Dio 1. Priroda stečenih imunoloških odgovora, specifičnost epitopa i rezultirajuća zaštita od SARS-CoV-2
Apr 17, 2023
Abstract
Glavni globalni odgovor na pandemiju SARS-CoV-2 bio je da se u kliniku što prije donese određeni broj vakcina za koje se očekuje da će ojačati imunitet na ovu virusnu infekciju. Iako je brz razvoj i testiranje ovih vakcina (barem u smislu kratkoročne efikasnosti i sigurnosti) za pohvalu, treba priznati da se to dogodilo unatoč nedostatku istraživanja i razumijevanja važnih imunoloških elemenata prirodne otpornosti domaćina na virus, što ovaj napor čini donekle jedinstvenim u istoriji medicine. S druge strane, kao što se u pregledu u nastavku ističe, bilo je važnih zapažanja u prošlosti koja sugeriraju da su respiratorne infekcije na površini sluzokože podložne mehanizmima imunološkog čišćenja koji nisu tipični za infekcije uzrokovane sistemskim (krvlju) patogenima. Stoga bi moglo biti važno razumjeti ulogu urođenog i stečenog imuniteta kao odgovor na virusne infekcije i optimalne mehanizme stečene imunološke rezistencije (posredovane B-ćelijama ili antitijelima, naspram T-ćelija posredovanih) za uklanjanje virusa. Ove informacije su potrebne za usmjeravanje razvoja vakcine i praćenje uspjeha vakcine. Već znamo da mnogi patogeni ulaze u kvazi-simbiotski odnos sa svojim domaćinima, pri čemu svaki patogen prolazi kroz uzastopne promjene kao odgovor na promjene u njegovom prisustvu od strane drugog patogena. Naknadna evolucija virusnih varijanti kako se razvio imunitet domaćina u proteklih 3-6 mjeseci je potpuno predvidljiv odgovor, koji je izazvao široku zabrinutost. Ono što je nejasno jeste da li će upotreba novih vakcina kod ljudi izazvati druge, još uvek neidentifikovane, neželjene nuspojave, i ako jeste, kako i da li se te nuspojave mogu izbeći. Zaključujemo izjavom da je loša praksa zanemariti veliki broj dobro dokumentovanih imunoloških studija radi ekspeditivnosti.
Ključne riječi
SARS-CoV{1}}; otpornost domaćina; urođeni imunitet; stečeni imunitet; mukozni imunitet; vakcinacija;Cistanche koristi.
Kliknite ovdje za kupovinuCistanche suplementi
Uvod
U proteklih 18 mjeseci, svijet je pretrpio razaranja pandemije uzrokovane infekcijom koronavirusom koja je porijeklom iz Wuhana, Kina, krajem 2019. Do sredine-2020, jasno je postojao globalni konsenzus da je način rješavanja problema socioekonomska i medicinska dilema bila je brzo razviti i implementirati univerzalni program vakcinacije. Međutim, za razliku od prethodnih presedana, ovo se događa u kontekstu relativnog nedostatka detaljnog znanja i istraživanja prirodne prirode otpornosti domaćina na patogen o kojem je riječ, te u kontekstu "brzog praćenja" dizajna novih vakcina za kliničku upotrebu, opet u nedostatku detaljnog znanja o mogućim kratkoročnim i dugoročnim efektima takve primjene vakcine. Isti nedostatak detaljnog znanja o mogućim kratkoročnim i dugoročnim efektima takve primjene vakcine. U nedavnom pregledu, raspravljalo se o (tadašnjem) trenutnom stanju razumijevanja imunizacije SARS-CoV-2 i kako to može utjecati na buduće pristupe zaštitnoj vakcinaciji. Jedna zabrinutost istaknuta u tom pregledu je da je premalo truda uloženo u razumijevanje prirode imunološkog odgovora koji može pružiti optimalnu imunološku zaštitu. Slijedi analiza napretka koji je napravljen na poboljšanju ovog razumijevanja i kako i da li je ovaj napredak utjecao na globalni odgovor na pandemiju SARS-a - COV - 2 i može dalje uticati na nju.
Imunitet sisara ima i urođene i adaptivne aspekte. Urođeni imunitet je jedini imunološki mehanizam koji se brzo razvija (1-2 dana) kod 95 posto vrsta na Zemlji, a neki dokazi također sugeriraju imunološku memoriju, "trening poboljšava zaštitu od ponovne infekcije (s istim patogenom) i čak poboljšava imunitet Ova nova ideja sugeriše bližu vezu sa adaptivnim imunitetom, za koji se dugo smatralo da je jedini imuni sistem koji pokazuje pamćenje.
Slika 1 prikazuje uzročnu vezu između mutagene aktivnosti deaminaze, infekcije SARS-COV-2, uloge interferonom stimuliranog gena (ISG), urođenog i adaptivnog imunološkog odgovora domaćina i naknadne moguće akumulacije kolateralnih stanica oštećenja. Urođeni imunitet koji uključuje deaminaze ima za cilj suzbijanje patogena kroz MUL. tiple, uglavnom negenetski putevi. Genetsko ciljanje SARs-Cov{6}} RNK genoma deaminazama, tj. mutacija u genomu patogena izazvana urođenim imunitetom, utiče na njegov efekat replikacije. Deaminaze APOBEC3B i APOBEC3Gin proučavane su 20 godina i sada se obično nazivaju "razbijači virusa" jer imaju dobro okarakterizirane mehanizme da utiču na potenciju i funkciju virusa. Ovo je prva linija urođene imunološke odbrane za suzbijanje ili eliminaciju SARS-CoV-2 virusa. Tokom napada deaminazom izazvanog ISG-om na strane patogene, neke nekorigirane de novo mutacije se također mogu akumulirati u transkribiranoj DNK ne-g-gena i mogu dovesti do daljnjeg oštećenja ćelija u inficiranim tkivima.
Slika 1. Model koji povezuje nizvodno urođene i adaptivne imunološke promjene nakon inzulta patogenom.
Mehanizmi uključeni u trening urođenog imuniteta mogu uključivati epigenetske promjene (promijenjena metilacija DNK; aktivnost histon deacetilaze) koje dovode do brže aktivacije gena povezanih s odgovorom patogena. Epigenetske hemijske promjene u dijelovima gena čine dio ili sve genetske regije koje mogu biti mete za deaminaciju tokom transkripcije. Nasuprot tome, moguće je da su one regije koje su hemijski zaštićene od deaminacije sačuvane, gdje je potrebno održati vjernost DNK kako bi se održao biološki opstanak i normalna funkcija. U značajnoj studiji koju su sproveli Guo et al., otkriveno je da su gen TET1 i onkogena adenozin deaminaza APOBEC1 aktivno uključeni u promjene metilacije DNK izazvane neuronskom aktivnošću specifičnom za regiju. Koncept treninga urođenog imunološkog odgovora može pomoći u objašnjenju, u određenoj mjeri, nižeg mortaliteta dojenčadi, pa čak i smrtnosti odraslih u istoj populaciji vakcinisanoj BCG-om (BCG pomiješan s adjuvansom je odličan induktor urođenog imunološkog odgovora) nego u ne- - BCG vakcinisana populacija. U razvoju vakcine, BCG-posredovani trening urođenog imuniteta bio je temeljni princip ispitivanja ACTIVATE kod starijih dobrovoljaca, koje je osmišljeno da procijeni doprinos BCG-a u smanjenju osjetljivosti na bakterijske bolesti i, nedavno, SARS-CoV-2 infekcija.
Urođeni i stečeni imunološki nedostaci posebno su izraženi kod starijih osoba. Urođeni imunitet brzo kontroliše replikaciju virusa kod inficiranih zdravih subjekata putem antivirusnog imuniteta izazvanog interferonom tipa I i tipa III. Stariji pacijenti kojima nedostaje ovaj brzi urođeni odgovor su pod vrlo visokim rizikom za ozbiljne ishode nakon infekcije SARS-CoV-2, uključujući povećan morbiditet i mortalitet. geni inducibilni interferonom tipa 1 i tipa III uključuju ekspresiju inducibilnu APOBEC i ADAR, kao što je opisano na slici 1 i drugdje, a oni se zauzvrat mogu eksprimirati u genima koji eksprimiraju SARS-COV-2- za "promjenu haplotipa", koji zauzvrat dovodi do diverzifikacije uzoraka virusnog nasljeđivanja, kao što se vidi kod nekih ispitanika, ali posebno kod osoba s oslabljenim urođenim imunitetom (vidi dolje).
Adaptivni (stečeni) imunitet posredovan T i B limfocitima, iako je svakako primarno odgovoran za imunološku memoriju, ne postaje aktivan do otprilike 10-14 dana nakon izlaganja patogenu, ali obično pokazuje veću raznolikost prepoznavanja patogena nego urođeni imunitet. S obzirom na iskustvo u razumijevanju kako se mehanizmi stečenog imuniteta mogu primijeniti putem namjerne vakcinacije kako bi se povećala otpornost na patogene, i brojne uspjehe u globalnoj kontroli bolesti prijavljenih kao rezultat, nije iznenađujuće da je ova strategija korištena kao ključna strategija u prošlosti. 12-18 mjeseci napora na rješavanju trenutne pandemije. Sljedeća rasprava daje pregled onoga što smo naučili o važnosti imuniteta na antitijela (posredovanog B ćelijama) i T-efekta u pružanju zaštite nakon prirodne infekcije ili vakcinacije, te kako patogeni zauzvrat reaguju na prirodno stečeno ili povećanje otpornosti domaćina izazvano vakcinom. . Pored toga, biće predstavljen kratak pregled nekih neočekivanih štetnih efekata koji su uočeni kod sadašnjih "radnih" vakcina i kako to može uticati na budući pravac vakcinologije.
Učinci Cistanchea na poboljšanje imuniteta
1. Heterogenost u odgovorima na SARS-CoV-2 antitijela i SARS-CoV-2 zaštita
Rane studije o ulasku virusa u ćelije inficiranih osoba pokazale su da ulazak virusa zavisi od strukturne domene koja se vezuje za receptor (RBD) šiljastog (S) proteina SARS-CoV-2. Stoga su se mnoge studije na prirodno inficiranim, pa čak i vakcinisanim osobama fokusirale na epitope (različite jedinstvene antigene konfiguracije) RBD-a koje prepoznaju antitijela (vidi dolje, T ćelije). Unatoč nižim titrima neutralizacije virusa nakon prirodne infekcije i oporavka, kod oporavljenih osoba pronađena je zajednička pojava u odgovorima Ig na različite RBD strukturne domene u S proteinima. Značajno je da su nezavisne analize prirodno inficiranih osoba COVID-19 pokazale vrlo slabu korelaciju između titara antitijela i neutralizirajuće aktivnosti u serumima mjerenim u komercijalnim kliničkim laboratorijama. Ovo možda i nije iznenađujuće, budući da je nezavisna studija proučavala različite podskupine B-ćelija koje proizvode antigen-specifične Ig odgovore nakon infekcije SARS-CoV-2. Ova grupa je izvijestila da se B ćelije mogu razdvojiti u diskretne funkcionalne subpopulacije specifične za proteine spike-in (S), nukleokapside (NP) i otvorene okvire čitanja (ORF) (dosljedno imenovane, 7a i 8), ali samo za S-specifične proteine B. ćelije su obogaćene memorijskim klasterima B ćelija i monoklonska antitela (mAb) iz ovih ćelija su efikasno neutralizovana. Nasuprot tome, ORF8 i NP-specifične B ćelije su obogaćene naivnim i urođenim klasterima, a monoklonska antitijela protiv ovih meta nisu neutralizirana. Ponovo, serumsko vezivanje Ig na platforme virusnog antigena i antitijela 15 SARS-CoV-2 pozitivnih i 30 negativnih kontrola je proučavano i potom procijenjeno na neutralizaciju virusa, a izvješćeno je da S-IgG3 daje najveću preciznost u predviđanju virusa. neutralizirajuća aktivnost kod serološki pozitivnih osoba.
Nedavne analize vezivanja epitopa su naglasile složenost seciranja Ig odgovora na RBD kako bi se procijenili zaštitni efekti. 38 RBD-vezujuća neutralizirajuća antitijela s poznatim strukturama, uglavnom izolirana od virusno inficiranih pacijenata, grupirana su u pet općih klastera koji su, zauzvrat, mogli snimiti različite ne-neutralizirajuće površine na RBD. Ova neutralizirajuća antitijela mogu se vezati za RBD najviše istovremeno, što ima važne implikacije za dizajn vakcine. Ove kliničke analize naglašavaju važnost odgovora na RBD u S proteinu u zaštiti, što je zauzvrat podržano nezavisnim podacima iz studija na životinjskim modelima. Nakon napada visoke doze SARS-CoV-2 kod sirijskih hrčaka, pasivni prijenos snažnih neutralizirajućih antitijela (nAbs) na dva epitopa na RBD domene vezivanja receptora S proteina pružio je zaštitu od bolesti održavanjem tjelesne težine i praćenje niskog titra plućnog virusa. Osim toga, imunizacija miševa rekombinantnim poxvirusom koji eksprimira modificirani SARS-CoV-2- protein (koji je prepoznat od strane anti-rbd Ig i rastvorljivog humanog ACE2 receptora na ćelijama zaraženim virusom) proizvela je neutralizirajući Ig taj pasivno zaštićeni transgeni ljudski ACE2 miševi od smrtonosne infekcije SARS-CoV-2. Transgeni miševi imunizirani vektorima kravljih boginja inokuliranim prije infekcije neo-koronavirusom nisu pokazali nikakav morbiditet ili gubitak težine nakon intranazalne infekcije neokoronavirusom u 3 ili 7 sedmica. Osim toga, u plućima nije otkrivena infektivna SARS-CoV-2 ili subgenomska virusna mRNA. osim toga, prijavljeno je da je indukcija mRNA citokina i hemokina uvelike smanjena, a mali nivoi virusa su pronađeni u nazalnim čahurama 1/8 rMVA vakcinisanih miševa drugog dana (i nijedan nakon toga).
Uprkos ovim podacima, treba priznati da infekcija SARS-CoV-2 kod djece nema istu kliničku sliku i ne proizvodi isti imuni odgovor nakon infekcije. Djeca su uglavnom pošteđena teških respiratornih bolesti, ali mogu razviti multisistemski inflamatorni sindrom sličan Kawasakijevoj bolesti. Raznolikost i specifičnost SARS-CoV-2-specifičnih Ig-ova niži su kod djece u odnosu na odrasle, a i djeca i odrasli proizvode IgG, IgM i IgA Abs protiv S proteina, ali samo odrasli proizvode značajne odgovore na nuklearni kapsid ( N) proteini. Djeca su pokazala značajno nižu neutralizirajuću aktivnost u poređenju sa kohortom odraslih zaraženih SARS-CoV-2-. Nema dostupnih podataka o relativnom odgovoru dvije kohorte na vakcinaciju.
Standardized Cistanche
2. Uloga mukoznog imuniteta u zaštiti od SARS-CoV-2
Već dugi niz godina poznato je da je najbolji oblik zaštitnog imuniteta protiv patogena koji invaziju nazalnim ili oralnim putem lokalni sekretorni IgA odgovor. Nedavne analize reinfekcije i prijenosa SARS-CoV-2 kod vakcinisanih osoba i studije koje procjenjuju imunizaciju protiv gripa i SARS-CoV-2 u skladu su s ovim konceptom. Froberg et al. izvijestili su da su mukozni IgA odgovori otkriveni u slučajevima prirodne infekcije bez odgovora antitijela u serumu, u kom slučaju nivoi mukoznih antitijela su u snažnoj korelaciji s neutralizacijom virusa. S obzirom na trenutni fokus na vakcinaciju protiv SARS-CoV-2 kao primarnog sredstva za rješavanje kliničkih posljedica trenutne pandemije, zabrinjava činjenica da je tako malo pažnje posvećeno imunitetu sluznice izazvanom vakcinom. Ovo može pomoći da se barem djelimično objasne zapažanja objavljena 20. aprila 2021. godine, ažuriranje CDC-a o efikasnosti vakcine, koje je pokazalo malu zaštitu od infekcije, iako je ozbiljnost bolesti bila značajno umjerena kod inficiranih vakcinisanih osoba. smith et al. izvijestili su da je sistemski i mukozni imunitet nakon infekcije SARS-CoV{10}} važna dihotomija između sistemskog i mukoznog imuniteta sa važnim implikacijama na liječenje i patološku interpretaciju. nedavne nezavisne studije Lopez et al. i Cheemarla et al. su pokazali da opskrba antivirusnim interferonom omogućava epitelnim stanicama nazofaringealne sluznice da inhibiraju rast SARS-CoV-2 i da interferonom inducirani mukozni geni stoga služe kao biomarkeri infekcije (vidi gore i dolje u odjeljku o urođenom imunitetu ).
Druga studija mjerila je humoralni odgovor na SARS-CoV-2 i uključivala analizu specifičnih neutralizirajućih antitijela prisutnih u serumu, pljuvački i bronhoalveolarnoj tekućini 159 pacijenata prirodno inficiranih SARS-CoV-2. Opet, ranim humoralnim odgovorima specifičnim za virus dominirala su IgA antitijela, koja su dostigla vrhunac u trećoj sedmici nakon infekcije, pri čemu je IgA više doprinio neutralizaciji virusa nego IgG ili IgM antitijela. Iako su se koncentracije antivirusnog IgA u serumu smanjile nakon 1 mjeseca, IgA je ostao detektiran u pljuvački do 10 sedmica. do istog zaključka nezavisno su došli Butler et al. koji su prepoznali da su neutralizacija seruma i efektorska funkcija povezane sa količinom sistemskog SARS-CoV-2-specifičnog IgG odgovora, dok je neutralizacija sluzokože bila povezana sa nazalnim SARS-CoV-2- IgA i manje teškom bolešću. Nedavna studija je ispitivala prirodu mukoznog imuniteta izazvanog dvije nezavisne američke mRNA vakcine (Pfizer/BioNTech BNT162b2 i Moderna mRNA-1273). Obje vakcine su izazvale antitijela na protein SARS-CoV{16}}, uključujući neutralizirajuća antitijela (nAbs) na RBD, uz značajno povećanje titra uočenog nakon druge vakcinacije. Slično, s-protein i RBD antitijela su prijavljena u uzorcima pljuvačke zdravstvenih radnika vakcinisanih mRNA, pri čemu je 100 posto ispitanika vakcinisanih s obje vakcine pokazalo IgG u pljuvački i 50 posto IgA u pljuvački.
Prijavljene su ograničene studije o mukoznom imunitetu izazvanom vakcinom kod životinja. Proučavana je vektorska vakcina adenovirusa šimpanze koja kodira prethodno fuzionirani stabilni spike-in protein (ChAd-SARS-CoV-2-S), koji je primijenjen intramuskularno kod miševa koji eksprimiraju receptore humanog enzima koji konvertuje angiotenzin 2 radi prevencije SARS-a. CoV-2 infekcija. Jedna doza je izazvala sistemske humoralne i ćelijski posredovane imunološke odgovore i zaštitila miševe od plućne infekcije, upale i patologije bez izazivanja sterilnog imuniteta, što je potvrđeno virusnim RNA testovima nakon infekcije SARS-CoV-2. Nasuprot tome, jedna intranazalna doza iste vakcine izazvala je visok nivo neutralizirajućih antitijela pojačala sistemske i mukozne IgA i T ćelijske odgovore i spriječila infekciju SARS-CoV-2 u gornjim i donjim respiratornim putevima. U studiji na makakima, životinje koje su primile i inotropnu inicijaciju vakcine i pojačanje upoređene su sa životinjama koje su primile inotropnu inicijaciju vakcine, ali intranazalno pojačavanje. Vakcina koja je korištena bila je SARS-CoV{16}} S protein adjuvantna vakcina. Vakcinacija je izazvala samo vezana i neutralizirajuća antitijela s perzistentnim ćelijskim imunološkim sistemom i sluznicom, dok je upotreba strategije intranazalnog pojačavanja rezultirala slabijim T ćelija i IgG odgovorima, ali višim dimernim IgA i IFN. nije otkrivena subgenomska RNK u gornjim ili donjim respiratornim putevima bilo koje grupe životinja nakon izazivanja SARS-CoV-2 u poređenju sa originalnim kontrolama, što opet podržava efikasnost strategije imunizacije sluzokože.
Istraživanja na djeci su dalje otkrila važnost mukoznog imuniteta (i njegove indukcije) i neefikasnog imuniteta na infekciju SARS-CoV{1}}. Za razliku od manifestacija bolesti drugih respiratornih virusa koje imaju tendenciju da budu teži kod djece, SARS-CoV-2 infekcija kod djece obično prati benigniji tok. Pierce et al. otkrili da su broj kopija SARS-CoV-2, ekspresija gena ACE 2 i TMPRSS2 slični kod djece i odraslih, ali da su inficirana djeca imala povećanu ekspresiju molekula koji stimuliraju urođeni imunološki put (IFN signalizacija, NLRP3 upalne vezikule i ekspresija drugih gena povezanih sa urođenim putevima). Nivoi proteina IFN- 2, IFN- , IP-10, IL-8 i IL-1 bili su viši u nazalnim tečnostima djece u poređenju sa odraslima, te SARS-CoV{{17 }}specifični nivoi IgA i IgG bili su slični u obe grupe. Tok bolesti nakon infekcije bio je mnogo benigniji kod sve djece nego u odrasloj kohorti. S obzirom na važnost sekretornog dimernog IgA (sIgA) u zaštiti površina sluznice od patogena i dokaze (vidi gore) koji ukazuju na važnost mukoznog sIgA u imunitetu na SARS-CoV-2, dodatno zanimanje potaknuo je izvještaj Quinti et al. pokazujući (genetski) nedostatak SARS-CoV-2-specifičnog IgA i sekretornog IgA [49] kod subjekata s povećanom osjetljivošću i snažnijom progresijom bolesti. Kako su istakli, za razliku od drugih primarnih nedostataka antitijela, selektivni nedostatak IgA obično je "tiha" neprepoznata bolest, ali može biti (neistražen) važan uzrok varijacija u odgovoru na infekciju SARS-CoV-2. Colleen i kolege su također pokazali povećanu osjetljivost na SARS-CoV-2 kod pacijenata sa nedostatkom IgA.
Ekstrakt Cistanche
3. T ćelijski imunitet na SARS-CoV-2
Već neko vrijeme je poznato da su aktivirani T limfociti kritični za zaštitni imunitet protiv virusnih infekcija. Ovo je u skladu sa onim što znamo o potpuno različitom prepoznavanju antigena od strane B ćelija i T ćelija. Potonji prepoznaju epitope koji predstavljaju MHC na površini ćelije koji se mijenjaju nakon virusne infekcije i stoga mogu uništiti potencijalne "tvornice virusa" prije nego što se živa replikacija virusa završi u zaraženim stanicama. Iako praćenje (serum) Ig olakšava procjenu razvoja imunološkog odgovora na patogen, kao što je gore spomenuto, može dati malo informacija o razvoju zaštitnog imuniteta kod inficiranog domaćina. Ovo pitanje je detaljnije razmotreno u nedavnom pregledu. Korelacija između odgovora antitijela i bolesti je niska, posebno kod blagih infekcija, a jači odgovori obično odražavaju težu kliničku bolest. Nasuprot tome, virusno-reaktivni imunitet T ćelija traje duže, a prirodna infekcija SARS-CoV-2 inducira široku pokrivenost epitopa CD4 i CD8 T ćelijama. Imunitet na S-protein je manje ograničen u odnosu na Ig odgovor, ali ostaje da se utvrdi relevantnost za ishod bolesti. Korelacija kliničkih ishoda s laboratorijskim markerima imuniteta posredovanog ćelijama, ne samo s odgovorima antitijela, može dodatno rasvijetliti kako optimizirati indukciju zaštitnog imuniteta nakon prirodne infekcije i vakcinacije. Nedavno je objavljen preliminarni izvještaj o takvim istraživanjima kod ispitanika starosti od 18-55 godina do 8 sedmica nakon jedne doze ChAdOx1 nCoV-19 vakcine. Odgovori CD4 T-ćelija su bili okarakterisani lučenjem interferona i faktora nekroze tumora-citokina, pri čemu su dominirala IgG1 i IgG3 antitela. Neke CD8 plus T ćelije su također inducirane na monofunkcionalne, multifunkcionalne i citotoksične fenotipove, s malim kliničkim značajem dokumentiranim do danas. Nedavno je objavljena i detaljnija studija o imunitetu CD8 T ćelija nakon prirodne infekcije. Ciljajući strukturne i nestrukturne mete u SARS-CoV-2 proteomu, vrlo heterogeni odgovori su pronađeni u brojnim CD8 plus epitopima i višestrukim (6)HLAs, sa do 52 jedinstvena epitopa dokumentirana, iako je bilo kakav značaj za rezultate ostaje da se potvrdi.
Zhuang i njegove kolege proučavali su životinje u pokušaju da steknu dublje razumijevanje mehanizama otpornosti T-ćelija. Njihovi podaci sugeriraju da je put interferona tipa I kritičan za stvaranje optimalnog antivirusnog T-ćelijskog odgovora nakon infekcije SARS-CoV-2 kod miševa i da vakcinacija T-ćelijama može čak djelimično zaštititi zaražene životinje od teške bolesti.
Reference
1. Gorczynski, RM Personaliziranje vakcinacije za zarazne bolesti u 21. vijeku. J. Vaccines Vaccin. 2020, S5, 5.
2. Netea, MG Trening urođenog imuniteta: Promjenjivi koncept imunološkog pamćenja u urođenoj odbrani domaćina. EUR. J. Clin. Investig. 2013, 43, 881–884.
3. Samuel, CE Adenozin deaminaze koje djeluju na RNA (ADAR) su i antivirusne i provirusne. Virology 2011, 411, 180–193.
4. Vartanian, J.-P.; Henry, M.; Marchio, A.; Suspène, R.; Aynaud, M.-M.; Guétard, D.; Cervantes-Gonzalez, M.; Battiston, C.; Mazzaferro, VM; Pineau, P.; et al. Masivno APOBEC3 uređivanje virusne DNK hepatitisa B u cirozi. PLoS Patog. 2010, 6, e1000928.
5. Lindley, RA Pregled mutacijske uloge deaminaza i stvaranje srodnog molekularnog modela za objašnjenje spektra mutacija raka. Med. Res. Arch. 2020, 8, 8.
6. Arts, RJW; Moorlag, SJCFM; Novaković, B.; Li, Y.; Wang, SY; Oosting, M.; Kumar, V.; Xavier, RJ; Wijmenga, C.; Joosten, LAB; et al. BCG vakcinacija štiti od eksperimentalne virusne infekcije kod ljudi kroz indukciju citokina povezanih sa obučenim imunitetom. Cell Host Microbe 2018, 23, 89–100.
7. Guo, JU; Su, Y.; Zhong, C.; Ming, G.-L.; Song, H. Hidroksilacija 5-metilcitozina pomoću TET1 promoviše aktivnu demetilaciju DNK u mozgu odrasle osobe. Cell 2011, 145, 423–434.
8. Scourzic, L.; Mouly, E.; Bernard, OA TET proteini i kontrola demetilacije citozina kod raka. Genome Med. 2015, 7, 9.
9. Rieckmann, A.; Villumsen, M.; Sørup, S.; Haugaard, LK; Ravn, H.; Roth, A.; Baker, JL; Benn, CS; Aaby, P. Vakcinacije protiv velikih boginja i tuberkuloze povezane su sa boljim dugoročnim preživljavanjem: danska kohortna studija slučajeva 1971–2010. Int. J. Epidemiol. 2016, 46, 695–705.
10. Covián, C.; Fernández-Fierro, A.; Retamal-Díaz, A.; Díaz, FE; Vasquez, A.; Lay, MK; Riedel, C.; Gonzalez, PA; Bueno, SM; Kalergis, AM BCG-indukovana unakrsna zaštita i razvoj obučenog imuniteta: implikacije za dizajn vakcine. Front. Immunol. 2019, 10, 2806.
11. Bacillus Calmette-guérin Vakcinacija za prevenciju infekcija starijih osoba (AKTIVIRAJ).
12. BCG vakcina za zdravstvene radnike kao odbrana od COVID-19 (BADAS).
13. Acharya, D.; Liu, G.-Q.; Gack, MU Disregulacija odgovora na interferon tipa I kod SARS-CoV-2. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 397–398.
14. Blanco-Melo, D.; Nilsson-Payant, BE; Liu, W.-C.; Uhl, S.; Hoagland, D.; Møller, R.; Jordan, TX; Oishi, K.; Panis, M.; Sachs, D.; et al. Neuravnotežen odgovor domaćina na SARS-CoV-2 pokreće razvoj COVID-19. Cell 2020, 181, 1036–1045.e9.
15. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Oslabljena aktivnost interferona tipa I i pogoršani upalni odgovori kod teških pacijenata Covid-19. Science 2020, 369, 718–724.
16. Netea, MG; Giamarellos-Bourboulis, EJ; Domınguez-Andrés, J.; Curtis, N.; van Crevel, R.; van de Veerdonk, FL; Bonten, M. Obučeni imunitet: alat za smanjenje osjetljivosti i težine infekcije SARS-CoV-2. Cell 2020, 181, 969–977.
17. Zhang, Q.; Bastard, P.; Liu, Z.; Le Pen, J.; Moncada-Velez, M.; Chen, J.; Ogishi, M.; Sabli, IKD; Hodeib, S.; Korol, C.; et al. Urođene greške tipa I imuniteta na IFN kod pacijenata sa po život opasnim SARS-CoV-2. Nauka 2020, 370.
18. Moderbacher, CR; Ramirez, SI; Dan, JM; Dan, JM; Grifoni, A.; Hastie, KM; Weiskopf, D.; Belanger, S.; Abbott, RK; Kim, C.; et al. Antigen-specifičan adaptivni imunitet na SARS-CoV-2 kod akutnog COVID-a-19 i povezanosti s godinama i težinom bolesti. Cell 2020, 183, 996–1012.
19. Sette, A.; Crotty, S. Prilagodljivi imunitet na SARS-CoV-2. Cell 2012, 184, 1–20.
20. Lucas, C.; Wong, P.; Klein, J.; Castro, TBR; Silva, J.; Sundaram, M.; Ellingson, MK; Mao, T.; Oh, JE; Israelow, B.; et al. Longitudinalne analize otkrivaju imunološki poremećaj kod teškog SARS-CoV-2. Nature 2020, 584, 463–469.
21. Hansen, CH; Michlmayr, D.; Gubbels, SM; Mølbak, K.; Ethelberg, S. Procjena zaštite od ponovne infekcije SARS CoV-2 među 4 miliona PCR testiranih pojedinaca u Danskoj 2020.: Opservacijska studija na populacijskom nivou. Lancet 2021, 397, 1204–1212.
22. Steele, EJ; Lindley, RA Analiza APOBEC i ADAR deaminaza vođenih riboswitch haplotipova u varijantama soja SARS-CoV-2 RNK i implikacije na dizajn vakcine. Res. Rep. 2020, 4, e1–e146.
23. Tan, CW; Chia, WN; Qin, X.; Liu, P.; Chen, MI; Tiu, C.; Hu, Z.; Chen, VCW; Young, BE; Sia, WR; et al. Test neutralizacije surogat virusa SARS-CoV-2 zasnovan na blokadi interakcije ACE2-spike protein-protein posredovanom anti-tijelom. Nat. Biotechnol. 2020, 38, 1073–1078.
24. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Konvergentni odgovori antitijela na SARS-CoV-2 kod rekonvalescentnih osoba. Nature 2020, 584, 437–442.
25. Arashkia, A.; Jalilvand, S.; Mohajel, N.; Afchangi, A.; Azadmanesh, K.; Salehi-Vaziri, M.; Fazlalipour, M.; Pouriayevali, MH; Jalali, T.; Nasab, SDM; et al. Kandidati za vakcinu baziranu na snažnom (S) proteinu teškog akutnog respiratornog sindroma-koronavirus-2: stanje tehnike i budući izgledi. Rev. Med. Virol. 2020, 31, e2183.
26. Criscuolo, E.; Diotti, RA; Strollo, M.; Rolla, S.; Ambrosi, A.; Locatelli, M.; Burioni, R.; Mancini, N.; Clementi, M.; Clementi, N. Slaba korelacija između titra antitijela i neutralizirajuće aktivnosti u serumima osoba zaraženih SARS-CoV-2. J. Med. Virol. 2021, 93, 2160–2167.
27. Wilson, P.; Stamper, C.; Dugan, H.; Li, L.; Asby, N.; Halfmann, P.; Zheng, N.-Y.; Huang, M.; Stovicek, O.; Wang, J.; et al. Izrazite podskupine B ćelija dovode do odgovora antitela specifičnih za antigen protiv SARS-CoV-2. Res. Sq. 2020. preprint.
28. Rathe, JA; Hemann, EA; Eggenberger, J.; Li, Z.; Knoll, ML; Stokes, C.; Hsiang, T.-Y.; Netland, J.; Takehara, KK; Pepper, M.; et al. SARS-CoV-2 Serološki testovi u kontroli i nepoznatim populacijama pokazuju neophodnost testiranja neutralizacije virusa. J. Infect. Dis. 2021, 223, 1120–1131.
29. Niu, L.; Wittrock, KN; Clabaugh, GC; Srivastava, V.; Cho, MW A Structural Landscape of Neutralizing Antitijela protiv SARS-CoV-2 domene za vezivanje receptora. Front. Immunol. 2021, 12, 647934.
30. Fu, D.; Zhang, G.; Wang, Y.; Zhang, Z.; Hu, H.; Shen, S.; Wu, J.; Li, B.; Li, X.; Fang, Y.; et al. Strukturna osnova za SARS-CoV-2 neutralizirajuća antitijela s novim epitopima koji se vezuju. PLoS Biol. 2021, 19, e3001209.
31. Rogers, TF; Zhao, F.; Huang, D.; Beutler, N.; Burns, A.; On, WT; Limbo, O.; Smith, C.; Song, G.; Woehl, J.; et al. Izolacija snažnih antitijela koja neutraliziraju SARS-CoV-2 i zaštita od bolesti na modelu male životinje. Science 2020, 369, 956–963.
32. Liu, R.; America, JL; Cotter, CA; Earl, PL; Erez, N.; Peng, C.; Moss, B. Jedna ili dvije injekcije MVA-vektorske vakcine štite hACE2 transgene miševe od SARS-CoV-2 infekcije gornjih i donjih respiratornih puteva. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2021, 118, e2026785118.
33. Weisberg, SP; Connors, T.; Zhu, Y.; Baldwin, M.; Lin, WH; Wontakal, S.; Szabo, PA; Wells, SB; Dogra, P.; Grey, JI; et al. Odgovori antitijela na SARS-CoV2 su različiti kod djece sa MIS-C u poređenju sa odraslima sa SARS-CoV-2. Verzija 1. medRxiv 2020, 20151068.
34. Wilkie, BN Imuni odgovor respiratornog trakta na mikrobne patogene. J. Am. Vet. Med. vanr. 1982, 181, 1074–1079.
35. Schiavone, M.; Gasperetti, A.; Mitacchione, G.; Viecca, M.; Forleo, GB Odgovor na: ponovna infekcija COVID-19. Vakcinisane osobe kao potencijalni izvor prenosa. EUR. J. Clin. Investig. 2021, 51, e13544.
36. Bleier, BS; Ramanathan, M.; Lane, AP COVID-19 vakcine možda neće spriječiti nazalnu SARS-CoV-2 infekciju i asimptomatski prijenos. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2021, 164, 305–307.
37. Matsuda, K.; Migueles, SA; Huang, J.; Bolkhovitinov, L.; Stuccio, S.; Grossman, T.; Pullano, AA; Kang, BiH; Ishida, E.; Zimmerman, M.; et al. Vakcina protiv gripe sa adenovirusom sposobna za replikaciju inducira trajni sistemski i mukozni imunitet. J. Clin. Investig. 2021, 131.
38. Fröberg, J.; Diavatopoulos, DA Imunitet sluznice na teške infekcije akutnog respiratornog sindroma koronavirusom 2. Curr. Opin. Zaraziti. Dis. 2021, 34, 181–186.
39. CDC ažuriranje: Naučni sažetak: Pozadinsko obrazloženje i dokazi za preporuke javnog zdravlja za potpuno vakcinisane centre za kontrolu i prevenciju bolesti, SARS-CoV-2 2021. Ažurirano 2. aprila 2021.
40. Smith, N.; Goncalves, P.; Charbit, B.; Grzelak, L.; Beretta, M.; Planchais, C.; Bruel, T.; Rouilly, V.; Bondet, V.; Hadjadj, J.; et al. Izraziti sistemski i mukozni imuni odgovori tokom akutne SARS-CoV-2 infekcije. Nat. Immunol. 2021, 22, 1428–1439.
41. Lopez, J.; Mommert, M.; Mouton, W.; Pizzorno, A.; Brengel-Pesce, K.; Mezidi, M.; Villard, M.; Lina, B.; Richard, J.-C.; Fassier, J.-B.; et al. Rani nazalni imunitet tipa I na IFN protiv SARS-CoV-2 je ugrožen kod pacijenata sa autoantitijelima protiv IFN tipa I. J. Exp. Med. 2021, 218.
42. Cheemarla, NR; Watkins, TA; Mihajlova, VT; Wang, B.; Zhao, D.; Wang, G.; Landry, ML; Foxman, EF Dinamički urođeni imuni odgovor određuje osjetljivost na SARS-CoV-2 infekciju i kinetiku rane replikacije. J. Exp. Med. 2021, 218, e20211211.
43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claër, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Devilliers, H.; Ghillani, P.; et al. IgA dominira ranim neutralizirajućim odgovorom antitijela na SARS-CoV-2. Sci. Transl. Med. 2021, 13.
44. Butler, SE; Crowley, AR; Natarajan, H.; Xu, S.; Weiner, JA; Bobak, CA; Mattox, DE; Lee, J.; Wieland-Alter, W.; Connor, RI; et al. Različite karakteristike i funkcije sistemskog i mukoznog humoralnog imuniteta kod rekonvalescentnih osoba SARS-CoV-2. Front. Immunol. 2021, 11, 618685.
45. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Golden, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Odgovori antitijela na SARS-CoV-2 mRNA vakcine mogu se otkriti u pljuvački. bioRxiv 2021, 11, 434841.
47. Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Fox, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Case, JB; et al. Intranazalna ChAd vakcina s jednom dozom štiti gornje i donje respiratorne trakte od SARS-CoV-2. Cell 2020, 183, 169–184.
47. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Andersen, H.; Venzon, D.; Cook, A.; Brown, R.; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Zaštita od infekcije SARS-CoV-2 mukoznom vakcinom kod rezus makaka. JCI Insight 2021, 6.
48. Pierce, CA; Sy, S.; Galen, B.; Goldstein, DY; Orner, E.; Keller, MJ; Herold, KC; Herold, BC Prirodne mukozne barijere i COVID-19 kod djece. JCI Insight 2021, 6.
49. Quinti, I.; Mortari, EP; Salinas, AF; Milito, C.; Carsetti, R. IgA antitijela i nedostatak IgA kod SARS-CoV-2 infekcije. Front. Cell. Zaraziti. Microbiol. 2021, 11, 655896.
50. Çölkesen, F.; Kandemir, B.; Arslan, ¸S.; Çölkesen, F.; Yıldız, E.; Korkmaz, C.; Vatansev, H.; Evcen, R.; Aykan, FS; Kılınç, M.; et al. Veza između selektivnog nedostatka IgA i prognoze COVID-19. Jpn. J. Infect. Dis. 2021.
51. Hellerstein, M. Koje su uloge antitijela u odnosu na trajni, visokokvalitetni odgovor T-ćelija u zaštitnom imunitetu protiv SARS-CoV-2? Vakcina X 2020, 6, 100076.
52. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; et al. Odgovori T ćelija i antitijela izazvani jednom dozom ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vakcine u kliničkom ispitivanju faze 1/2. Nat. Med. 2021, 27, 270–278.
53. Kared, H.; Redd, AD; Bloch, EM; Bonny, TS; Sumatoh, HR; Kairi, F.; Carbajo, D.; Abel, B.; Newell, EW; Bettinotti, MP; et al. SARS-CoV-2–specifični CD8 plus T ćelijski odgovori kod rekonvalescentnih COVID-19 osoba. J. Clin. Investig. 2021, 131.
54. Zhuang, Z.; Lai, X.; Sun, J.; Chen, Z.; Zhang, Z.; Dai, J.; Liu, D.; Li, Y.; Li, F.; Wang, Y.; et al. Mapiranje i uloga odgovora T ćelija kod miševa zaraženih SARS-CoV-2. J. Exp. Med. 2021, 218.
Reginald M. Gorczynski1, Robyn A. Lindley2,3, Edward J. Steele4,5i Nalin Chandra Wickramasinghe6,7,8
1. Institut za medicinske nauke, Odsjek za imunologiju i hirurgiju, Univerzitet u Torontu, Toronto, ON M5S 3G3, Kanada
