoietin-2 in The Development Of Acute Kidney Injury Sub-phenotypes
Mar 03, 2022
Za više informacija kontaktirajte emily.li@wecistanche.com
Cistanche može poboljšati funkciju bubrega
Rasprava
Potraga za genima podložnosti u AKI je ometana heterogenošću unutar fenotipa kliničke bolesti. KoristećiAKIpod-fenotipi, otkrili smo da je genetska varijanta blizu ANGPT2 gena, rs2920656, zaštitna protiv razvoja AKI-SP2. Analiza uzroka sugeriše da su koncentracije ANG-2 u plazmi posredovale 41,5% genetičke asocijacije između rs2920656 iAKI-SP2rizika u subjekata evropskog pretka. Nadalje, in vitro eksperimenti su demonstrirali da manji alel rs2920656 može dovesti do nižeg OSLOBAĐANJA ANG-2 proteina od straneljudske endotelijske celije bubrega. Osim toga, plazma ANG-2 je minimalno stvarno očišćena, što ukazuje da povišene koncentracije ANG-2 u plazmi vjerojatno neće rezultiratibubregPovreda. Ukupno gledano, ovi nalazi pružaju.
dokaz da plazma ANG-2 igra mehanističku ulogu u odgovoru domaćina na kritičnu bolest koja dovodi do AKI-SP2. Napori za ciljanje osi Ang-Tie2 mogu ograničiti AKI ozbiljnost i rezultirati lošim kliničkim ishodima [35]. AnPT2 gen je 100% ugnežden unutar gena mikrocefalina (MCPH1). Mutacije u GENU MCPH1 su povezane sa bolestima neurogeneze i karcinoma bubrega ćelija [36]. Pokazali smo da je rs2920656 intronicna varijanta u MCPH1 koja regulira koncentracije ANG-2 u plazmi. Prethodna istraživanja su identifikovala genetičke varijante u MCPH1 [37] i ANGPT2 [38] koje su povezane sa koncentracijama ANG-2. Također je zamišljeno da rs2920656 utiče na MCPH1 izraz. Međutim, prema našim saznanjima, nema uloge za MCPH1 u akutnom ili kroničnombolest bubregaili je opisana vaskularna ozljeda. Za suprotno, višestruka pred-klinička i klinička ispitivanja su pokazala važnu ulogu plazme ANG-2 u razvoju AKI [16, 39, 40].
Višestruki izvještaji su upleteni u plazma biomarkere endotelijske funkcije u patofiziologiji AKI [39, 41, 42]. ANG-1 i -2 su vaskularni endotelijski faktori rasta koji se oba vežu za receptor endotela tirozin kinaze (Tie-2) ali imaju aktivnosti zavisne od konteksta [43]. ANG-1 se oslobađa pericitima i trombocitima i agonist je za Tie-2 receptor. ANG-1 je zaštitna tako što stabilizira endotelij i sprečava mikrocirculatorno curenje kapilara, obilježje AKI [44]. Za suprotno tome, ANG-2 obično djeluje kao antagonist receptora Tie-2 i promiče endotelijsku propustitivost [45] i upalu [46, 47]. ANGPT2 gen kodira za cirkulišući ANG-2, koji se oslobađa iz endotelijnih ćelija tokom upalnog stimulusa. Ispitivanja na životinjama su pokazala da inhibicija ang-2 vezivanja, povećanje koncentracije ANG-1 [41, 44], ili aktivacija Vezive-2 [46] snizuje curenje endotela i štiti od AKI. Snimljeni zajedno ove studije impliciraju mehanističku ulogu ANG-Tie2 osi u AKI. Ovdje demonstriramo genomsku regulaciju plazme ANG-2 kao još jedan komad koji podržava uzročničke uloge ANG-2 u razvoju teškog oblika AKI, AKI-SP2.
Snažna povezanost između plazme ANG-2 i razvoja AKI-SP2 postavlja pitanje je li ANG-2 sličan kreatinin: filtriran od stranebubrega povišeni nivoi su jednostavno odrazi snižene filtracije bubrega. Da bismo dokazali da koncentracije ANG-2 u plazmi nisu samo marker već uzročni u razvoju teškog AKI, pružamo dvije linije dokaza. Prvo, koristeći genetičku analizu uzroka, pokazali smo da je genetička varijacija blizu ANGPT2 gena povezana sa KONCENTRACIJAMA ANG-2 u plazmi i razvojem AKI-SP2. Drugo, za razliku od kreatinina (113 Da), ANG-2 (57.000 Da) je velika molekula koja vjerojatno neće biti redovito filtrirana na glomerulusu. U kritično bolešnoj populaciji, demonstrirali smo minimalan bubregski odobrenje ANG-2. Tako je malo vjerojatno da će povišenja koncentracije ANG-2 u plazmi biti zbog razlika u filtraciji bubrega i, umjesto toga, mogu biti uključena u patofiziologiju AKI kod kritično bolesnih pacijenata.
Važno je napomenuti da individualne genetske varijante mogu imati male ukupne efekte na razvoj bolesti jer je AKI, po svemu tome, poligenska bolest. Snaga ove analize je identifikacija genetičke varijante koja podržava ANG-2 kao uzročnika u razvoju AKI. Čak i varijante sa skromnim veličinama efekta pružaju mogućnosti za istragu potencijalnih uzročnika romana pomoću genetičke analize lijekova. Na primjer, kardiovaskularna bolest, slična AKI, je poligena osobina sa mnogim genetskim varijantama koje objašnjavaju mali udio rizika. Bez obzira na to, tri SNP-a koja su objasnila samo 0,4 do 2% varijance u c-reaktivnim nivoima proteina omogućila su određivanje da C-reaktivni protein nije bio uzročan u razvoju ishemične vaskularne bolesti [48], te su ti nalazi potvrđeni u naknadnom ispitivanju [49].
Naš rad ima nekoliko snaga. Prvo, koristili smo AKI pod-fenotipe da iskoristimo preciznost u definiciji fenotipa i da maksimiziramo veličinu uzorka da otkrijemo genetske varijante. Drugo, analiza uzročnika sugeriše da je 41,5% rizika vezanog za razvoj AKI-SP2 u plazmi ANG-2 objašnjeno 41,5% rizika povezanog sa RS2920656. To pruža kliničke dokaze, za izgradnju na radu iz studija na životinjama, da modulacija koncentracije ANG-2 u plazmi može poboljšati ishode u kritičnim bolestima povezane AKI. Treće, da se računa na potencijalno zaostalo zbunjujuće i da se ang-2 proizvodnja posebno poveže sabubregEndotelijske ćelije, završili smo in vitro eksperimente koristeći HKMEC-e. Četvrto, koristeći jedinstvenu ICU kohortu sa uzorcima za prikupljanje urina i prije i poslije uzoraka plazme, uspjeli smo dokazati da se minimalne količine plazme ANG-2 filtriraju pobubreg. Tako je snažna asocijacija ANG-2 saspecifično za bubregeishodi se najvjeveronije ne zbunjuju pitanjima obrnute uznemanosti.
Naša studija ima ograničenja. Naša veličina uzorka je bila relativno mala. Međutim, naša dobro definisana kvantitativna osobina (AKI-SP2) omogućila nam je da identifikujemo genetsku povezanost sa ograničenim brojem kritično bolesnih pacijenata sa AKI. Drugo, analize su bile ograničene na pacijente evropskog porijekla kako bi se smanjio genetski prijem, maksimizirala moć, i zbog razlika u alleličkim frekvencijama među etničkim pozadinama. Budući rad je zagarantiran za proučavanje alternativnih etničkih populacija kako bi se utvrdilo da li slične genomske varijacije utiču na koncentracije ANG-2 u plazmi. Treće, dok je u PTEC-ovima sa manjim alelom postojao trend nižeg ANG-2 mjerenja, rezultati nisu bili statistički značajni. Međutim, ljudske uzorke je teško dobiti, pa čak i sa malom veličinom uzorka vidjeli smo dosljedan smjer. Četvrto, zbog jedinstvenosti ovog skupa podataka, nismo mogli pronaći sličnu populaciju pacijenata koja bi replicirala naše nalaze. Naš skup podataka je uključivao dobro fenotipne pacijente sa AKI, sa genomskim, plazma, i kliničkim podacima o ishodu. Međutim, u okviru četiri pojedinačne populacije uključene u iSPAAR postojao je dosljedan pravac na snazi između RS2920656 i razvoja AKI-SP2. Budući rad je zagarantiran da shvati uticaj rs2920656 na podfenotipski razvoj i kliničke ishode specifične za AKI.
Zaključak
U sažetku, identifikovali smo genetičku varijantu blizu ANGPT2 gena koji je povezan sa koncentracijama ANG-2 u plazmi i razvojem AKI-SP2 među kritično bolestnom populacijom. Ovu asocijaciju smo testirali i kroz studije završene u HKMEC-ovima. Naši nalazi ukazuju da plazma ANG-2 igra kauzalnu ulogu u razvoju AKI-SP2 i vjeruju da napori za ciljanje Ang-Tie2 osi mogu spriječiti razvoj loših kliničkih ishoda.
Reference
1. Clermont G, Acker CG, Angus DC, Sirio CA, Pinsky MR, Johnson JP. Zatajenje bubrega u ICU: usporedba utjecaja akutnog zatajenja bubrega i end-stage bolesti bubrega na ICU ishode.BubregInt. 2002;62:986–96.
2. Ishani A, Xue JL, Himmelfarb J, Eggers PW, Kimmel PL, Molitoris BA, et al. Akutnabubregpovreda povećava rizik od ESRD-a među starijima. J Am Soc Nephrol JASN. 2009;20:223–8.
3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, Garg AX, Parikh CR. Long-term risk of mortality and other adverse outcomes after acutebubregpovreda: sistematski pregled i meta-analiza. Am J Kidney Dis Off J NatlBubregFound. 2009;53:961–73.
4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Acutebubregozljeda i hronicnabubregbolesti kao međusobno povezani sindromi. N Engl J Med. 2014;371:58–66.
5. Stafford-Smith M, Li Y-J, Mathew JP, Li Y-W, Ji Y, Phillips-Bute BG, et al. Studija povezanosti na genomu akutne povrede bubrega nakon operacije koronarne premosnice identificira podložnost loci. Kidney Int. 2015;88:823–32.
6. Zhao B, Lu Q, Cheng Y, Belcher JM, Siew ED, Leaf DE, et al. Studija asocijacije širom genoma za identifikaciju jednonukleotidnog polimorfizma za akutnu ozljedu bubrega. Am J Respir Crit Care Med. 2016;195:482–90.
7. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. Akutna povreda bubrega: problem definicije. Lancet Lond Engl. 2017;389:779–81.
8. Copeland KT, Checkoway H, McMichael AJ, Holbrook RH. Prisnost zbog krive klasifikacije u procjeni relativnog rizika. Am J Epidemiol. 1977;105: 488–95.
9. Sioux V, González JR, Bouzigon E, Curjuric I, Boudier A, Imboden M, et al. Genetička heterogenost fenotipa astme identificirana pristupom grupiranja. Eur Respir J. 2014;43:439–52.
10. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al. Identifikacija akutnih podfenotipa povreda bubrega sa različitim molekularnim potpisima i odgovorom na terapiju vazopresinom. Am J Respir Crit Care Med. 2018;199:863–72.
11. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al. Vazopresin protiv infuzije norepinefrina u bolesnika sa sepsnim šokom. N Engl J Med. 2008;358:877–87.
12. Wu X, Guo R, Chen P, Wang Q, Cunningham PN. TNF inducira upalu zavisnu od kaspaze u ćelijama endotelija bubrega kroz mehanizam zavisan od rho- i miozina svjetlosnog lanca kinaze. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297:F316–26.
13. Xu C, Chang A, Hack BK, Eadon MT, Alper SL, Cunningham PN. TNF- posredovano oštećenje glomerularnog endotelijuma je važna odrednica akutne povrede bubrega u sepsi. Kidney Int. 2014;85:72–81.
14. Cunningham PN, Dyanov HM, Park P, Wang J, Newell KA, Quigg RJ. Akutno zatajenje bubrega u Endotoksemiji je uzrokovano TNF djelujući direktno na TNF Receptor-1 u bubregu. J Immunol. 2002;168:5817–23.
15. Han S, Lee S-J, Kim KE, Lee HS, Oh N, Park I, et al. Amelioration of sepsa by TIE2 activation-induced vaskular protection. Sci Transl Med. 2016;8:335ra55.
16. Parikh SM. Angiopoietin-Tie2 signalizira os u sistemskim upalama. J Am Soc Nephrol JASN. 2017;28:1973–82.
17. Wei Y, Tejera P, Wang Z, Zhang R, Chen F, Su L, et al. Missense genetička varijanta u LRRC16A/CARMIL1 poboljšava preživljavanje sindroma akutnog respiratornog distresa umanjujući pad broja trombocita. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:1353–61.
18. Trinder M, Genga KR, Kong HJ, Blauw LL, Lo C, Li X, et al. Cholesteryl Ester transfer proteina utječe na nivo lipoproteina visoke gustine i opstanak u Sepsi. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199:854–62.
19. Reilly JP, Wang F, Jones TK, Palakshappa JA, Anderson BJ, Shashaty MGS,
et al. Plazma angiopoietin-2 kao potencijalni uzročni marker u razvoju ARDS-a povezanom sa sepsom: dokazi iz mendelijanske randomizacije i analiza medijacije. Intensive Care Med. 2018;44:1849–58.
20. Bhatraju PK, Mukherjee P, Robinson-Cohen C, O'Keefe GE, Frank AJ,
Christie JD, et al. Akutni subfenotipi ozljeda bubrega na bazi
putanja kreatinina identificira pacijente s povećanim rizikom od smrti. Crit Care Lond Engl. 2016;20:372.
21. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Matthay MA, Brower RG, Carson S, Douglas IS, Eisner M, et al. Randomizirano, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje aerosoliziranog β2-agonist za liječenje akutne ozljede pluća. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:561–8.
22. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (Ards) Clinical Trials Network, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP, et al. pulmonary-artery naspram centralnog venskog katetera za vođe liječenja akutne ozljede pluća. N Engl J Med 2006;354:2213–2224.
23. Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, de Boisblanc BP, Steingrub J, Rock P, et al. Enteralna omega-3 masna kiselina, gama-linolenska kiselina, i antioksidantna supplementacija kod akutne povrede pluća. Jama. 2011;306:1574–81.
24. Gong MN, Zhou W, Williams PL, Thompson BT, Pothier L, Christiani DC. Polimorfizme u genu lectin-2 koji vezuje mannoza i sindrom akutnog respiratornog distresa. Crit Care Med. 2007;35:48–56.
25. Liu KD, Glidden DV, Eisner MD, Parsons PE, Ware LB, Wheeler A, et al. Prediktivna i patogenetička vrijednost biomarkera u plazmi za akutnu povredu bubrega kod pacijenata sa akutnom povredom pluća. Crit Care Med. 2007;35:2755–61.
26. Liu K-L, Lee K-T, Chang C-H, Chen Y-C, Lin S-M, Chu P-H. Povišeni trombomodulin u plazmi i angiopoetin-2 predviđaju razvoj akutne povrede bubrega kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Crit Care Lond Engl. 2014;18:R100.
27. Siew ED, Matheny ME, Ikizler TA, Lewis JB, Miller RA, Waitman LR, et al. Često korišteni surogati za funkciju bubrega utiču na klasifikaciju i prognozu akutne povrede bubrega. Kidney Int. 2010;77:536–42.
28. Howie BN, Donnelly P, Marchini J. Fleksibilna i precizna metoda imputacije genotipa za sljedeću generaciju studija asocijacije na širokom genomu. PLoS Genet. 2009;5:e1000529.
29. Marchini J, Howie B. Genotype imputation for genome-wide association studies. Nat Rev Genet. 2010;11:499–511.
30. Lee PH, Bergen SE, Perlis RH, Sullivan PF, Sklar P, Smoller JW, et al. Modifikatori i podtip-specifične analize u studijama asocijacije cijelog genoma: okvir verovatnoće. Hum Hered. 2011;72:10–20.
31. Bhatraju P, Hsu C, Mukherjee P, Glavan BJ, Burt A, Mikacenic C, et al. Asocijacije između jednog nukleotidnog polimorfizma u FAS putu i akutne povrede bubrega. Crit Care Lond Engl. 2015;19:368.
32. Yeboah J, Delaney JA, Nance R, McClelland RL, Polak JF, Sibley CT, et al. Posredovanje efekata kardiovaskularnog faktora rizika kroz podklinsku vaskularnu bolest: multietničko proučavanje ateroskleroze. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1778–83.
33. Kosuke Imai, Luke Keele, Teppei Yamamoto. Identification, Inference, and Sensitivity Analysis for Causal Mediation Effects. JSTOR. 2010;25:51–71.
34. Skol AD, Scott LJ, Abecasis GR, Boehnke M. Joint analysis is more efficient than replication-based analysis for two-stage genome-wide association studies. Nat Genet. 2006;38:209–13.
35. Higgins SJ, Purcell LA, Silver KL, Tran V, Crowley V, Hawkes M, et al. Disregulacija angiopoetina-1 igra mehanističku ulogu u patogenezi cerebralne malarije. Sci Transl Med. 2016;8:358ra128.
36. Pulvers JN, Journiac N, Arai Y, Nardelli J. MCPH1: prozor u razvoj mozga i evoluciju. Front Cell Neurosci. 2015 [cited 2019 Mar 19];9.
37. Lieb W, Chen M-H, Larson MG, Safa R, Teumer A, Baumeister SE, et al. Genom-wide association study for endothelial growth factors. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:389–97.
38. Meyer NJ, Li M, Feng R, Bradfield J, Gallop R, Bellamy S, et al. ANGPT2 genetička varijanta je povezana s traumama-povezane akutne ozljede pluća i izmijenjenim omjerom angiopoietin-2 plazme. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:1344–53.
39. Jongman RM, van Klarenbosch J, Molema G, Zijlstra JG, de Vries AJ, van Meurs M. Angiopoietin/Tie2 Disbalance je povezan s akutnom ozljedom bubrega nakon kardiopulmonalne operacije asistirane kardiopulmonalnom bajpasom. PLOS 1. 2015;10:e0136205.
40. Robinson-Cohen C, Katz R, Price BL, Harju-Baker S, Mikacenic C, Himmelfarb J, et al. Asocijacija markera endotela disregulacija Ang1 i Ang2 sa akutnom povredom bubrega kod kritično bolesnih pacijenata. Crit Care Lond Engl. 2016;20:207.
41. David S, Park J-K, van Meurs M, Zijlstra JG, Koenecke C, Schrimpf C, et al. Akutna administracija rekombinantnog Angiopoietina-1 amelioratira sindrome disfunkcije više organa i poboljšava preživljavanje u sepsi murine. Citokin. 2011;55:251–9.
42. Kümpers P, Hafer C, David S, Hecker H, Lukasz A, Fliser D, et al. Angiopoietin-2 u bolesnika koji su u ICU-u zahvaćali terapiju za zamjenu bubrega: odnos na akutnu ozljedu bubrega, sindrom disfunkcije više organa i ishod. Intensive Care Med. 2010;36:462–70.
43. Yuan HT, Khankin EV, Karumanchi SA, Parikh SM. Angiopoietin 2 je parcijalni agonist/antagonist Tie2 signalizacije u endoteliju. Mol Cell Biol. 2009; 29:2011–22.
44. Kim DH, Jung YJ, Lee AS, Lee S, Kang KP, Lee TH, et al. COMP-angiopoietin- 1 snižava akutnu ozljedu bubrega izazvanu lipopolizaharidom. Kidney Int. 2009;76:1180–91.
45. Felcht M, Luck R, Schering A, Seidel P, Srivastava K, Hu J, et al. Angiopoietin- 2 diferencijalno regulira angiogenezu preko TIE2 i integrin signalizacije. J Clin Invest. 2012;122:1991–2005.
46. Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M, Grunow V, Koidl S, Thurston G, et al. Angiopoietin-2 sensitizuje endotelijske ćelije na TNF-alfa i ima presudnu ulogu u indukciji upale. Nat Med. 2006;12:235–9.
47. Higgins SJ, De Ceunynck K, Kellum JA, Chen X, Gu X, Chaudhry SA, et al. Tie2 štiti vaskulaturu od formiranja tromba u sistemskim upalama. J Clin Invest. 2018;128:1471–84.
48. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. Genetički povišen C-reaktivni protein i ishemijska vaskularna bolest. N Engl J Med. 2008;359:1897–908.
Emerging Risk Factors Collaboration; Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, Collins R, Danesh J. C-reaktivna koncentracija proteina i rizik od srčanih bolesti, moždanog udara i smrtnosti: pojedinačni učesnik meta-analiza. Lancet. 2010;375(9709):132-40
