Dio 2 Cistanches ublažava kognitivnu disfunkciju uzrokovanu sevofluranom regulacijom PPAR- -zavisnog antioksidansa i protuupalnog djelovanja kod pacova
Mar 02, 2022
KLIKNITE OVDJE ZA 1. DIO
Za više informacija kontaktirajte:Joanna.jia@wecistanche.com
4|DISKUSIJA
U ovoj studiji, nalazi su pokazali da je koncentracija od 2,6 posto izloženosti sevofluranu tokom 4 sata imala značajne negativne efekte na sposobnosti učenja i pamćenja starijih pacova. Izvanredno, jednokratna dozacistanche(50 mg/kg) može uticatianti-inflamatorno, antioksidans, anti-apoptoza, anti-aktivacijamikroglije ineuroprotekcijaefekte na ostarjele pacove izazvane sevofluranom aktivacijom PPAR-signalizacije.
Sevofluran, hlapljivi anestetik, najčešće se koristi kod pacijenata svih uzrasta u modernoj anesteziologiji. Međutim, nekoliko istraživanja je izvijestilo da sevofluran može dovesti do kognitivne disfunkcije, a ovi negativni efekti mogu ovisiti o koncentraciji sevoflurana, trajanju i broju izlaganja anesteticima. Na primjer, Xu et al10 opisali su kratkotrajno izlaganje radnoj memoriji oštećenoj sevofluranom kod ostarjelih pacova. U njihovoj studiji, oštećenje pamćenja starijih štakora je smanjeno prvog dana nakon izlaganja 1 minimalnoj alveolarnoj koncentraciji (MAC) sevoflurana i 1, 3 i 7 dana nakon izlaganja 1,5 MAC sevoflurana, što sugerira da je stepen oštećenja kognitivnih funkcija bio vezano za njegovu koncentraciju. Unatoč tome što su starije osobe osjetljivije na efekte kognitivnog oštećenja sevoflurana zbog smanjene fizičke funkcije da se takmiče sa stresom,24 kognitivna disfunkcija se pojavljuje i kod odraslih. U ovoj studiji smo pokazali da 24- ali ne i 3-mjesečni štakori imaju kognitivna oštećenja 3. dan nakon indukcije anestezije sa 2,6 posto sevoflurana u 100 posto kisika tokom 4 sata, što ukazuje da negativni efekti sevoflurana na kognitivne funkcije su pod ovim stanjem vezani za starost.
Cistanche deserticola ima mnogo efekata, kliknite ovde da saznate više
Brojne studije su izvijestile da su operacije i anestezija povezane s prolaznim ili trajnim oštećenjem kognitivnih funkcija, dok je etiologija poremećaja uglavnom nepoznata.25 Neuroinflamatorni i oksidativni stres su ključni igrači u kognitivnim oštećenjima nakon operacije. S jedne strane, neuroinflamacija je primarni izvor reaktivnih vrsta kisika (ROS), slobodnih radikala i reaktivnih azotnih vrsta u aktiviranom centralnom nervnom sistemu.26 Zauzvrat, višak proizvedenog ROS može oštetiti biomolekule, promijeniti ćelijske funkcije i posljedično podsticati upalu .27 Pretpostavlja se da je neuroinflamacija kamen temeljac mnogih neurodegenerativnih i kognitivnih bolesti, uključujući POCD.2,28 Gong je opisao da izloženost sevofluranu narušava prostornu memoriju kod starijih pacova povećanjem upale.29 Udisanje sevoflurana pojačava oslobađanje citokina (IL {6}} , IL-6 i TNF- ) i aktivaciju NF-κB signalizacije u hipokampusu odraslih pacova.30 S druge strane, povišena antioksidativna odbrana i status apoptoze također su uočeni u uzorcima krvi djeca koja su primala sevofluran.31 Nasuprot tome, studije su pokazale da sredstvo koje se široko koristi (deksametazon) u perioperativnom toku može inhibirati upalne događaje, spriječiti od IL-6 i napraviti izmjene u procesima učenja i pamćenja.8,32 Ye i njegov kolega su izvijestili da honokiol može ublažiti operaciju
kognitivna disfunkcija izazvana anestezijom kod miševa kroz regulaciju neuroinflamatornog i oksidativnog stresa u hipokampusu.23
Cistanchesje uobičajena tradicionalna kineska medicina (TCM). Iako je nekoliko farmakoloških studija pokazalo da cistanches ispoljavaju protuupalno, imunomodulatorno, protiv umora, antioksidativnu antitumorsko hepatoprotekciju ineuroprotektivni efekti,13 ostaje nepoznato da li cistanči manipuliraju efektom upalnog i oksidativnog stresa izazvanog sevofluranom. Evo, mi smo to i pokazaliCistanchesHerba ekstrakt smanjuje ekspresiju IL-1, IL-6, TNF- i NF-κB kod pacova izazvanih hipokampusom. Administracija ofCistanchesHerba ekstrakt direktno smanjuje koncentraciju nitrita/nitrata i MDA i povećava aktivnost SOD i CAT. Ovi podaci sugeriraju da je liječenje sCistanchesHerba ekstrakt značajno je poboljšao neuroinflamaciju i oksidativni stres izazvan izlaganjem sevofluranu, što ukazuje na strategiju intervencije za anesteziju sevofluranom. Osim toga, smatra se da neuroinflamaciju reguliraju mikroglija, rezidentne imunološke stanice u mozgu.33 Nakon stimulacije, mikroglija se postupno aktivira i proizvodi brojne proinflamatorne citokine koji mogu uzrokovati neurodegeneraciju.34 Štaviše, BDNF ima značajnu ulogu u promovira sintezu i konsolidaciju novih sjećanja,35 a neuroinflamacija i oksidativni stres mogu inhibirati ekspresiju neurotrofičnog faktora (BDNF) koji potiče iz mozga.36 Ovdje su naši podaci pokazali da primjena ekstrakta Cistanches Herba inhibira aktivaciju mikroglije iz indukcije sevoflurana kao što je naznačeno smanjena ekspresija GFAP i Iba-1, i povećani nivoi BDNF u hipokampusu, što sugerira da inhibicija aktivacije mikroglije izgleda kao mehanizam za smanjenje upale u hipokampusu.
Cistancheimaneuroprotektivniefekti
Povećan oksidativni stres iupalana nekoliko tkiva/organa dovode do smrti ćelije i dugotrajne povrede. Studije su pokazale da anestezija sevofluranom može smanjiti stopu neurogeneze i smanjiti preživljavanje neurona u hipokampusu, uzrokujući neurotoksičnost i kognitivna oštećenja kod starijih štakora.37,38 Štaviše, in vitro studija je pokazala da inhalacija sevoflurana može povećati nivoe -AP i izazvati kaspazu aktivaciju i apoptozu, što u konačnici može olakšati napredovanje Alchajmerove bolesti.39 Osim toga, otkriveno je i da je izloženost sevofluranu kod starijih pacova dovela do poremećaja učenja i pamćenja kroz apoptozu neurona izazvanu stresom endoplazmatskog retikuluma (ERS).40 Mi utvrdio da je tretman saCistanchesHerba ekstrakti su smanjili ekspresiju proteina povezanih s apoptozom, naime cijepane kaspaze 3 i Baxa. u međuvremenu,CistanchesHerba ekstrakt je podstakao ekspresiju anti-apoptotičkog proteina Bcl-2 u hipokampalnoj regiji ostarjelih pacova izazvanih sevofluranom. Dakle, naši nalazi otkrivaju funkciju zaCistanchesHerba ekstrakt kao neuroprotektivno sredstvo za preživljavanje neurona.
Cistancheekstraktmogubiti protuupalni
Zanimljivo je da PPAR- (faktor transkripcije koji je induciran ligandom superfamilije nuklearnih hormonskih receptora) igra važnu ulogu u inflamatornom odgovoru.41 Sposobnost PPAR-a da ispoljava protuupalne efekte je opširno proučavana,{{5 }} Štaviše, aktivacija PPAR- ispoljava protuupalno djelovanje putem inhibicije faktora transkripcije, kao što su protein aktivator-1 i nuklearni faktor-kB.41 Osim toga, inhibicija PPAR- od strane njegovih antagonista pokazuje zaštitne efekte u ishemiji /reperfuzioni model ozljede štakora sprječavanjem oksidativnog stresa i pretjeranog upalnog odgovora.45 Chen i suradnici su pokazali da timokinon inhibira ozljedu kičmene moždine sprečavanjem upalnog odgovora, apoptoze i oksidativnog stresa putem PPAR- i PI3K/Akt puteva.46 Šta više, PPAR - ekspresira se u različitim tipovima ćelija uključujući astrocite, mikrogliju i neurone u mozgu, a PPAR-aktivacija u mikrogliji dovodi do smanjenja proizvodnje proupalnih citokina 47 Primetno, sevofluran preuveličava kognitivnu disfunkciju povećanjem neuroinflamacije posredovane mikrogijom kroz inhibiciju PPAR- u hipokampusu u modelu pacova hronične intermitentne hipoksije.1 Nadalje, Xiang i saradnici su otkrili da smanjenje miR{{24 }}a-3p bi mogao ublažiti neurotoksičnost izazvanu sevofluranom i poboljšati sposobnosti učenja i pamćenja posredovanjem u PPAR-signalnom putu.48 Ranije je dokazano da Cistanches pokazuje protuupalno, antioksidativno djelovanje, anti-aktivaciju mikroglije i neuroprotekciju efekte, ali još uvijek nedostaje opsežna istraga o njegovom mehanizmu. Osim toga, prethodne studije su otkrile da cistanches ispoljava protuupalno djelovanje reguliranjem NF-κB i TGF-signalizacije,13 ali ostaje nepoznato da li cistanches manipulira PPAR-signalizacijom kako bi regulisao upalni i oksidativni stres i zaštitio kognitivne funkcije. U ovoj studiji smo otkrili da ekstrakt Cistanches Herba sprječava upalni, oksidativni stres, glijalnu aktivaciju, apoptozu i kognitivnu disfunkciju barem djelomično putem PPAR-signalnog puta. U prilog njegovoj funkcionalnoj esencijalnosti, korišten je PPAR-antagonist GW9662 u kombinaciji s ekstraktom Cistanches Herba in vivo. Rezultati su pokazali da je inhibicija PPAR-a značajno ublažila efikasnost ekstrakta Cistanches Herba u liječenju pacova in vivo, što ukazuje na potencijal PPAR- -aktiviranog terapijskog pristupa (Slika S2). Iako je otkriveno da ekstrakt Cistanches Herba ublažava kognitivno oštećenje izazvano anestezijom sevofluranom kod ostarjelih mužjaka pacova in vivo aktiviranjem PPAR-signalizacije, relevantnost između ekstrakta Cistanches Herba i drugih signalnih puteva zahtijeva dodatnu validaciju. Štaviše, efekti ekstrakta Cistanches Herba na ženke pacova iste starosti ili mlađe mužjake i dalje zaslužuju dalje istraživanje.
Cistancheimaanti-inflamatornosvojstva
5|ZAKLJUČCI
Naše studije su pokazale da ekstrakt Cistanches Herba, aktiviranjem PPAR-signalizacije, ublažava kognitivna oštećenja izazvana anestezijom sevofluranom kod starijih pacova. Naši rezultati dali su potencijalnu strategiju za kliničku prevenciju POCD izazvanog anestezijom sevofluranom.
ZAHVALNICA
Ovaj rad je podržan grantom iz Projekta izgradnje važnih slabih objekata Komisije za zdravlje i planiranje porodice Pudong iz Šangaja (Broj granta: PWZbr2017-19).
SUKOB INTERESA
Autori potvrđuju da nema sukoba interesa.
DOPRINOSI AUTORA
Značajan doprinos koncepciji i dizajnu rada: SP, PYL, PRL, JW; Analiza i interpretacija podataka: SP, HZY, WHL, CLL, YXZ; Izrada rukopisa: SP, PYL, HY, YXZ; Kritički revidiranje rada za važan intelektualni sadržaj: YXZ; Prikupljanje grantova: YXZ; Konačno odobrenje rada: svi autori.
ETIČKO ODOBRENJE I PRISTANAK ZA UČEŠĆE
Sve procedure sprovedene u studijama koje su uključivale životinje bile su u skladu sa etičkim standardima Sedme narodne bolnice Univerziteta Šangaj TCM.
SAGLASNOST ZA OBJAVLJIVANJE
Ovaj rukopis su svi autori odobrili za objavljivanje.
ORCHID
Yixin Zhou https://orcid.org/0000-0002-7565-0329
IZJAVA O DOSTUPNOSTI PODATAKA Y
Skupovi podataka koji su korišteni i analizirani tokom tekuće studije dostupni su od odgovarajućeg autora na razuman zahtjev.
REFERENCE
1. Dong P, Zhao J, Li N, et al. Sevofluran preuveličava kognitivni pad u pacovskom modelu kronične intermitentne hipoksije tako što pogoršava mikroglijom posredovanu neuroinflamaciju putem smanjenja PPAR-gama u hipokampusu. Behav Brain Res. 2018;347:325-331.
2. Li D, Liu L, Li L, et al. Sevofluran izaziva pretjerano i trajno smanjenje kognitivnih sposobnosti u modelu dijabetičkog štakora tipa II agregirajući upalu hipokampusa. Front Pharmacol. 2017;8:886.
3. Skvarc DR, Berk M, Byrne LK, et al. Postoperativna kognitivna disfunkcija: istraživanje inflamatorne hipoteze i nove terapije. Neurosci Biobehav Rev. 2018;84:116-133.
4. Netto MB, de Oliveira Junior AN, Goldim M, et al. Oksidativni stres
a mitohondrijalna disfunkcija doprinosi postoperativnoj kognitivnoj disfunkciji kod starijih štakora. Brain Behav Immun. 2018;73:661-669.
5. Zhang Z, Yuan H, Zhao H, et al. Aktivacija PPARgama poboljšava postoperativni pad kognitivnih sposobnosti vjerovatno kroz supresiju neuroinflamacije hipokampusa kod starijih miševa. Int Immunopharmacol. 2017;43:53-61.
6. Yang ZY, Yuan CX. IL-17A promovira neuroinflamaciju i kognitivne funkcije kod starijih pacova anesteziranih sevofluranom putem aktivacije NF-kappaB signalnog puta. BMC Anesthesiol. 2018;18:147.
7. Young C, Jevtović-Todorović V, Qin YQ, et al. Potencijal ketamina i midazolama, pojedinačno ili u kombinaciji, da izazovu apoptotičku neurodegeneraciju u mozgu dojenčadi miša. Br J Pharmacol. 2005;146:189-197.
8. Karaman T, Karaman S, Dogru S, et al. Kratkoročni i dugoročni učinci deksametazona na kognitivnu disfunkciju izazvanu sevofluranom kod odraslih pacova. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2017;45:158-163.
9. Makaryus R, Lee H, Feng T, et al. Sazrijevanje mozga kod novorođenih glodara otežava anestezija sevofluranom. Anesteziologija. 2015;123:557-568.
10. Xu X, Tian X, Wang G. Sevofluran je smanjio funkcionalnu povezanost ekscitatornih neurona u prefrontalnom korteksu tokom radne memorije ostarjelih pacova. Biomed Pharmacother. 2018;106:1258-1266.
11. Gu C, Yang X, Huang L. Cistanches Herba: neuropharmacology review. Front Pharmacol. 2016;7:289.
12. Zhang H, Xiang Z, Duan X, et al. Antitumorski i protuupalni efekti oligosaharida iz ekstrakta Cistanche deserticola na ozljede kičmene moždine. Int J Biol Macromol. 2019;124:360-367.
13. Fu Z, Fan X, Wang X, et al. Cistanches Herba: pregled njegovih kemijskih, farmakoloških i farmakokinetičkih svojstava. J Ethnopharmacol. 2018;219:233-247.
14. Deng M, Zhao JY, Tu PF, et al. Ehinakozid spašava SHSY5Y neuronske ćelije od apoptoze izazvane TNFalpha. Eur J Pharmacol. 2004;505:11-18.
15. Ko KM, Leung HY. Povećanje kapaciteta za stvaranje ATP-a, antioksidativna aktivnost i imunomodulatorno djelovanje kineskih Yang i Yin tonizirajućih biljaka. Chin Med. 2007;2:3.
16. Jia XJ, Yan XS, Cai ZP, et al. Efekti feniletanoidnih glikozida, izvedenih iz Herba cistanche, na kognitivne deficite i antioksidativne aktivnosti kod mužjaka SAMP8 miševa. J Toxicol Environ Health A. 2017;80:1180-1186.
17. Zhang K, Ma X, He W, et al. Ekstrakti Cistanche deserticola mogu antagonizirati imunosenescenciju i produžiti životni vijek kod miševa 8 (SAM-P8) sklonih ubrzanom starenju. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:601383.
18. Choi JG, Moon M, Jeong HU, et al. Cistanches Herba poboljšava učenje i pamćenje izazivanjem faktora rasta nerava. Behav Brain Res. 2011;216:652-658.
19. Xiong Q, Kadota S, Tani T, et al. Antioksidativni efekti feniletanoida iz Cistanche deserticola. Biol Pharm Bull. 1996;19:1580-1585.
20. Mehla J, Lacoursiere SG, Lapointe V, et al. Ponašanje i biohemijska karakterizacija jednog APP knock-in miša (APP(NL-GF/NL-GF)) modela Alchajmerove bolesti u zavisnosti od starosti. Neurobiol Aging. 2019;75:25-37.
21. Fricano-Kugler C, Gordon A, Shin G, et al. Prekomjerna ekspresija CYFIP1 povećava reakciju straha kod miševa, ali ne utječe na društvene ili repetitivne fenotipove ponašanja. Mol autizam. 2019;10:25.
22. Zhao Z, Yao M, Wei L, et al. Gojaznost uzrokovana ishranom bogatom mastima reguliše put Sirt1/PGC-1alfa/FNDC5/BDNF za pogoršanje postoperativne kognitivne disfunkcije izazvane izofluranom kod starijih miševa. Nutr Neurosci. 2019;1–12.
23. Ye JS, Chen L, Lu YY, et al. SIRT3 aktivator honokiol poboljšava kognitivni pad uzrokovan operacijom/anestezijom kod miševa kroz antioksidativni stres i protuupalno djelovanje u hipokampusu. CNS Neurosci Ther. 2019;25:355-366.
24. Hartholt KA, van der Cammen TJ, Klimek M. Postoperativna kognitivna disfunkcija kod gerijatrijskih pacijenata. Z Gerontol Geriatr. 2012;45:411-416.
25. Zhang X, Zhou Y, Xu M, et al. Autofagija je uključena u kognitivnu disfunkciju starijih pacova izazvanu anestezijom sevofluranom. PLoS ONE. 2016;11:e0153505.
26. Reynolds A, Laurie C, Mosley RL, et al. Oksidativni stres i patogeneza neurodegenerativnih poremećaja. Int Rev Neurobiol. 2007;82:297-325.
27. Lavie L, Lavie P. Molekularni mehanizmi kardiovaskularnih bolesti u OSAHS: veza oksidativnog stresa. Eur Respir J. 2009;33:1467-1484.
28. Tian Y, Guo S, Zhang Y, et al. Učinci fiziološke otopine bogate vodikom na postoperativnu kognitivnu disfunkciju uzrokovanu hepatektomijom kod starih miševa. Mol Neurobiol. 2017;54:2579-2584.
29. Gong M, Chen G, Zhang XM, et al. Parekoksib ublažava oštećenje prostorne memorije izazvano anestezijom sevofluranom kod starijih pacova. Acta Anaesthesiol Scand. 2012;56:601-607.
30. Zhu Y, Wang Y, Yao R, et al. Pojačana neuroinflamacija posredovana metilacijom DNK glukokortikoidnog receptora izaziva kognitivnu disfunkciju nakon anestezije sevofluranom kod odraslih pacova koji su bili podvrgnuti odvajanju majke tokom neonatalnog perioda. J Neuroinflamacija. 2017;14:6.
31. Zhou X, Lu D, Li WD, et al. Sevofluran utječe na oksidativni stres i mijenja status apoptoze kod djece i kultiviranih neuralnih matičnih stanica. Neurotox Res. 2018;33:790-800.
32. Yao YY, Liu DM, Xu DF, et al. Oštećenje pamćenja i učenja izazvano deksametazonom kod starijih, ali ne i mladih miševa. Eur J Pharmacol. 2007;574:20-28.
33. Zhang X, Dong H, Li N, et al. Aktivirani moždani mastociti doprinose postoperativnoj kognitivnoj disfunkciji izazivanjem aktivacije mikroglije i neuronske apoptoze. J Neuroinflamacija. 2016;13:127.
34. Bitzer-Quintero OK, Gonzalez-Burgos I. Imuni sistem u mozgu: modulaciona uloga u dendritskoj morfofiziologiji kičme? Neural Plast. 2012;2012:348642.
35. Allen SJ, Watson JJ, Shoemark DK, et al. GDNF, NGF i BDNF kao terapijske opcije za neurodegeneraciju. Pharmacol Ther. 2013;138:155-175.
36. Gardiner J, Barton D, Overall R, et al. Neurotrofna podrška i oksidativni stres: konvergentni efekti u normalnom i bolesnom nervnom sistemu. Neuroscientist. 2009;15:47-61.
37. Zhang Y, Li Y, Han X, et al. Povišena ekspresija DJ-1 (kodirana ljudskim genom PARK7) štiti neuronske ćelije od neurotoksičnosti izazvane sevofluranom. Cell Stress Chaperones. 2018;23:967-974.
38. Xiong WX, Zhou GX, Wang B, et al. Poremećaj prostornog učenja i pamćenja nakon anestezije sevofluran-dušičnim oksidom kod ostarjelih pacova povezano je sa smanjenom regulacijom cAMP/CREB signalizacije. PLoS ONE. 2013;8:e79408.
39. Liu Y, Pan N, Ma Y, et al. Inhalirani sevofluran može potaknuti napredovanje amnestičkog blagog kognitivnog oštećenja: prospektivna, randomizirana studija paralelnih grupa. Am J Med Sci. 2013;345:355-360.
40. Chen G, Gong M, Yan M, et al. Sevofluran inducira apoptozu endoplazmatskog retikuluma posredovanu stresom u neuronima hipokampusa ostarjelih pacova. PLoS ONE. 2013;8:e57870.
41. Villapol S. Uloge receptora-gama aktiviranog proliferatorom peroksizoma na mozgu i perifernu upalu. Cell Mol Neurobiol. 2018;38:121-132.
42. Ruiz-Miyazawa KW, Staurengo-Ferrari L, Pinho-Ribeiro FA, et al. Nanokapsule napunjene 15d-PGJ2-popravljaju eksperimentalni artritis gihta smanjujući bol i upalu na PPAR-gama osjetljiv način kod miševa. Sci Rep. 2018;8:13979.
43. Sun B, Rui R, Pan H, et al. Efekat kombinovane upotrebe astragalozida IV (AsIV) i atorvastatina (AV) na ekspresiju PPAR-gama i citokina povezanih sa upalom kod pacova sa aterosklerozom. Med Sci Monit. 2018;24:6229-6236.
44. Zhang L, Gao J, Tang P, et al. Nuciferin inhibira LPS-indukovani inflamatorni odgovor u BV2 ćelijama aktivacijom PPAR-gama. Int Immunopharmacol. 2018;63:9-13.
45. Collino M, Aragno M, Mastrocola R, et al. Modulacija oksidativnog stresa i upalnog odgovora PPAR-gama agonistima u hipokampusu pacova izloženih cerebralnoj ishemiji/reperfuziji. Eur J Pharmacol. 2006;530:70-80.
46. Chen Y, Wang B, Zhao H. Thymoquinone smanjuje ozljedu kičmene moždine inhibirajući inflamatorni odgovor, oksidativni stres i apoptozu putem PPAR-gama i PI3K/Akt puteva. Exp Ther Med. 2018;15:4987-4994.
47. Bernardo A, Minghetti L. Regulacija funkcija glijalnih ćelija prirodnim i sintetičkim agonistima PPAR-gama. PPAR Res. 2008;2008:864140.
48. Lv X, Yan J, Jiang J, et al. MikroRNA-27a-3p supresija receptora-gama aktiviranog proliferatorom peroksizoma doprinosi kognitivnim oštećenjima koja su rezultat liječenja sevofluranom. J Neurochem. 2017;143:306-319.
