Onkolitička imunoviroterapija za gliome visokog stepena: nova terapijska opcija koja se razvija

Glioblastom je jedan od najzahtjevnijih tipova tumora za liječenje, s visokim morbiditetom i mortalitetom uz dostupne terapije (operacija, radioterapija i kemoterapija). Imunoterapijski agensi kao što su onkolitički virusi (OV), inhibitori imunološke kontrolne tačke (ICI), T ćelije himernih antigenskih receptora (CAR) i terapije ćelija prirodnim ubicama (NK) sada se intenzivno koriste kao eksperimentalne terapije u liječenju glioblastoma.

Glioblastom je čest tumor mozga koji često donosi neugodnosti u život pacijenata, posebno kada udari, uzrokujući niz neuroloških simptoma. Stoga, za liječenje glioblastoma, moramo uzeti u obzir različite faktore, od kojih je jedan imunitet.

Imunitet se odnosi na obrambeni mehanizam tijela, koji može odoljeti invaziji patoloških faktora kao što su virusi, bakterije i tumori. Za pacijente s glioblastomom, ako je imunitet tijela slab, to može utjecati na učinak liječenja i brzinu oporavka. Zbog toga moramo na razne načine poboljšati imunitet pacijenata kako bi što bolje savladali bolest.

Prije svega, razumna ishrana i uravnotežena ishrana su veoma važni za jačanje imuniteta. Pacijenti treba da biraju namirnice sa većim sadržajem proteina, kao što su riba, meso, mliječni proizvodi itd., te jesti više voća i povrća kako bi osigurali adekvatan unos vitamina i minerala u organizam.

Drugo, adekvatan odmor i pravilna fizička aktivnost također mogu pomoći u jačanju imuniteta. Pacijenti mogu sudjelovati u nekim laganim vježbama, kao što su hodanje, joga, Tai Chi, itd., kako bi ublažili fizički umor i poboljšali svoj imunitet.

Konačno, veselo raspoloženje takođe igra važnu ulogu u poboljšanju imuniteta. Pacijenti treba da pokušaju da smanje anksioznost i napetost, održavaju veselo raspoloženje i prirodno se opuste, kako bi smanjili fizički stres i poboljšali imunitet.

Ukratko, glioblastom je sveprisutna bolest i pacijenti moraju poboljšati svoj imunitet na različite načine kako bi se efikasnije borili protiv bolesti. Trebamo biti pozitivni i pružiti pomoć i podršku pacijentima sa svih aspekata kako bi zasjali svjetlošću života. Vidi se da moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet, jer je meso bogato raznim antioksidativnim supstancama, kao što su vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale i smanjiti oksidativni stres, poboljšavajući otpornost imunog sistema.

Kliknite dodatak cistanche deserticola

Onkolitička viroterapija je novi oblik terapije protiv raka, koji koristi prirodne agense za ciljanje i uništavanje ćelija glioma. Nekoliko onkolitičkih virusa pokazalo je sposobnost da inficiraju i liziraju ćelije glioma induciranjem apoptoze ili pokretanjem antitumorskog imunološkog odgovora. U ovom mini pregledu raspravljamo o ulozi OV terapije (OVT) u malignim gliomima, fokusirajući se na tekuća i završena klinička ispitivanja i izazove i perspektive koje su uslijedile u narednim poglavljima.

KLJUČNE RIJEČI:

Imunoviroterapija, onkolitički virus, visoki stepen, gliomi, antitumorski imunitet.

Uvod

Glioblastom (GBM) je najčešći primarni tumor mozga odraslih koji karakterizira agresivno ponašanje, sveprisutna progresija i fatalni ishodi u većine pacijenata unatoč agresivnim strategijama liječenja koje uključuju operaciju, radioterapiju i kemoterapiju (1).

Posljednjih godina, sofisticirani, personalizirani i ciljani imunoterapijski pristupi pojavili su se kao novi terapeutici u armamentariju protiv glioblastoma. To je zbog postupne erozije kanonske pretpostavke o mozgu kao organu s privilegijom imuniteta (2). Široko korišteni imunoterapijski tretmani uključuju monoklonska antitijela, inhibitore blokade kontrolnih tačaka, vakcine protiv raka, prijenos adaptivnih ćelija, vakcine dendritičnih ćelija i CAR-T ćelije. Međutim, gliomi obično pokazuju imunološki hladne potpise s ograničenim dostupnim imunološkim stanicama koje su potrebne za imunološki napad na tumor (3). Shodno tome, početni ohrabrujući podaci nisu se preveli u korist preživljavanja u randomiziranim studijama (4) i značajno su umanjili početni optimizam. Ovi zastoji podstiču razvoj novijih imunoterapeutskih pristupa koji uspostavljaju pravu ravnotežu između efikasnosti i toksičnosti. Onkolitička viroterapija (OVT) jedan je od takvih uzbudljivih novih pristupa na horizontu u personaliziranoj terapiji glioma.

Onkolitički virusi

Onkolitički virusi su atenuirani virusi uzgojeni u laboratoriji koji pokazuju sposobnost ciljanja i iskorijenjivanja tumorskih stanica dok oponašaju prirodne procese rasta. Vještački oslabljen virus kompetentan za replikaciju je postao izvodljiv implementacijom spoja modernih strategija uključujući molekularni, ćelijski i klonirajući inženjering sa boljim razumijevanjem genetskog sastava virusa (5).

Uz kontinuirano poboljšanje profila efikasnosti i sigurnosti, virusi se mogu koristiti za liječenje raka. Ovi posebno izrađeni virusi su dizajnirani da budu nepatogeni i mogu ući u okruženje domaćina preko receptora i specifično ciljati ćelije raka. Nakon ulaska aktiviraju se imuni odgovori protiv raka i liza tumora (Slika 1). Ovi virusi mogu slati signale upozorenja koji podstiču imuni sistem tijela da pokrene antitumorske odgovore. Ex-vivo priroda imunomodulacije, zajedno sa dostupnošću odgovarajućih vektora sa neurotropizmom čine gliome atraktivnom opcijom za OVT. Osim toga, OVT ima dodatne prednosti u odnosu na trenutne terapije glioma, uključujući kapacitet za direktnu invaziju neuronskih stanica, lizu stanica neovisnu o apoptozi, aktivaciju i regrutaciju imunoloških stanica u mozgu. Naredni odjeljci će ukratko raspravljati o nekoliko aspekata OVT-a i sadašnjim i budućim perspektivama u tom pogledu.

Onkolitički virusi za ciljanu terapiju protiv glioma

Virusi kompetentni za replikaciju trenutno se koriste u terapiji protiv glioma. Virusi kompetentni za replikaciju ostvaruju svoje terapeutsko djelovanje direktnim djelovanjem lizom tumorskih stanica ili indirektnim djelovanjem putem modulacije apoptotičkih puteva povezanih s gliomom (6). Štaviše, virusi kompetentni za replikaciju su genetski modifikovani da se uslovno repliciraju i pojačavaju samo u tumorskoj ćeliji bez produktivne infekcije normalnih ćelija (slika 1A). Dodatno, OV kompetentni za replikaciju imaju visoku efikasnost transdukcije (7).

Istaknute karakteristike onkolitičkog virusa čine ga privlačnim kandidatom za imunoterapiju protiv glioma

Onkolitički virusi (OV) imaju određene inherentne karakteristike koje ih čine atraktivnim opcijama kao de-novo imunoterapija u GBM. Ove karakteristike uključuju:

1. Nepatogena priroda sa povoljnim sigurnosnim profilom kao vektor genetske modifikacije.

2. Široka zaraznost tumorskih ćelija.

3. Dobra tolerancija pacijenata sa visokom sposobnošću intratumorske replikacije.

4. Široka primjena na više tipova tumora.

5. Sinergijski i kumulativni efekti sa konvencionalnim i drugim imunoterapijskim pristupima.

5. Lakoća modifikacije za terapijsko poboljšanje.

6. Povoljna modifikacija tumorskog mikrookruženja (TME).

7. Simultano ciljanje više tumorskih žarišta kao lokalna i sistemska terapija.

Sinteza i povećanje OV

Prirodni virusi imaju DNK ili RNK kao genetski materijal sa jednostrukim ili dvostrukim lancima. Veličina genomskog materijala kreće se od 2 do 300 kbps sa pozitivnim ili negativnim čulnim nitima. Ovo mu omogućava da zadrži ili integriše transgene iz drugih vrsta kao što su mikroorganizmi, ljudi ili mišji, itd. Transgen u velikoj meri varira u veličini od 100 parova baza do nekoliko parova kilobaza da bi dao dodatna privlačna svojstva za poboljšanje njihove primenljivosti u oblasti onkologije.

Uglavnom, onkolitički virusi su genetski modificirani, modificirani i reprogramirani kako bi se poboljšao tropizam specifičan za tumor i poboljšala imunološka evazija i antitumorska učinkovitost s ciljem ciljanja na inficirane i neinficirane tumorske stanice bez izazivanja bilo kakvog oštećenja normalne populacije stanica promatrača (8 ).

Mehanizam OV protiv raka

Antikancerogeni mehanizam OV uključuje i direktnu i indirektnu onkolizu (Slike 1B, C). Direktnom onkolizom, onkolitički virusi se selektivno repliciraju u stanicama raka i uzrokuju upalu, pa čak i smrt stanica raka, što dalje dovodi do imunoloških odgovora domaćina zbog izloženosti antigenu povezanom s rakom (9) (10). Indirektni anti-neoplastični mehanizam može biti izazvan efektima posmatrača koji dovode do razaranja krvnih sudova ili imunološkom modulacijom unutar tumora (Slika 2) (11).

Direktno djelovanje lizom ćelija glioma

Za umnožavanje virusa u neoplastičnim ćelijama potrebno je odgovarajuće okruženje ili posebni uslovi. Jednom kada se virusi integrišu u ćeliju glioma, oni izgladnjuju ćeliju tumora nutrijentima za rast tako što zarobljavaju fabriku proteina ćelija tumora. Nakon toga, normalni fiziološki procesi tumorske ćelije su uništeni. Inficirane neoplastične ćelije karakteriziraju disfunkcionalni IFN signalni elementi tipa I i nizak nivo protein kinaze R (PKR). Pod ovim okolnostima, virus se najefikasnije replicira u tumorskim ćelijama. Tokom lize tumorskih ćelija oslobađaju se različiti molekuli uključujući rastvorljive tumorske antigene i molekularne faktore povezane sa opasnošću. Ovi faktori dodatno pojačavaju tumor-specifični imunitet tako što se aktiviraju imune ćelije (12).

Indirektno djelovanje: Modulacija OV posredovanih imunoloških odgovora domaćina

Onkolitički virusi imaju potencijal da preoblikuju imunološki tihe ili hladne tumore u vruće tumore, čime se povećava osjetljivost strategija liječenja (13). Ovo se može postići funkcionalnom aktivacijom litičkog ciklusa onkolitičkog virusa koji uključuje dezintegraciju ekstracelularnog matriksa, poremećaj mikrookruženja tumora i oslobađanje tumorskih antigena (TAA), praćeno aktivacijom urođenog imunog i adaptivnog imuni odgovori (slika 2). Aktivacija senzora molekularnih uzoraka povezanih s patogenom i receptora sličnih naplati izazivaju urođene imunološke stanice uključujući prirodne ćelije ubice (NK), granulocite, neutrofile i ćelije koje predstavljaju antigen (APC), kao primarni odgovor. Prilagodljivi imuni sistem takođe se pokreće dendritskim ćelijama napunjenim TAA. Nadalje, infiltracija T ćelija u tumor je također olakšana oslobađanjem tumor-specifičnih antigena (14, 15). Nekroza izazvana OV može također uzrokovati oslobađanje molekularnih uzoraka povezanih s oštećenjem (DAMP), koji stimuliraju dendritske stanice i stečene imunološke odgovore (16).

Onkolitički virusi manipulišu imunosupresivnim tumorskim mikrookruženjem, uzrokuju uništavanje tumorskih ćelija, pomažu u prezentaciji antigena povezanih sa tumorom dendritičnim ćelijama i prometu i preživljavanju efektorskih T ćelija na mestu tumora, pokrećući tako de-novo antitumorski odgovor T ćelije i ponovo stimulišu urođeni i adaptivni imuni sistem (17). OV koristi različite strategije za uništavanje imunosupresivnog okruženja naoružavanjem imunomodulirajućih gena uključujući gene koji kodiraju inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka, tumorske antigene i mete za himerične antigen receptorske T stanice, kako bi se dodatno poboljšao ukupni imunološki odgovor, posebno za imunološki " hladni" tumori. OV se mogu konstruirati da eksprimiraju modulatorne molekule koje ciljaju strukturu mikrookruženja tumora kako bi uništile tumorske ćelije i narušile podršku za rast tumora.

Povećanje ekspresijom transgena

1. Ekspresija imunomodulatornih transgena kao što je IL-2, poboljšava antitumornu efikasnost i preživljavanje (18). Pored toga, IL-12 također posjeduje antikancerogeno djelovanje i inhibira angiogenezu tumora. Onkolitički citokini koji kodiraju virus su dizajnirani za njihovu lokalnu proizvodnju, međutim, ovi citokini koji eksprimiraju virus nisu učinkoviti kao monoterapija. Nadalje, u modelima miševa, dvostruka kombinacija OHSV G47D koji eksprimira mišji IL-12 (G47D-mIL12) zajedno s antitijelima na imunološke kontrolne tačke (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), pokazali su prednosti preživljavanja kod miševa. Međutim, trostruka kombinacija G47D-mIL12 anti-CTLA-4 i anti-PD-1 izliječila je većinu miševa u dva modela glioma. Stoga je potreban kombinatorni pristup, koji koristi OV koji kodiraju citokine i imunoterapiju uključujući inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka da bi se poboljšala antitumorska efikasnost (19–21).

2. Ekspresija citolitičkog i imunomodulatornog uvođenja transgena IL-15 se izvodi radi posredovanja lize tumorskih ćelija, daljeg smanjenja veličine tumora i izazivanja urođenih i adaptivnih efektorskih imunoloških odgovora (22).

3. Ekspresija imunoloških stimulansa OX40 i faktora stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF) koriste se za naglašavanje imunološkog odgovora na tumor (23–25).

Indirektno djelovanje: Ciljanje na vaskulaturu tumora u glioblastomima

OV također mogu uništiti krvne žile tumora, smanjujući ili čak ometajući opskrbu tumora krvlju, što dovodi do hipoksije tumora i nedostatka hranjivih tvari (26, 27). Direktna interakcija OV sa tumorskim krvnim sudovima, uglavnom neo vaskulatrom, dovodi do masovne smrti ćelije. Rezultirajuće ubijanje unutar tumora karakterizira nepopravljivo oštećenje vaskulature tumora uzrokovano pokretanjem akumulacije fibrina i mikrotromba unutar krvnih žila izazvanih neutrofilima. Ekstenzivna ćelijska smrt uzrokovana stvaranjem ugruška ograničena je na ležišta tumora. Studija je pokazala ulogu intravaskularnog formiranja ugruška u pokretanju snažne antitumorske efikasnosti apoptozom tumorskih ćelija i smanjenom stopom proliferacije ćelija (28).

OV potiču kemokine koji su inducirani interferonom koji zauzvrat aktivira endotelne stanice i dozvoljava imunim stanicama da uđu u krvno-moždanu barijeru (29). Sinergizam višestrukih antitumorskih puteva sugerira da se OV mogu efikasno uključiti u anti-gliomsku aktivnost i formirati komponentu intenzivnih kombinatornih strategija protiv glioma.

Onkolitički virusi posredovali su u kliničkim ispitivanjima za liječenje glioma visokog stupnja

Onkolitički virusi su korišteni za liječenje solidnih tumora, uglavnom glioblastoma, s početnim ohrabrujućim rezultatima. Glavne klase virusa koji se koriste za liječenje GBM uključuju adenovirus, herpes simplex virus (HSV) i poliovirus. Pominju se brojna završena i tekuća ispitivanja onkolitičke terapije virusom za adenovirus, HSV i poliovirus (Tablica 1). OV se primjenjuje i kao monoterapija, a koristi se i kao kombinatorni pristup sa drugim terapijama, kako bi se dodatno poboljšala efikasnost i antitumorska aktivnost. Ovdje ukratko raspravljamo o nekoliko zanimljivih karakteristika, kliničkom statusu i ishodima nekih OV za glioblastome (Tablica 2).

Početni ohrabrujući rezultati onkolitičke viroterapije

DNX-2401

Američka Uprava za hranu i lijekove ubrzala je razvoj adenovirusa poznatog kao DNX-2401 (D-24-RGD, ili tasadenoturev) za pacijente sa malignim gliomom zbog nedostatka održivih opcija liječenja u relapsu ili progresivnom bolest. Virus ima deleciju od 24 para baza u ključnom genu E1A i inserciju Arg–Gly–Asp (RGD) motiva u virusni kapsid protein, čime se povećava specifičnost ciljanja tumorskih ćelija i sa poboljšanim afinitetom za aV integrin. DNX-2401 je pokazao virusom posredovan mehanizam nekroze tumorskih ćelija (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95 posto smanjenje veličine tumora uz dugotrajno preživljavanje nakon tretmana DNX2401 (49). Ohrabrujući rani rezultati su takođe dobijeni u kombinaciji sa ICI (50). Ohrabrujući rezultati su također postignuti u kombinaciji sa radioterapijom (RT) u pedijatrijskom difuznom intrinzičnom pontskom gliomu (DIPG) s medijanom preživljavanja od 17,8 mjeseci, iako uz značajno opterećenje toksičnosti koje će zahtijevati ublažavanje.

Najčešći uočeni neželjeni događaji uključivali su neurološko pogoršanje, glavobolju i povraćanje kod po 9 pacijenata, umor kod 8 pacijenata i groznicu kod 6 pacijenata. Većina uočenih događaja bila je stepena-1 težine (14/19 događaja), 4/19 događaja bilo je stepena-2 ozbiljnosti, dok su štetni događaji stepena-3 uočeni samo kod 1 pacijenta . U studiji nije uočena nijedna ocjena-4 i 5 neželjenih događaja (51). Više tekućih kliničkih ispitivanja istražuje njegovu efikasnost u kombinovanim terapijama, a istraživači dijele mnogo optimizma u tom pogledu.

PVSRIPO

Istraživači sa Univerziteta Duke istraživali su terapeutsku vrijednost PVSRIPO, žive himerične atenuirane poliovirusne vakcine tipa 1 (Sabin). PVSRIPO je isporučen 61 pacijentu sa rekurentnim supratentorijalnim malignim gliomom IV stepena i sigurna doza od 5.0 x 107 TCID50 određena je iz ispitivanja faze II. Intrakranijalno krvarenje stepena -4 uočeno je kao neželjeni događaj koji ograničava dozu na nivou doze (1010 TCID50). Da bi se postigla optimalna doza u fazi II, doza je smanjena kako bi se smanjila loko-regionalna upala tumora. Neželjeni događaj 3. ili višeg stepena povezan sa PVSRIPO iskusilo je 19 procenata pacijenata tokom perioda proširenja doze. Nakon praćenja od 24 mjeseca, pacijenti koji su primali PVSRIPO postigli su ukupno preživljavanje (OS) od 21 posto (95 posto CI-11-33), koje je trajalo do 36 mjeseci. Kada je PVSRIPO infundiran intratumoralno, nije bilo izvještaja o izlučivanju virusa ili neuropatogenim promjenama (52).

G207

G207, genetski modificirani Herpes Simplex Virus (HSV) tip 1 u kombinaciji s niskim dozama RT pokazao je ohrabrujuće odgovore, povećanu infiltraciju imunoloških stanica i povoljnu toksičnost kod rekurentnog ili progresivnog pedijatrijskog glioma visokog stupnja (PHGG). Ispitivanje faze I na G207 regrutovalo je dvanaest pacijenata u pedijatrijskoj i adolescentnoj starosnoj grupi (7 do 18 godina) sa biopsijom dokazanim rekurentnim i progresivnim supratentorijalnim tumorom mozga. Ova studija faze I imala je četiri doze kohorte. G207 (107 ili 108 jedinica koje formiraju plak) je primijenjen intrakranijalno kroz kontroliranu infuziju u trajanju od 6 sati. Unutar 24 sata od primjene G207, kohorte 3 i 4 su primile radioterapiju (5 Gy) do bruto zapremine tumora. Rezultati studije su pokazali odsustvo toksičnosti koja ograničava dozu ili značajnih štetnih događaja povezanih s G207. Dokumentirano je 20 incidenata nepovoljne ocjene-1 koji se pripisuju G207. Nisu uočeni znakovi izlučivanja virusa. Jedanaest pacijenata je pokazalo radiografske, neuropatološke i kliničke odgovore. Medijan OS je bio 12,2 mjeseca (95 posto CI-8-16,4 mjeseca) i 4 od 11 pacijenata bila su živa više od 18 mjeseci nakon terapije G207 (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), trostruki mutant i onkolitički virus treće generacije, sa delecijama gena a47 i preklapajućim promotorom US11 iz roditeljskog G207, onkolitički HSV druge generacije-1 sa brisanjem u obje kopije g34.5 gen i inaktivacija ICP6 gena (54). Postao je prvi onkolitički virus na svijetu koji je odobren za pacijente s rezidualnim ili rekurentnim glioblastomom. Pretklinički dokazi su pokazali da je G47D efikasan putem dva različita mehanizma: direktnog onkolitičkog utjecaja, neposrednog efekta uzrokovanog umnožavanjem virusa i odgođenog efekta koji pokazuje antitumorski imunitet. Ohrabrujući pretklinički rezultati naveli su istraživače da urade prvu studiju na ljudima G47D višestrukih intratumoralnih infuzija (dvaput u roku od dvije sedmice), kod pacijenata s dijagnozom rekurentnog glioblastoma. Analiziran je sigurnosni profil i G47D OV je ocijenjen sigurnim. Nakon toga, u posebnoj fazi{16}} studije, ovaj onkolitički HSV-1 je primijenjen na 19 odraslih pacijenata sa rezidualnim ili rekurentnim supratentorijalnim glioblastomom. Delytact je davan intratumoralno do šest ciklusa, nakon zračenja i terapije temozolomidom. Rezultati ispitivanja faze{19}} pokazali su odličan odgovor sa ukupnim preživljavanjem 1-godina kod 84 posto pacijenata i srednjim ukupnim preživljavanjem od 20,2 mjeseca nakon početka OVT (16,8–23,6) (55). Liječenje je također bilo povezano sa povoljnim sigurnosnim profilom (56).

Ostali obećavajući agenti

ParvOryx

ParvOryx se može širiti u tumoru prelazeći krvno-moždanu barijeru. Nadalje, aktivira stvaranje antitijela na način ovisan o dozi, što rezultira odgovorima T-ćelija. Onkolitički H-1 parvovirus (ParvOryx) proučavan je kod 18 pacijenata sa rekurentnim GBM u ispitivanju faze I/IIa sa eskalacijom doze. U kraku 1, uključujući grupe 1 i 3, ParvOryx je intratumoralno ubrizgan kao prva doza za liječenje. U grupi 2 koja ima grupu 2, pacijentima je dato pet intravenskih doza virusa od 1 do 5 dana infuzije. Pacijenti iz svih grupa podvrgnuti su resekciji tumora 10. dana nakon čega je uslijedila infuzija virusa oko resekcione šupljine. Farmakokinetička analiza je pokazala prisustvo virusnih genoma (Vg) i infektivnih čestica u krvi u mjerljivim koncentracijama. Uočeno je kontinuirano povećanje nivoa Vg u krvi tokom svake postintravenske infuzije. Nakon 22 sata nakon infuzije, nivoi Vg su se smanjili za dva reda veličine. Transkripti ParvOryxa otkriveni su u reseciranim tumorima kod 4 od 6 pacijenata koji su primali intravenski ParvOryx, što ukazuje na sposobnost virusa da pređe krvno-moždanu/tumorsko barijeru. Uočen je medijan OS od 15,5 mjeseci bez obzira na put porođaja. Osim toga, CD8 plus i CD4 plus T ćelije su uspješno infiltrirane u tumore kako je proučavano u uzorcima biopsije 6 pacijenata (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, virus mišje leukemije, eksprimira gen kvasca koji kodira citozin deaminazu i pretvara antifungalni lijek, 5-fluorocitozin (5-FC) u 5-fluorouracil, antimetabolit. Pacijenti sa HGG koji su se ponovo javili nakon primanja standardne terapije imali su hiruršku resekciju u ovoj studiji faze I sa rastućom dozom Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 je ubrizgan u zid resekcione šupljine, a Toca FC ciklusi su zatim uzimani oralno. Trajni odgovori su uočeni kod 21 posto pacijenata, a trajni odgovori su pokazali robusno preživljavanje od 33,9 do 52,2 mjeseca nakon infuzije Toca 511 (58). Za multicentrična ispitivanja faze II/III sprovedena u 58 centara, 403 pacijenta su bila uključena u proučavanje efikasnosti, a 400 pacijenata je bilo uključeno u studije bezbednosti. Toca 511 je intraoperativno ubrizgan u zid resekcione šupljine pacijenata, a nakon toga oralna doza Toca FC šest sedmica nakon operacije. Primarna krajnja tačka poboljšanog OS u ispitivanju nije mogla biti postignuta. Operativni sistem je bio 11,1 mjesec. Međutim, sigurnosne studije su pokazale njegov sigurnosni profil. Nije pružio dodatne koristi za preživljavanje u odnosu na standardnu ​​njegu ili liječenje (59).

Humani karcinoembrionalni antigen virusa morbila

Edmonston soj ospica je konstruisan da eksprimira reporterski transgen koji kodira humani karcinoembrionalni antigen. U fazi, koju sam proučavao na 23 pacijenta, MV CEA primijenjen intratumoralnim putem a priori prije en block resekcije tumora ili u resekcionoj šupljini pokazao je medijan OS od 11,4 odnosno 11,8 mjeseci (60).

Prepreke u kliničkoj implementaciji onkolitičke virusne terapije kod glioma visokog stepena

Onkolitička virusna terapija za gliome se razvija, i pretkliničke i kliničke studije faze II pokazuju značajnu učinkovitost i povoljne sigurnosne profile. Uprkos nekoliko kliničkih ispitivanja koja istražuju upotrebu OV u gliomima, još uvijek postoje specifični fundamentalni izazovi u prevođenju obećavajućih rezultata u ranim kliničkim ispitivanjima. Ovi izazovi uključuju;

1. Moduliranje imunog odgovora domaćina posredovanog OV-om i dugotrajni antitumorski odgovor.

2. Odsustvo prepoznatljivih karakteristika radiografskog odgovora na pseudoprogresiju izazvanu OV terapijom od stvarne progresije bolesti.

3. Pronalaženje odgovarajućih markera za terapeutsku efikasnost.

4. Prevazilaženje postojećih prepreka u isporuci OV uz minimalno invazivnu administraciju.

5. Fizičke barijere u i oko tumorskog mikrookruženja ometaju neefikasnu replikaciju virusa u tumoru što rezultira neefikasnim ubijanjem tumorskih ćelija. transportni proteini i imunostimulirajući faktori mogu generirati imune odgovore (69).

Dobro osmišljena klinička ispitivanja, uključujući sinergističku kombinaciju OVT i imunoterapije, otvorit će put za učinkovite i specifične tretmane OV glioma.

Zaključak

Pokazalo se da virusi imaju višestruke mehanizme ubijanja tumora. Oni se sada pojavljuju kao obećavajući agensi za modulaciju imunološkog odgovora unutar tumora primjenom strategija za korištenje virusa sa sposobnošću da prođu krvno-moždanu barijeru i/ili direktnom injekcijom tumora kako bi se poboljšala sigurnost, tumor-specifična replikacija i ojačati imunološki sistem korištenjem različitih strategija za uređivanje gena. Modifikacije su također potrebne ne samo za smanjenje štetnih učinaka i toksičnosti povezane s liječenjem, već i za poboljšanje stope remisije kod pacijenata s gliomom.

Osmišljene su razne pretkliničke i kliničke studije koristeći onkolitičke virusne terapije kao monoterapiju ili kao kombinovani pristup, uključujući inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka ili terapiju adaptivnim stanicama ili citokine. Ove kombinatorne strategije se istražuju u različitim kliničkim studijama kako bi se poboljšali ishodi preživljavanja kod glioma visokog stepena. Potencijalnu primjenu OV kao monoterapije ili kombinatorne terapije treba rigorozno istražiti u kliničkim ispitivanjima za njihovu kliničku učinkovitost i sigurnosni profil u gliomima visokog stupnja kako bi se ova nova platforma liječenja prevela u rutinsku kliničku praksu.

Doprinosi autora

SA i AC - osmislili, napisali članak i pregledali članak. JG – dao značajan doprinos konceptualizaciji, pisanju i uređivanju članka. SY i GC dali su doprinos tabelama i slikama. RP je nadgledao, konceptualizirao i uređivao članak. Svi autori dali su doprinos članku i odobrili dostavljenu verziju.

Sukob interesa

Autori izjavljuju da je istraživanje sprovedeno u nedostatku bilo kakvih komercijalnih ili finansijskih odnosa koji bi se mogli protumačiti kao potencijalni sukob interesa.

Napomena izdavača

Sve tvrdnje izražene u ovom članku isključivo su tvrdnje autora i ne predstavljaju nužno one njihovih pridruženih organizacija ili izdavača, urednika i recenzenata. Izdavač ne jamči niti podržava bilo koji proizvod koji se može ocijeniti u ovom članku ili tvrdnje koje može proizvesti njegov proizvođač.

For more information:1950477648nn@gmail.com