Uloga paraoksonaze ​​u ljudskim neurodegenerativnim bolestima, dio 2

Apolipoproteini su povezani sa neurodegenerativnim bolestima, tabela 1. Niska aktivnost PON1 je takođe povezana sa nekoliko neurodegenerativnih bolesti, kao i sa promenama lipida i procesima demijelinizacije (na životinjskom modelu) [38,40,88,89].

Poslednjih godina sve više naučnih istraživanja otkriva da je poseban protein u ljudskom telu, apolipoprotein, usko povezan sa našim pamćenjem. Apolipoprotein je protein koji prirodno proizvodi ljudsko tijelo. Njegova glavna funkcija je da pomogne tijelu da transportuje lipidne tvari kao što su masne kiseline i kolesterol do različitih organa u tijelu. Međutim, u isto vrijeme, apolipoproteini također igraju važnu ulogu u ljudskom nervnom sistemu.

U ljudskom mozgu, apolipoproteini se uglavnom nalaze u ćelijskim membranama, sinapsama i glijalnim ćelijama. Na tim mjestima se prenose važne informacije i formiraju sjećanja u ljudskom mozgu. Stoga su se istraživači počeli pitati mogu li apolipoproteini utjecati na ljudsko pamćenje.

Nakon niza eksperimenata i opservacija, naučnici su otkrili da apolipoprotein ne postoji samo u ljudskom mozgu, već može utjecati i na ljudsku memoriju. U studiji na starijim odraslim osobama, istraživači su otkrili da oni sa višim nivoima apolipoproteina u krvi imaju bolje pamćenje i kognitivne sposobnosti u poređenju sa svojim godinama. Slično tome, druge studije su otkrile da vježbanje, dobre navike spavanja i zdrave navike u ishrani mogu povećati nivoe apolipoproteina u tijelu, što ima pozitivan utjecaj na pamćenje.

Osim toga, neke studije su otkrile da injekcije apolipoproteina ili modulacija njihovih nivoa mogu dovesti do pozitivnih kognitivnih efekata. Ovo sugerira da povećanje apolipoproteina može biti vrlo siguran i efikasan način za poboljšanje pamćenja i kognitivnih sposobnosti ljudi.

Ukratko, apolipoproteini su usko povezani s ljudskim pamćenjem. Uz kontinuirani napredak naučne tehnologije i medicine, vjerujemo da će biti više naučnih istraživanja koja će istraživati ​​ovu oblast u budućnosti i donijeti nam bolje zdravlje i život. "Živi dok ne ostariš i uči dok ne ostariš." Od sada bismo trebali početi obraćanjem pažnje, istraživanjem i učenjem više znanja vezanih za naše tijelo i zdravlje kako bismo naš život učinili zdravijim i boljim. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Ovdje razmatramo studije na ljudima o povezanosti PON1 i četiri neurodegenerativne bolesti: multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest.

3.1. Multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) se karakterizira kao kronična, upalna i autoimuneurodegenerativna bolest, koja uzrokuje demijelinizaciju aksona CNS-a i narušavanje sposobnosti pokreta. Progresija bolesti je spora, a preživljavanje pacijenata sa MS je dugo.

Oko dva miliona ljudi širom svijeta ima MS [117]. MS je heterogena bolest koja uključuje nekoliko imunološki posredovanih metaboličkih puteva, povezanih s genetskim, epigenetskim faktorima i faktorima okoline. Mali mozak je dio mozga u kojem se javljaju patološke promjene zbog MS. Međutim, simptomatske promjene je teško otkriti u ranoj fazi MS. Značajni simptomi MS-a počinju kada proces neurodegeneracije napreduje, povezan s prekomjernom upalom u CNS-u [118–121]. Proces neurodegeneracije karakterizira patološko prisustvo žarišnih područja demijelinizacije ili plakova.

U zahvaćenom području, BBB se razgrađuje, što omogućava infiltraciju ćelija, uglavnom B limfocita, ćelija fagocitnog sistema monocita i dendritskih ćelija. Zatim, ove stanice aktiviraju signalne kaskade koje induciraju diferencijaciju memorijskih T limfocita u proinflamatorne pomoćne T limfocite, uglavnom ćelije T helper 1 i T helper 17. Nakon toga slijedi intenzivan upalni proces s povećanjem efektorskih stanica u parenhima CNS-a. povećanje inflamatornih medijatora, regrutovanje leukocita i povećana ekspresija molekula endotelijalahezije.

Proinflamatorna stimulacija ćelija mikroglije dovodi do razaranja mijelinske ovojnice u neuronima prisutnim u bijeloj i sivoj supstanci koja je povezana s promjenama u metabolizmu lipida u CNS-u [120,122–127]. Povezanost između oksidativnog oštećenja i aktivnosti PON1 je prvi put procijenjena u MS od strane Ferretti et al. [128]. Autori su uočili povezanost između povećanog nivoa hidroperoksida estera holesterola (CE-OOH), produkta oksidacije holesterola koji sadrži lipoproteine, i smanjene aktivnosti paraoksonaze ​​u plazmi kod 24 osobe sa MS.

Zaista, Jamroz–Wisniewska et al. [129] su uočili da je aktivnost PON1 bila značajno niža kod pacijenata sa rekurentno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) u relapsu u poređenju sa drugim tipovima MS (RRMS pacijenti u remisiji i progresivni pacijenti sa RRMS), te da je hiperholesterolemija uočena kod pacijenata sa MS. Moghtaderiet al. [130] su pokazali da se aktivnosti paraoksonaze ​​i arilesteraze PON1 u serumu nisu razlikovale između pacijenata sa relapsom RRMS-a i zdravih osoba i da nije bilo razlike u distribuciji SNP Q192R.

 Kliknite na saznajte 10 načina za poboljšanje memorije

Oksidativni stres doprinosi patogenezi multiple skleroze i povezan je sa povećanom demijelinizacijom motornih neurona [131–133]. Kod pacijenata sa RRMS-om uočeno je da su serumske aktivnosti PON1 i ukupnog antioksidativnog statusa niske, dok je ukupni oksidativni status visok [134].Palavra i sar. [135] procijenili su prisustvo kardiovaskularnih faktora rizika kod 30 RRMS osoba s kliničkom aktivnošću bolesti (procijenjeno proširenom skalom statusa invaliditeta (EDSS)). Osobe sa RRMS-om su pokazale povećane trigliceride u serumu, ox-LDL i ox-LDL/LDL omjer i smanjene nivoe HDL-a.

Koncentracija ox-LDL je u korelaciji sa EDSS i faktorom rasta vaskularnog endotela (VEGF). Aktivnost PON1 se nije promijenila i nije bila povezana s bilo kojim lipidnim markerom [135]. Homocistein hiolakton (HTL) je ciklični homocistein tioester (Hcy). HTL reaguje spontano sa lizinskim proteinskim ostacima, modifikujući fiziološke i strukturne funkcije proteina. PON1 može hidrolizirati laktonski prsten u tiolaktonskom homocisteinu do tioester homocisteina [8,36]. Jamroz–Wi´sniewska et al. [136] procijenio je nivo Hcy, HTL i autoantitijela u plazmi protiv proteina N-homocisteina i aktivnost PON1 kod 61 pacijenta sa MS, u izbijanju-remisiji (n=25) i sekundarno-progresivnom tipu (n {{13} }).

Rezultati su upoređeni sa zdravom grupom od 44 osobe. Nivo homocisteina bio je viši u obje grupe sa MS. Koncentracija HTL je imala tendenciju da bude povećana kod pacijenata sa izbijanjem-remisijom. Međutim, titar anti-N-homocisteinskih antitijela bio je sličan među grupama. Aktivnost PON1 bila je niža kod pacijenata sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom u odnosu na druge grupe. Kladribin je analog izveden iz purina, koji se koristi za liječenje rekurentnog oblika multiple skleroze. Tretman kladribinom smanjuje broj B i T limfocita, posebno T CD4 + i T CD8 +, kako bi se smanjila upala i infiltracija limfoidnih ćelija u CNS [137].

Jamroz–Wi´sniewska et al. [138] su pokazali da tretman supkutanim kladribinom nije promijenio nijednu aktivnost PON1 (paraoksonaza, arilesteraza i laktonaza), čak ni uz smanjenje nivoa Hcy [139]. U maloj studiji sa 27 osoba s multiplom sklerozom koji su primili izokalorikand ketogenom mediteranskom dijetom tokom 4 mjeseca, uočeno je povećanje aktivnosti PON1 [140].

Osim toga, u opservacijskoj studiji (n=57) je pokazano da unos hranjivih tvari kod pacijenata s MS-om dovodi do neravnoteže makronutrijenata koji favoriziraju sabdominalnu pretilost povezanu s povećanom koncentracijom proinflamatornog interleukina6 [141] aktivnost PON1 je smanjena, ali nije u korelaciji s visokim proinflamatornim vrijednostima [141].Sidoti et al. [142] istraživali su povezanost između polimorfizama enzima PON1 (Q192R i L55M) i glioksalaze I (GI) (GI A111E) sa osjetljivošću na MSin 209 osoba sa RRMS u paru sa 213 klinički zdravih ljudi. Učestalost LM heterozigotnog genotipa (SNP L55M PON1) bila je visoka (približno 50%) kod osoba sa RRMS [142].

Štaviše, prisustvo homozigotnog MM genotipa (SNP L55M PON1) rezultiralo je povećanjem rizika od MS za oko 2,8 puta. Povezanost polimorfizama L55M i A11E pokazala je da Glo1EE/PON1 55MM i Glo1AE/PON1 55LM mogu doprinijeti srednjem i visokom riziku osjetljivosti na MS u italijanskoj populaciji [142].

Međutim, studija sprovedena na španjolskoj populaciji belaca sastavljenoj od 228 osoba sa multiplom sklerozom i 220 zdravih kontrola nije pronašla razlike u distribuciji učestalosti genotipova PON1 (Q192R i L55M) [143]. PON1-55Land PON{7}}R aleli nisu bili povezani sa rizikom od razvoja MS [143]. Osim toga, nije primijećena razlika u učestalosti L55M, Q192R i A-162G u polimorfizmima gena PON1 i C311S PON2 gena u poljskoj populaciji s multiplesklerozom [144].

3.2. Amiotrofična lateralna skleroza

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je neurodegenerativna bolest s jednom od najgorih poznatih medicinskih prognoza zbog degeneracije, gubitka funkcije i smrti motornih neurona prisutnih u moždanoj kori, moždanom deblu i leđnoj moždini, koji kontroliraju pokrete voljnih mišića. . Progresivni gubitak neurona dovodi do iscrpljujuće motoričke slabosti i povećane paralize. [145–147].

Vrijeme preživljavanja je vrlo kratko, oko 2-5 godina nakon pojave motoričkih simptoma. Trenutno je ALS klasifikovan u dva oblika zbog svoje etiologije: porodični i sporadični. Porodični oblik karakterizira autosomno dominantna mutacija u genu koji kodira antioksidativni enzim SOD1; ova promjena je prisutna u približno 20% slučajeva dijagnosticiranih ALS u svijetu.

Kod ovih pacijenata dolazi do značajnog povećanja oksidativnog stresa. Međutim, uzrok razvoja sporadičnog ALS-a ostaje nepoznat [145–147]. Iako neke studije ukazuju na faktore rizika za sporadičnu ALS izloženost pesticidima u usevima i ruralnom okruženju; profesionalna izloženost teškim metalima, kao što su kadmijum i toksični proizvodi, pušenje i drugi, još uvek nema čvrstih dokaza koji bi utvrdili koji faktor rizika je odlučujući za razvoj ASL [22,147–151].

Moguće je da povezanost niza faktora, mutacija, epigenetskih promjena i polimorfizama može dovesti do propadanja motornih neurona i disfunkcije astrocita. Zaista, oksidativni stres u CNS-u igra središnju ulogu u patofiziologiji ALS-a [22,147-150]. Povezanost polimorfizama PON1 i razvoja ALS-a počela je nakon uočavanja visoke incidencije sporadičnog ALS-a kod mladih veterana Zaljevskog rata [152] .

Zapravo, tokom Zaljevskog rata, veterani su bili izloženi organofosfatnim pesticidima, nervnim agensima, DEET (N, N'-dietil-3-metilbenzamid) repelentima insekata i upotrebi piridostigmina. Svi ovi faktori doprinose povećanju kroničnih bolesti [153]. Osim toga, utvrđeno je da je učestalost alela R (QR ili RR) polimorfizma Q192R PON1 veća kod veterana koji su imali kliničke simptome povezane s psihoneurološkom disfunkcijom. Stoga je niska aktivnost arilesteraze PON1 tipa Q kod veterana bila u korelaciji s uznapredovalom akutnom toksičnošću nakon uzimanja piridostigmina [154].

Tip Q je POase-AREase alozim koji lako hidrolizuje oksonska jedinjenja [154]. Pored toga, polimorfizam Q192R PON1 je proučavan kod 116 pacijenata sa sporadičnim ALS-om podudarnog spola sa 437 zdravih karakteristika. Veća učestalost alela R uočena je kod pacijenata sa sporadičnim ALS; rizik od razvoja sporadičnog ALS-a bio je 1,8 puta veći kod pojedinaca sa R ​​alelom. Međutim, nije uočena povezanost između SNP Q192R i drugih kliničkih varijabli ALS-a [155].ALS je multifaktorska bolest koju karakteriziraju disfunkcija cerebralnih stanica i mitohondrijalne promjene.

Povezano je sa progresivnim povećanjem neuroinflamacije, generalizovanim oksidativnim stresom i metaboličkim promenama [156,157]. Saeed et al. [158] su pokazali značajnu vezu između polimorfizama prisutnih u genu PON i ALS. Autori su identificirali visoku neravnotežu veza u PON2 i PON3 genima, te prisustvo polimorfizma rs10487132 (INS2 + 3651A > G) u PON3 i rs11981433(T > C/G) u PON2. G alel PON3 (INS2 + 3651A > G) bio je povezan sa sporadičnim ALS među potomcima iste porodice [158].

Alel C C311S PON2 i Rallel polimorfizma Q192R PON1 bili su povezani sa sporadičnim ALS-om. Prisustvo RC haplotipa je povezano s razvojem ALS-a [155]. Pored toga, smanjena je ekspresija glasničke RNK gena PON2 u leđnoj moždini i tkivu trupa pacijenata sa ALS-om, a PON1 nije bio detektovan [159].Morahan et al. [160] istraživali su interakciju gena i okoline između sedam PON1 polimorfizama kod 143 pacijenta sa sporadičnim ALS-om u paru sa 143 kontrolne skupine.

U ovoj studiji procijenjeni su polimorfizmi kodiranja PON1 L55M, Q192R i I102V, kao i polimorfizmi promotorske regije koji mogu promijeniti ekspresiju PON1: C909G, G-832A, G-162A, i C{8}}T. Zanimljivo je da je analiza autora pokazala da izlaganje pesticidima predstavlja rizik za razvoj ALS-a. Međutim, kada je izloženost bila prisutna pored alela osjetljivosti, šansa za pojavu bolesti se povećala za otprilike dva puta za SNP-ove G-832A, G-162A i C-108T, i u malim dozama pesticida SNP: G-162A.

S druge strane, Q192R predstavlja veći rizik od ALS-a samo kod osoba izloženih visokim dozama herbicida ili pesticida povezanih s R alelom. Važno je napomenuti da je ova studija pronašla povezanost između alela i osjetljivosti na ALS. Nije bilo interakcije između genotipa i/ili haplotipa sa sporadičnim ALS-om. U ovoj studiji, L55M SNP nije bio povezan sa šansom za razvoj ALS-a [160].

Kontroverzno, u irskoj populaciji, pronađena je povezanost između SNP L55MPON1 (55M) i PON3 (INS2 + 3651 G), sa sporadičnim ALS-om [161]. Štaviše, Diekstraet al., [162] procijenio je povezanost ruralnog i urbanog okruženja sa SNPL55M PON1 kod 98 osoba sa ALS-om [162]. Oni su uočili povezanost između okruženja izloženosti i SNP L55M. Pojedinci sa ALS stanovnicima u ruralnom području pokazali su veću učestalost alela M i niže preživljavanje u poređenju sa stanovnicima urbanog područja [162].

Osim toga, Wills et al. [163] uočili su visoku učestalost R alela (Q192R) kod osoba sa ALS. Međutim, nije bilo razlike u nivoima proteina PON1, aktivnosti paraoksonaze, arilesteraze ili diazoksonaze, a stope hidrolize organofosfata nisu uticale na preživljavanje pacijenata sa ALS. Landers et al. [164] opisao je polimorfizme rs987539 (C > T) u genu PON2 i rs2074351 (G > A) u genu PON1 koji je povezan sa sporadičnim ALS. Nadalje, autori su identificirali prisustvo haplotipske sekvence GACGT u polimorfizmima (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) i rs4141217 (C > T)) predstavljaju rizik za razvoj sporadičnih ALS-a [164].

Valdmanis et al. [165] proveli su studiju u tri različite zemlje (Francuska, Kanada i Švedska) kako bi provjerili povezanost klastera gena PON sa AAnS. SNP haplotip je pronađen u C-terminalnom dijelu PON2 koji je uključivao promjenu aminokiselina PON2 C311S u francuskoj i kanadskoj populaciji, kao iu drugim kombinovanim populacijama.

Kazuistička stratifikacija je pokazala da je ova promjena relevantan faktor rizika za razvoj ALS-a, bez obzira na nacionalnost pacijenta [165]. Osim toga, uočeno je sedam mutacija pronađenih u PON genu kod pacijenata sa porodičnim i sporadičnim ALS-om [166]. Međutim, u italijanskoj populaciji, SNP-ovi L55M, Q192R u PON1 i C311S u PON2, i genotip i haplotip, nisu bili povezani s ALS-om. [167].

Nadalje, u studiji sa devet polimorfizama prisutnih u klasteru gena PON, Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) i rs757158 (C > T) u PON1 genu, rs7493(G > C) i rs11981433 (T > C, G) u genu PON2 i INS2+3651A > G u PON3 gena, u kineskoj populaciji, nije pronađena povezanost između ovih SNP-ova i sporadičnih ALS-a [168].

Slični rezultati uočeni su u holandskoj populaciji [169]. Međutim, dvije meta-analize [170,171], jedna od njih stratificirana za evropsku populaciju [171], nisu potvrdile povezanost između SNP-a (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) i ALS. Ovi rezultati pojačavaju potrebu za većim i robusnijim istraživanjima, kao i povezanosti genetskih determinanti i njihove interakcije sa okolinom u osjetljivosti na ALS [172,173].

Nedavno su Verde et al. [174] opisao je da SNP Q192R PON1 može djelovati kao modifikator sporadičnog ALS fenotipa. Pojedinci koji su imali homozigotni genotip RR i heterozigotni GQ imali su nižu stopu preživljavanja u poređenju sa homozigotnim genotipom QQ. Štaviše, alel R je bio povezan sa bulbarnim početkom.

3.3. Alchajmerova bolest

Demenciju karakterizira progresivni pad kognitivnih funkcija. Među demencijama dijagnostikovanim kod starijih osoba, oko 80% odgovara Alchajmerovoj bolesti (AD).

Osobe s dijagnozom AD imaju promjene u hipokampusu i kortikalnim strukturama, sa disregulacijom holinergičkog sistema u CNS-u [175–177]. Trenutno postoje dva oblika AD: porodični oblik sa ranim početkom (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

U intracelularnom mediju neurona dolazi do taloženja formiranja neurofibrilarnog spleta (NFT) zbog nepravilnog savijanja i hiperfosforilacije Tau proteina [180–182]. Povećanje senilnih plakova ometa sinaptički signal i neuron-neuronsku komunikaciju. Zaplete tau blokira transport hranljivih materija, kao i menjaju intracelularnu signalizaciju. Oba procesa dovode do gubitka ćelijske funkcije, praćene smrću neurona [180–183].

Oko 1% dijagnostikovanih slučajeva AD povezano je s genetskim mutacijama. Stoga su najčešće mutacije povezane sa genom amiloidnog prekursorskog proteina (APP) i genima za proteine ​​presenilin 1 i presenilin 2.

Osobe s mutacijama u bilo kojem od ova tri gena vjerovatno će razviti simptome Alchajmerove bolesti prije 65 godina. Osim toga, izoforme Apo-E gena (ε2, ε3 i ε4) su povezane s bolešću, uglavnom sa izoformama ε4 [184–187]. Kardiovaskularne bolesti i promjene u metabolizmu lipida su prediktori razvoja Alchajmerove bolesti. Povezanost između enzima PON1 i razvoja AD opisana je kasnih 1990-ih [188,189]. Osim toga, pokazalo se da liječenje statinima poboljšava kognitivne funkcije kod pacijenata sa AD [190–193].

Paraoksonaze-1 i -2 su izražene u ljudskom frontalnom korteksu [194]. Nivoi PON2 mRNA su pozitivno regulisani u AD u poređenju sa kontrolama bez demencije [194]. Osim toga, uočen je sinergizam između SNP-ova PON1 Q192R i L55M i apolipoproteina E (Apo-E) za osjetljivost na AD, kao i vaskularnu demenciju (VD) [195].

Interaktivna povezanost je opisana između prisustva alela S (SNP C311S PON2) i ε4 alela apolipoproteina-E u AD i VD [196]. Međutim, postoji razlika između studija koje povezuju ovaj SNP sa demencijom [197]. U kineskoj populaciji sa AD, učestalost alela PON2 C bila je veća i nije bilo povezanosti sa alelom Apo-Eε4 apolipoproteina-E [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com