Nove obećavajuće terapeutske mogućnosti kurkumina u bolestima mozga

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

sažetak:Kurkumin, dijetetski polifenol izolovan iz Curcuma longa (kurkuma), obično se koristi kao biljka i začin širom svijeta. Zbog svojih biofarmakoloških efekata, kurkumin se naziva i "začin života", u stvari, poznato je da kurkumin posjeduje važna svojstva kao što su antioksidans, protuupalni, antimikrobni, antiproliferativni, antitumorski, i protiv starenja. Neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i multipla skleroza su grupa bolesti koje karakteriše progresivni gubitak strukture i funkcije mozga usled smrti neurona; trenutno ne postoji efikasan tretman za izlečenje ovih bolesti. Zaštitni učinak kurkumina protiv nekih neurodegenerativnih bolesti dokazan je in vivo i in vitro studijama.veličina penisa cistancheTrenutni pregled naglašava najnovija otkrića o neuroprotektivnim efektima kurkumina, njegovoj bioraspoloživosti, njegovom mehanizmu djelovanja i njegovoj mogućoj primjeni u prevenciji ili liječenju neurodegenerativnih poremećaja.

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Ključne riječi:kurkumin; prirodni flavonoid; neuroinflamacija; protuupalno; neurodegenerativne bolesti; Alchajmerove bolesti; Parkinsonove bolesti; multipla skleroza; multiformni glioblastom; epilepSy

1. Uvod

Nedavni dokazi sugeriraju da upotreba nutraceutika i dijetetskih suplemenata može donijeti zaštitu centralnom nervnom sistemu (CNS) očuvanjem neurona od oštećenja izazvanih stresom, suzbijanjem neuroinflamacije i povećanjem neurokognitivnih performansi.

Kurkumin je jedan od kurkuminoidnih sastojaka prisutnih u kurkumi (Curcuma longa Limn) i višegodišnja je biljka iz porodice Zingiberaceae. Kurkuma, koja se naziva i "zlatni začin", koristi se kao lijek u tradicionalnoj medicini, a također se široko koristi u azijskoj kuhinji kao dodatak hrani i kao bojilo u industriji pića [1].

(1E,6E)-1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadien-3, 5-dion je IU-PAC naziv kurkumina, njegova hemijska formula je CanHzoOg i ima molekularnu težinu od 368,38 g/mol. Različite biološke aktivnosti i terapeutska svojstva kurkumina su zbog njegove hemije, a posebno fenolne hidroksilne grupe, centralni bis-, -nezasićeni -diketon, dvostruko konjugirane veze i metoksi grupe su odgovorne za njegove biofarmakološke efekte. Kurkumin je lipofilna molekula, sa slabom topljivošću u vodi ili hidrofilnim otopinama, umjesto toga, lako je topiv u organskim otapalima kao što su metanol, etanol, aceton i dimetil sulfoksid, hloroform [2].

Kurkuminoidni kompleks sadrži kurkumin, demetoksikurkumin i bis-dem toksikurkumin [3].

Cistanche može protiv starenja

Kurkumin, kao i druge fitokemikalije, ima pleiotropnu aktivnost na ćelije, zapravo, zbog svoje sposobnosti interakcije sa mnogim proteinima, kurkumin može izazvati ćelijske odgovore na vanjske podražaje. Osim toga, kurkumin reguliše različite miRNA i može uzrokovati epigenetske promjene u stanicama. Nekoliko in vitro, in vivo i kliničkih ispitivanja fokusiralo se na potencijalne terapeutske efekte kurkumina uključujući antioksidans [4], imunomodulatorni, kardio-protektivni [5], nefroprotektivni [6], hepatoprotektivni [7,8], anti-neoplastični [9] ,10], antimikrobna, antidijabetička [11] antireumatska[12] anti-aging [13], antiinflamatorna, posebno antineuroinflamatorna [14], kao i inhibirajuća svojstva za mikrogliju [15].

Uprkos brojnim terapeutskim prednostima, ovaj bioaktivni spoj ima slabu bioraspoloživost zbog nedovoljne apsorpcije, kemijske nestabilnosti i brzog metabolizma u tijelu.

Kako bi se povećala bioraspoloživost kurkumina, nanonosioci su se pokazali kao obećavajuća strategija za poboljšanje njegovih terapijskih efekata.

Zbog svoje nanometrijske veličine i hemijskih svojstava, nanočestice [16], liposomi [17,18]micele, fosfolipidne vezikule [19] i polimerne nanočestice [20,21] mogu povećati efikasnost kurkumina.

Među prirodnim nanonosačima, ekstracelularne vezikule, posebno egzosomi, koriste se kao sistem za isporuku lijekova.cistanche prahEgzozomi se oslobađaju iz ćelija egzocitozom nakon sazrijevanja multivezikularnih tijela.

Egzozomi su u stanju da posreduju u ćelijskoj komunikaciji svojim sastavom proteina, lipida i nukleinskih kiselina [22]. Lipidna membrana egzosoma sadrži kurkumin kroz interakciju između hidrofobnih repova i hidrofobnog aktivnog sastojka. Umetanje u lipidni dvosloj garantuje zaštitu kurkumina od razgradnje [23]. U stvari, kurkumin sa egzosomalnom formulacijom je efikasniji u odnosu na lipozomalni kurkumin i slobodni kurkumin [23].

Zhang et al. su pokazali da intranazalno davani ex s kurkuminom dolaze u modelima bolesti posredovanih upalom, kao što je model upale mozga izazvan lipopolisaharidom (LPS), eksperimentalni autoimuni encefalitis i model tumora mozga GL26, izazivaju neuroprotekciju smanjenjem neuroinflamacije veličine tumora [24 ].

Kod ishemijsko-reperfuzijskih (I/R) ozljeda, egzosomi punjeni kurkuminom su u stanju smanjiti proizvodnju reaktivnih vrsta kisika (ROS) u lezijama, smanjiti oštećenje krvno-moždane barijere (BBB) ​​i suzbiti neuronsku apoptozu posredovanu mitohondrijama [25 ]. Liposomi su nanovezikule sastavljene od jednog ili višestrukog dvosloja fosfolipida koji zatvaraju hidrofilne, lipofilne i amfifilne molekule [26], koje se mogu koristiti za isporuku lijekova do ciljanih mjesta.

Mohajeri et al. su pokazali protuupalno i antioksidativno djelovanje polimeriziranog nanokurkumina koji je imao pozitivne učinke na eksperimentalni model autoimunog encefalomijelitisa multiple skleroze i inducirao mehanizme popravke mijelina [27].

Nano-kurkumin ima neuroprotektivne efekte na rane ozljede mozga, zapravo je u stanju ublažiti disfunkciju BBB-a nakon subarahnoidalnog krvarenja sprečavajući uništavanje proteina čvrstog spoja (ZO-1, okludin i klaudin-5) . Osim toga, nano-kurkumin pojačava regulaciju glutamatnog transportera-1 koji smanjuje koncentraciju glutamata u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) nakon subarahnoidalnog krvarenja i inhibira aktivaciju mikroglije [28]. Kombinacija w-3 masnih kiselina i nano-kurkumina značajno smanjuje učestalost napada migrene modulacijom ekspresije IL-6gena i nivoa C-reaktivnog proteina, što je dokazano nizom kliničkih ispitivanja [29 ]. CUR napunjeni liposomi smanjuju aktivnost enzima koji konvertuje angiotenzin u ciljnim regionima mozga i potenciraju obnavljanje pamćenja kod štakora sa Alchajmerovom bolešću (AD) [30].

Kako se životni vijek produžava širom svijeta, neurodegenerativne bolesti se povećavaju i to dovodi do većeg tereta socio-ekonomske nelagode za pacijente, porodice i zajednice [31]. Neurodegenerativne bolesti karakteriziraju poremećaji koji dovode do progresivnog poremećaja strukture i/ili funkcije neurona i njihove sinaptičke mreže, što konačno dovodi do gubitka funkcije mozga.

AD, Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), multipla skleroza (MS) i amiotrofična lateralna skleroza (ALS) su najčešće neurodegenerativne bolesti prisutne kod starijih osoba.

Faktori koji dovode do neurodegenerativnih bolesti su genetski polimorfizmi, starenje, spol, loše obrazovanje, endokrine bolesti, oksidativni stres, upale, moždani udar, hipertenzija, dijabetes, pušenje, traume glave, depresija, infekcije, tumori, nedostatak vitamina, imunološki i metabolički poremećaji i izlaganje hemikalijama [32].

Upalni odgovor unutar mozga ili kičmene moždine poznat je kao neuroinflamacija. Neuroinflamacija je česta kod brojnih bolesti mozga, uključujući AD, PD, MS i mnoge druge. Ovaj proces je posredovan proizvodnjom citokina, hemokina, reaktivnih vrsta kisika i sekundarnih glasnika, koji mogu uništiti BBB, što rezultira oštećenjem stanica i gubitkom neuronskih funkcija [33]. Glija, endotelne ćelije i periferno izvedene imunološke ćelije proizvele su ove medijatore. Među glijalnim ćelijama, mikroglija i astrociti imaju centralnu ulogu u patofiziologiji neurodegenerativnih bolesti. Astrociti rade zajedno na održavanju homeostaze CNS-a i promicanju preživljavanja neurona regulacijom prometa metabolita i protoka krvi. Mikroglijalne ćelije percipiraju poremećaj homeostaze moždanog tkiva i funkcionišu kao fagociti CNS-a[34,35]. Svrha ovog pregleda je da se istakne važnost kurkumina u liječenju AD, PD, MS glioblastoma i epilepsije s fokusom na njegov potencijalni mehanizam djelovanja u poboljšanju njihovog toka.

2. Kurkumin i AD

AD predstavlja glavni uzrok demencije širom svijeta, čineći 60-80 posto slučajeva kojima je dijagnosticirana demencija [36]. Klinički, AD se obično karakteriše gubitkom pamćenja, progresivnim kognitivnim opadanjem i oštećenjem prethodnih nivoa funkcionisanja i performansi na poslu ili u uobičajenim aktivnostima. Neurodegeneracija je pripisana i potaknuta je ekstracelularnim agregatima amiloidnih (A) plakova i intracelularnih neurofibrilarnih spletova (NFI) napravljenih od hiperfosforiliranog tau proteina u kortikalnim i limbičkim područjima ljudskog mozga [37l. Formiranje A plakova počinje anomalnom preradom amiloidnog prekursora proteina (APP) pomoću -sekretazama (BACE1) i -sekretazama, što dovodi do proizvodnje različitih tipova A monomera, među kojima su A 40 i A 42 (veoma nerastvorljivi i agregirani). -sklon). Kao rezultat, A monomeri nastavljaju da se oligomeriziraju i agregiraju u plakove. NFT su drugi patološki znak AD i sastoje se od hiperfosforiliranog tau lokalizovanog u citoplazmi neurona [38]. Tau ima domenu za vezivanje mikrotubula i spaja se sa tubulinom, što rezultira formiranjem stabilnih mikrotubula. A može aktivirati nekoliko kinaza, uključujući glikogen sintazu kinazu 3 (GSK-3), ciklin zavisnu kinazu 5 (CDK5) i druge kao što su Protein Kinaza C, Protein Kinaza A, kinaza 2 regulirana ekstracelularnim signalom (ERK2), serin/treonin kinaza, koja fosforilira tau, što dovodi do njegove oligomerizacije [39. Kao posljedica toga, mikrotubule postaju nestabilne, a njihove podjedinice se pretvaraju u velike komade tau filamenata, koji se dalje agregiraju u NFI. NFI su vrlo netopivi i dovode do abnormalnog gubitka komunikacije između neurona i signala za proces i konačno do apoptoze u neuronima [40]. Prema amiloidnoj hipotezi, patološke promjene tau se smatraju nizvodnim događajima od taloženja A. Međutim, također se pretpostavlja da A i tau djeluju paralelnim putevima koji uzrokuju AD i pojačavaju međusobno toksične efekte [41]. S obzirom na društveni i ekonomski uticaj, važno je razumjeti koji faktori rizika mogu uticati na razvoj AD i pronaći lijekove koji mogu spriječiti nastanak ili zaustaviti tok bolesti. U stanju tehnike postoji ograničen broj lijekova koji dostupni za liječenje AD, kao što su inhibitori acetilholinesteraze (donepezil, rivastigmin i galantamin) i antagonist glutamata memantin, koji nisu efikasni u zaustavljanju progresivnog toka bolesti 42].ekstrakt cistanche salsaNedavno je FDA odobrila upotrebu prvog lijeka s navodnim mehanizmom modifikacije bolesti, Aducanumab, koji je ljudsko monoklonsko antitijelo koje selektivno reagira s A agregatima i smanjuje A plakove u mozgu, predviđajući tako važne kliničke prednosti. Međutim, potrebna su klinička ispitivanja nakon odobrenja kako bi se potvrdila stvarna klinička korist lijeka [43]. Nekoliko prirodnih spojeva je nedavno istraženo kako bi se bolje razumjela njihova potencijalna efikasnost u "liječenju" AD[44]. Trenutna istraživanja su fokusirana na mehanizam djelovanja kurkumina i njegovu ulogu u modulaciji progresije AD.

Mehanizmi djelovanja kurkumina su pleiotropni (Tabela S1)[45] i ciljaju i na A i na tau (vidi sliku 1). Osim toga, modulira i druge aspekte procesa bolesti: također veže bakar, snižava razinu kolesterola, modificira aktivnost mikroglija, inhibira acetilholinesterazu, pojačava signalni put inzulina i djeluje kao antioksidans [45]. Čini se da kurkumin cilja A na različitim nivoima. U stvari, opisano je da inhibira A proizvodnju; štaviše, kurkumin inhibira agregaciju kako in vitro tako i na mišjim modelima, čime se sprečava stvaranje plakova i promoviše dezagregacija fibrilarnog oblika [46].

Što se tiče proizvodnje A, in vitro studije su pokazale da kurkumin djeluje kao inhibitor BACE1, koji je uključen u cijepanje APP[47l. Ovi rezultati su potvrđeni na mišjim modelima AD, pokazujući da kurkumin smanjuje ekspresiju BACE1, čime se smanjuje formiranje A [48].

Osim toga, čini se da kurkumin inhibira GSK-3 -zavisnu aktivaciju presenilina 1(PS1) i posljedično smanjuje proizvodnju A U stvari, ćelije neuroblastoma SHSY5Y tretirane kurkuminom pokazale su značajno smanjenje nivoa PS1 i GSK-3 i značajno smanjenje proizvodnje A na način ovisan o dozi i vremenu [49]. GSK-3 se aktivira kada se defosforilira na Ser9 lokaciji. Njegovu aktivnost regulira uzvodno Akt, protein kinaza specifična za serin/treonin. Fosfatidilinozitol (PIP) i PDK posredovana fosforilacija Akt na Ser473 i Thr308 mjestima dovodi do Akt aktivacije i posljedične fosforilacije i inhibicije GSK-3 . Akt aktivnost je negativno regulirana PTEN-om, koji katalizira fosfoinozitid da defosforilira deaktivirajuću PIP3 signalizaciju. PI3K/Akt/GSK-3 signalni put je također direktno pod utjecajem izloženosti A [50], zapravo oligomeri aktivni GSK-3 kroz defosforilaciju na mjestu Ser9. Štaviše, A indukuje smanjenje fosforilacije Akt-a i prekomjernu ekspresiju PTEN-a, njegovog negativnog regulatora, što dovodi do nizvodne aktivacije GSK-3 . Kurkumin inhibira i prekomjernu ekspresiju PTEN mRNA, smanjenje aktivacije Akt posredovane fosforilacijom, kao i A-posredovanu aktivaciju GSK-3 [51,52], čime se smanjuje proizvodnja A i nakupljanje plakova (Slika 2) .

Što se tiče uloge kurkumina u inhibiciji agregacije A , sugerirano je da kurkumin destabilizira privlačne sile potrebne za formiranje -listova u amiloidnim plakovima svojom hidrofobnošću ili interakcijom između keto ili enol prstenova i aromatskog prstena A dimera. [53]. Na destabilizaciju -listova također utiče interakcija između hidroksilnih grupa kurkumina na aromatičnim prstenovima i polarnim džepovima A [54].

Zanimljivo je da su se nedavne in vitro studije fokusirale na ulogu kurkumina u prevenciji neurotoksičnosti A. Thapa et al. pokazalo je da kurkumin smanjuje brzinu umetanja A u plazma membranu i posljedično djeluje kao zaštitni faktor protiv toksičnosti A membrane. Detaljnije, kurkumin je smanjio poremećaj plazmatske membrane zbog A, čime je izbjegnut povećan priliv kalcija i smrt stanica [55]. Čini se da neuroprotektivni učinak kurkumina, vjerovatno posredovan membranom, djeluje smanjenjem toksičnosti izazvane širokim spektrom A konformera, uključujući monomerne, oligomerne, prefibrilarne i fibrilarne A [56]. Zanimljivo je da je također opisano da kurkumin pospješuje stvaranje topljivih oligomera i prefibrilarnih agregata koji nisu toksični [56]. Druga studija Huanga et al. pokazalo je da kurkumin može ublažiti A-posredovanu aktivaciju NMDA receptora glutamata i tako inhibira intracelularno povećanje Ca² plus, koji je uključen u toksičnost glutamata. Čini se da efekat kurkumina na depresiju NMDA receptora/Ca2 plus puta sprečava oštećenje ćelija izazvano A [57]. Unatoč ovim zanimljivim rezultatima, in vivo studije su još uvijek neophodne da bi se ti nalazi preveli i pronašla potencijalna klinička upotreba. Što se tiče NFI, GSK-3 reguliše fosforilaciju taua dodavanjem fosfatnih grupa na aminokiselinske ostatke serina i treonina. Pokazalo se da kurkumin sprječava hiperfosforilaciju taua djelujući kao GSK-3 inhibitor [45,47]. Detaljnije, Huang et al.[51] pokazali su da kurkumin inhibira A-indukovanu tau hiperfosforilaciju koja uključuje PTEN/Akt/GSK-3 put u kulturama ljudskih ćelija i posljedično utječe na inhibiciju tau hiperfosforilacije sprečavajući agregaciju u NFI.

Kurkumin takođe može igrati ulogu u uklanjanju NFT-a sa posljedičnim smanjenjem toksičnosti izazvane tauom. Zaista, u kulturama ćelija neurona miša, kurkumin, u niskoj koncentraciji, povećava ekspresiju atanogena 2 (BAG2) povezanog sa BCL2, molekularnog pratioca koji isporučuje tau proteazomu radi razgradnje [58].cistanche stemMeđutim, budući da ova studija nije provedena na patološkim neuronima, ove rezultate treba potvrditi. Druga studija Miyasaka et al. opisao je da su nivoi acetiliranog -tubulina, indikatora stabilizacije mikrotubula, bili značajno veći kod nematoda tretiranih kurkuminom, sugerirajući da kurkumin može ublažiti neurotoksičnost posredovanu tau poboljšanjem stabilizacije mikrotubula [59]. Osim A i NFT, u patogenezi AD treba uzeti u obzir i druge faktore. Microglia ima ključnu ulogu u urođenom imunološkom odgovoru CNS-a i može se klasificirati u M1 (koji luči neurotoksične citokine, prostaglandine, ROS i dušikov oksid) i M2 fenotip (koji oslobađa neuroprotektivne i protuupalne medijatore i fagocitno toksični protein ). Uloga mikroglije u AD je duboko proučavana [60]. A odstupa mikrogliju od neuroprotektivnog M2 do neurotoksičnog M1 fenotipa [61]. Dodatno, akumulacija A aktivira mikrogliju, koja proizvodi inflamatorne medijatore, čime potiče daljnju akumulaciju A, što dovodi do ove pozitivne povratne sprege. Čini se da kurkumin igra ulogu u smanjenju neurotoksičnosti zbog A-indukovane aktivacije mikroglije [62]. S tim u vezi, objavljeno je da kurkumin blokira signalizaciju ERK1/2 i p38 kinaze u mikrogliji aktiviranoj A, čime se smanjuje proizvodnja TNF-x, IL-1 i IL-6 [63] i, osim toga, smanjuje oslobađanje dušikovog oksida ]64]. Osim toga, kurkumin potiskuje fosfoinozitid 2 kinaze (PI3K)/Akt fosforilaciju i aktivaciju nuklearnog faktora-kB (NF-kB), koji pokreću aktivaciju mikroglije i puteve neuroinflamacije [64]. Zanimljivo je da kurkumin inducira povećanje nivoa y(PPARy) proteina receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma, čime se povećava antiinflamatorna aktivnost PPARy u smanjenju regulacije NF-kB i ERK puteva. S druge strane, kurkumin može pojačati neuroprotektivni učinak M2 mikroglije: u stvari, čini se da je A fagocitoza povećana u mikrogliji kod pacijenata s AD liječenim kurkuminoidima in vitro [65].

Značajno smanjenje neurogeneze je naširoko opisano u AD i drugim neurodegenerativnim bolestima [66]. Prethodni radovi su otkrili da kurkumin reguliše neurogenezu kroz aktivaciju Wnt puta in vitro i u hipokampusu i subventrikularnoj zoni odraslih pacova. Wnt stupa u interakciju sa 7-transmembranskim Frizzled receptorom i fosforiliranim koreceptorom lipoproteina niske gustine (LRP-5/6), što dovodi do aktivacije citoplazmatskog razbarušenog (Dvl) proteina. Jednom aktiviran, Dvl protein stupa u interakciju sa kompleksom razaranja Axin/APC/GSK-3 i inhibira GSK-3. Inhibicija GSK-3 dovodi do akumulacije citoplazmatskog katenina i njegove translokacije u ćelijsko jezgro. U jezgru, -katenin stupa u interakciju sa TCF/LEF promotorskim kompleksom, što dovodi do aktivacije ciljnih gena koji su uključeni u proliferaciju i diferencijaciju CNS-a. Čini se da kurkumin utiče na ovaj put na različitim nivoima. Detaljnije, kurkumin stupa u interakciju sa Wif-1 i Dkk-1, koji su Wnt inhibitorni molekuli, čime se povećava nivo Wnt. Štaviše, kurkumin vjerovatno može stupiti u interakciju sa GSK-3, čime se povećava nivo citoplazmatskog -katenina i pojačava -catenin nuklearna translokacija, što dovodi do poboljšane aktivnosti promotora TCF/LEF i ciklin-D1 i povećane neurogeneze. Zanimljivo je da je pokazano da iako niske koncentracije kurkumina u mozgu (500 nM) stimuliraju neurogenezu, visoke koncentracije u mozgu (10 μM) inhibiraju neurogenezu i neuroplastičnost [67]. Stoga, odabir koncentracije kurkumina treba pažljivo odabrati. Pretklinički modeli su uglavnom pokazali pozitivan učinak kurkumina na AD, međutim, samo ograničen broj kliničkih studija je ispitao učinak kurkumina na ljudsko kognitivno funkcioniranje u AD i rezultati su manje konzistentni. Nalazi o smanjenju A su dvosmisleni jer nisu nađene značajne promjene u A ili tau nivoima u plazmi ili CSF između kurkumina i placeba [68,69]. S druge strane, neuroimaging podržava da kurkumin smanjuje depozite A u mozgu na 2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroetil) (metil)amino-2-naftil}etiliden) malononitril pozitronska emisiona tomografija (FDDNP-PET) kod nedementnih pacijenata [70]. Ove nedosljednosti mogu biti povezane s razlikama u metodologiji i uključenoj populaciji |71. Štaviše, kurkumin pokazuje nisku bioraspoloživost i njegove efekte na antioksidativne puteve i neurogenezu je vjerovatno potrebno više vremena da izazove značajno poboljšanje kognitivnog kapaciteta i smanjenje A. Dakle, blagi efekti koji su prethodno opisani mogli bi biti posljedica relativno kratkog trajanja liječenja. Potrebne su daljnje studije kako bi se poboljšala bioraspoloživost kurkumina i bolje istražio učinak kurkumina na A i NFT, kako bi se razumjelo da li kurkumin može biti novi potencijalni doprinos prevenciji i liječenju AD.

3. Terapeutski efekti kurkumina u PD

PD je druga najčešća neurodegenerativna bolest nakon AD. Procjenjuje se da 10 miliona ljudi pati od PB širom svijeta 2020. (https://www.epda.eu.com/, pristupljeno 27. oktobra 2021.)[72]. PD pretežno utječe na neurone koji proizvode dopamin u supstanciji nigra srednjeg mozga što dovodi do teške motoričke i kognitivne disfunkcije. Kod idiopatske PD, patofiziološki mehanizmi uključuju proizvodnju -sinukleina i kompleksa koji utječe na mitohondrijsku respiratornu disfunkciju, uzrokovan ROS [73]. Takođe ga karakteriše akumulacija proteinskih agregata, koji se uglavnom sastoje od -sinukleina, zbog neuspjeha mehanizama degradacije proteina kao što je lizozomski sistem [74,75]. Većina postojećih načina liječenja su samo simptomatski. Ovo uključuje dodatak dopamina koji privremeno kontrolira motoričku disfunkciju uzrokovanu degeneracijom dopaminergičkog nigrostriatalnog sistema. Duboka moždana stimulacija (DBS) koristi se u PD rezistentnoj na lijekove.

Kako bi se spriječio oksidativni stres i smanjila progresija bolesti, upotreba prirodnih antioksidansa ostaje potencijalna alternativna terapija. S obzirom na neuroprotektivne, anti-neuroinflamatorne i antioksidativne efekte protiv neurodegeneracije kurkumina izazvane stresom, ovdje razmatramo nedavna otkrića koja se odnose na blagotvorno djelovanje kurkumina na smanjenje progresije i prevencije PD [12].

Iako je patogeneza PD još uvijek dosta nejasna, predloženo je nekoliko mehanizama i različiti dokazi podržavaju važnu ulogu mitohondrijalne disfunkcije u patogenezi PD [76].

Nedavna studija izvještava o zaštitnim efektima kurkumina protiv mitohondrijalne disfunkcije i ćelijske smrti u PINK1-posredovanom PINK1 modelu PD [77]. Druga studija opisuje efekte kurkumina na mitohondrijalnu disfunkciju u modelu toksičnosti PD izazvane parakvatom, u fibroblastima izvedenim iz LRRK2-pozitivnih PD-a i zdravstvene kontrole. U stvari, prethodno tretiranje ovog ćelijskog modela kurkuminom prije tretmana parakvatom, poboljšalo je maksimalno disanje i disanje povezano s ATP-om bez utjecaja na respiratorni kapacitet. Nakon tretmana parakvatom, naknadni tretman fibroblasta kurkuminom nije poboljšao disanje mitohondrija za sva tri parametra (maksimalno disanje, disanje povezano s ATP-om i rezervni respiratorni kapacitet), što ukazuje na preventivni učinak kurkumina prije pojave PD [ 78].

Nedavna studija Motawi et al. [79] istražujući efekte kurkumina i dijetetskih suplemenata na rotenonski mišji model PD-a pokazalo je ukupno statistički značajno poboljšanje. Zaista, primjena kurkumina kod miševa tretiranih rotenonom poboljšala je nivoe -sinukleina i smanjila Lewyeva tijela. Ponašanje životinja je takođe poboljšano, a nivoi inflamatornih medijatora su značajno smanjeni kod miševa tretiranih kurkuminom u poređenju sa kontrolnom grupom. To uključuje IL-6, CRP i Ang Il, koji su ranije pokazani sa proinflamatornim i profibrotičnim efektima koji doprinose progresivnom pogoršanju funkcije organa u PD[80]. Prilikom procene PD markera, značajno smanjenje nivoa ekspresije gena za adenozin A2AR nađeno je kod miševa tretiranih kurkuminom u poređenju sa grupom koja je primala rotenon. Još jedno obećavajuće poboljšanje nivoa dopamina i serotonina zabilježeno je na mišjim modelima PD koji su tretirani kurkuminom. Osim toga, tretman kurkuminom dovodi do smanjenog oksidativnog stresa kod PD mišjih modela [79]. Drugi potporni dokazi pokazuju slične rezultate na modelima PD kod pacova sa većim odgovorima štakora na tretmane kurkuminom u pogledu oksidativnog stresa i energetskih indeksa. Stoga je kurkumin ublažio teške efekte PD u modelu štakora i može se smatrati potencijalnim suplementom ishrani [81].

Dokazi iz literature su pokazali da oštećenje puta autofagije-lizozoma (ALP) igra ključnu ulogu u patogenezi PD. Nedavna studija fokusirana na učinak kurkumina na alfa-sinuklein(S) oligomer putem metode simulacije molekularne dinamike pokazala je da kurkumin smanjuje strukturnu stabilnost S-oligomera narušavajući njegova opća svojstva. Nadalje, kurkumin je spriječio agregaciju -sinukleinskih oligomera i inhibirao formiranje fibrila [82].

Zbog sposobnosti kurkumina da smanji pogrešno savijeni -sinuklein promicanjem autofagije, nedavne studije su istraživale njegove efekte na regulaciju autofagije. Stoga je tretman staničnog modela za PD pokazao povećanu ekspresiju lakog lanca 3 (LC3-II) povezanog s mikrotubulama proteina 1 (LC3-II), određivanje nuklearnog transkripcionog faktora EB(TFEB) i autofagiju- srodni protein lizozomski membranski protein 2 (ALAMP2A). Ovo rezultira promocijom sinteze autofagije-lizozoma i autofagnog klirensa -sinukleina [83,84].

TFEB je identificiran kao jedan od kritičnih ključnih regulatora autofagije i biogeneze lizosoma[8586]. Ovo je učvrstilo hipotezu da se TFEBcan smatra novom terapijskom metom za PD. U stvari, derivat kurkumina, nazvan E4 (analog kurkumina), bio je u stanju da aktivira i promoviše translokaciju TFEB iz citoplazme u jezgro. Ova translokacija je praćena stimulacijom autofagije i lizozomalne biogeneze. Mehanički, jedinjenje E4 je aktiviralo TFEB putem inhibicije AKT-MTORC1 puta. Dodatno, u modelima PD ćelija, pokazalo se da E4 smanjuje nivoe -sinukleina i štiti od citotoksičnosti MPP plus (1-metil-4-fenilpiridinijum jona) u nervnim ćelijama. Ovi obećavajući podaci koji pokazuju in vitro zaštitne efekte E4 ipak zahtijevaju daljnja in vivo eksperimentalna ispitivanja jer bioraspoloživost E4 u mozgu još uvijek nije poznata. Neuroprotektivnu efikasnost E4 treba dalje istražiti na životinjskim modelima PD [87].

Osim toga, in vivo intraperitonealna injekcija kurkumina je potaknula ekspresiju proteina LC3-II i inhibirala ekspresiju P62 u korist autofagije. Kurkumin je inhibirao ekspresiju a-sinukleina i apoptozu dopaminskih neurona u MPTP-indukovanom modelu PD miša (kurkumin 80 mg/kg tokom 14 dana) i poboljšao poremećaj kretanja kod miša 33]. Pokazalo se da anestezija sevofluranom izaziva kognitivno oštećenje aktiviranjem autofagije u hipokampusu mladih miševa [88]. Zanimljivo je da je kurkumin bio u stanju da modulira autofagiju pri 300 mg/kg tokom šest dana i inhibira oštećenje pamćenja kod miševa izazvano sevofluranom [89]. Zaštitni efekti kurkumina ispitivani su u oralnoj primjeni 6-hidroksi dopamina (6-OHDA) - induciranog životinjskog modela PD.prednosti i nuspojave cistanche tubulosaNeuroprotektivni efekti kurkumina u (200 mg/kg) 2 sedmice prije i nakon operacije procijenjeni su morfološkom i biheviorističkom analizom. Motorna funkcija je procijenjena tri sedmice nakon operacije. Kurkumin je značajno poboljšao abnormalno motoričko ponašanje i pokazalo se da štiti od smanjenih dopaminergičkih neurona u substantia nigra i caudate-putamen jezgru, što pokazuje imunoreaktivnost tirozin hidroksilaze (TH).

Intraperitonealna primjena 7-nAChR-selektivnog antagonista metilakonitina poništila je ove neuroprotektivne efekte. Ovo je potvrdilo implikaciju 7-nAChR u efektima posredovanim kurkuminom. U ovoj studiji je pokazano da kurkumin ima neuroprotektivni efekat u 6-hidroksi dopamin (6-OHDA) pacovskom modelu PD putem 7-nAChR-posredovanog mehanizma [90]. Zhang et al. su pokazali da ekspresija G2385R-LRRK2 izaziva neurodegeneraciju u humanom neuroblastomu SH-SY5Y i primarnim neuronima miša. Ova neurotoksičnost posredovana oksidativnim stresom rezultira aktivacijom apoptotičkog puta. Kurkumin, koji pokazuje antioksidativno djelovanje, značajno je zaštitio od kombinovane neurodegeneracije izazvane G2385R-LRRK2-smanjenjem nivoa mitohondrijalnog ROS-a, aktivacijom kaspaze-3/7 i cijepanjem PARP-a i smanjenjem ćelijskog stresora H. , O, (slika 2). Ovi rezultati pružaju novi uvid u mehanizme neurodegeneracije povezane sa G2385R-LRRK2-i potencijalni terapeutski efekat kurkumina kod pacijenata sa PD koji nose G2385R [91].

Pored gore opisanih kurkumin-neuroprotektivnih mehanizama protiv PD, novi rastući interes za osovinu crijeva-mozak u PD može objasniti neuroprotektivna svojstva kurkumina uprkos njegovoj ograničenoj biodostupnosti. Zapravo, kurkumin može djelovati indirektno na CNS preko osovine mikrobiota-crijeva. Složeni dvosmjerni sistem koji igra bitnu ulogu u zdravlju mozga i dalje nije u potpunosti shvaćen.

Nedavne studije su pokazale da kurkumin obnavlja disbiozu crijevnog mikrobioma. Disbioza se definira kao stabilno stanje mikrobne zajednice koje funkcionalno doprinosi etiologiji, dijagnozi ili liječenju bolesti [92]. Međutim, modifikacije kurkumina od strane bakterija ne stvaraju aktivnije metabolite kurkumina [93]. Ova međusobna interakcija mogla bi održati uravnotežene fiziološke funkcije i igrati ključnu ulogu u neuroprotekciji i prevenciji razvoja i progresije PD. Uprkos povećanom istraživačkom interesu za nemotoričke simptome povezane sa PD, kao što su depresija, olfaktorni deficit, zatvor, spavanje i poremećaj ponašanja, efekti kurkumina na PD zahtijevaju daljnja istraživanja.

Uzeto zajedno, kurkumin je pokazao obećavajuće efekte u liječenju PD (Tabela S1) (vidi sliku 1). Međutim, istraživanje više formulacija kurkumina in vivo modela i u kliničkim ispitivanjima omogućilo bi daljnji napredak u korištenju kurkumina kao preventivne terapije za blokiranje ili usporavanje pojave PD.

4. Kurkumin kao terapeutski kandidat u MS

MS je kronična, neuroinflamatorna, autoimuna demijelinizirajuća bolest CNS-a kod mladih odraslih osoba koja pogađa milijune ljudi [94]. MS je povezan s nekoliko patofizioloških procesa uključujući kroničnu upalu, izmijenjen imuni sistem, kršenje BBB kao relapsno-remitentne (RR) epizode, infiltraciju velikog broja leukocita, oksidativni stres, demijelinizaciju koja posljedično dovodi do oštećenja aksona, remisije neuronala i aktiviranje sistema za popravku [95-98]. Iako je osnovni uzrok MS još uvijek nepoznat, znanstvenici vjeruju da je MS multifaktorska bolest koja uključuje kombinaciju genetskih, okolišnih i autoimunoloških faktora koji doprinose riziku od razvoja MS [99]. Početnu fazu upale karakteriše doprinos IL-22, IL-17 i T ćelija što dovodi do aktivacije upalne kaskade i drugih patofizioloških karakteristika MS, koje su uzrok demijelinizacije i oštećenje aksona [100].

Do danas je dostupan samo simptomatski tretman za MS, koji se fokusira na liječenje relapsa i remitentnih epizoda bolesti. Trenutni tretman MS poznat je kao terapija koja modificira bolest (DMT) u kojoj su razvijeni različiti spojevi. Većina ovih terapija su imunomodulatorna jedinjenja, odobrena za lečenje različitih tipova MS i ciljaju različite patofiziološke puteve [101,102]. Koriste se i druge strategije liječenja koje uključuju primijenjenu terapiju matičnim stanicama kao što je transplantacija autolognih hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) i monoklonske terapije koje iscrpljuju B-ćelije [102]. Relapsi su dominantna klinička karakteristika RRMS-a, ali se javljaju iu početnoj fazi sekundarno progresivne MS [103]. Izbor strategije liječenja za relapsirajuće i remitentne MS (RRMS), prisutne u 85-90 posto pacijenata sa MS, ostaje kontroverzan [104] Ovo je zbog varijabilnosti povezanih simptoma s MS-om za svakog pojedinca. Uprkos brojnim dostupnim terapijama, pojavili su se novi izazovi u pogledu identifikacije odgovarajuće terapijske strategije za svaki pojedinačni slučaj. Osim toga, profil sigurnosti i efikasnosti ovih spojeva, kao i razumijevanje mogućih nuspojava i dalje je izazov. Nuspojave, neuspjesi terapije, izvještaji o toksičnosti i visoka cijena postojećih hemijskih lijekova su faktori koji favoriziraju razmatranje ljekovitih biljaka, uključujući kurkumin, u terapeutske svrhe. Nedavno je otkriveno nekoliko svojstava kurkumina, od kojih neka mogu biti efikasna u liječenju MS, posebno njegova protuupalna svojstva inhibiranjem lučenja proinflamatornih citokina (Slika 1)[103]. Ovdje ćemo pregledati različita svojstva i glavne efekte kurkumina za liječenje MS (Tabela S1). S obzirom na nezamjenjivu ulogu astrocita u poboljšanju i oporavku od MS-a, ćelijska linija ljudskih astrocita (U373-MG) je korištena kao ćelijski model MS-a u ranijoj studiji [105]. U ćelijama koje su prethodno tretirane LPS-om, kurkumin je smanjio oslobađanje aktivnosti i IL6 i MMP9, iako nije utjecao ni na faktor rasta sličnog insulinu (IGF)-1 ni na nivoe mRNA neurotrofina-3. Ovo podržava protuupalni učinak kurkumina na astrocite u CNS-u[106]. Eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) proizveden injekcijom mijelina u miševe korišten je kao eksperimentalni model za proučavanje MS. Interes za kurkumin kao potencijalnog terapeutskog kandidata za MS također raste. Zanimljivo je da su nedavna otkrića o efektima kurkumina na modele EAE kod Lewis pacova pokazala da je polimerizovani nanoCUR(PNC) primijenjen u dozi od 12,5 mg/kg imao efikasan terapeutski učinak sa značajnim efektima na EAE rezultate i pokazao mehanizme popravljanja mijelina. U stvari, PNC je povećao mijelinizaciju kroz poboljšani mehanizam popravke koji indukuje pojačane neurotrofne faktore. Osim toga, preokrenuo je neuroinflamaciju izazvanu EAE tako što je inhibirao ekspresiju proinflamatornog gena NF-kB, IL-1, IL-17, TNF-, MCP-1 i povećao protuupalno djelovanje ekspresija gena IL-4, IL-10, FOXP3 i TGF-. Osim toga, PNC je modulirao ekspresiju markera oksidativnog stresa. Još interesantnije, predtretman sa PNChas-om povećao je markere progenitornih ćelija i odložio razvoj EAE [27,107,108]. S obzirom na značaj oligodendrocita i njihovih nezrelih progenitora, koji su važni ciljevi terapijskih strategija za liječenje demijelinizirajućih bolesti, proučavani su efekti kurkumina na oligodendrocite. Istraživanje efekata kurkumina na diferencijaciju oligodendrocita progenitora (OP), posebno kod upalnih bolesti, pokazalo je da kurkumin poboljšava diferencijaciju OP kroz povećanu ekspresiju markera povezanih sa različitim razvojnim fazama. Kurkumin je uspio aktivirati PPAR-y u OP pokazujući nuklearnu translokaciju PPAR-a 【109】 ovisno o kurkuminu. Sposobnost kurkumina da promovira diferencijaciju OP u (nezrele oligodendrocite) OL uključuje nekoliko mehanizama, uključujući PPAR-y i ERK1/2 aktivaciju i prevenciju štetnih efekata izazvanih TNF- -. Nedavna studija je potvrdila efikasnost nanoformulacije kurkumina na upalne karakteristike kod pacijenata sa MS. Zaista, kurkumin je značajno smanjio ekspresiju miRNA uključujući miR-145, miR-132 i miR-16, kao i medijatore upale kao što su STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. S druge strane, nanoCUR je izazvao značajno povećanje nivoa ekspresije Sox2, Sirtuina -1, Foxp3 i PDCD1. Osim toga, nivoi sekrecije IFN-, CCL2 i CCL5 su drastično smanjeni u grupi pacijenata liječenih kurkuminom u poređenju sa placebo grupom [110]. T helper 1 (Th1) i T helper 17 (Th17) ćelije su uključene u patogenezu MS i vjeruje se da su terapijske mete [111] (vidi sliku 2). Nedavna istraživanja na EAE modelima i pacijentima sa MS-om istakla su kritičnu ulogu Th17 ćelija u posredovanju autoimune neuroinflamacije. Vjeruje se da je Th17, proinflamatorna linija efektorskih Th ćelija, najvažniji proizvođač citokina IL17 [112]. Dakle, ove ćelije su uključene u demijelinizaciju i aksonalnu/neuronsku degeneraciju. Zanimljivo, u poređenju sa placebo grupom, udio Th17 ćelija i nivo ekspresije RORyt i IL-17 su značajno smanjeni kod pacijenata sa MS-om koji su primali nedjeljne injekcije interferona -1a(Actovex) i suplementirani sa NanoCUR tokom 6 mjeseci [113]. Pretežno, EDSS rezultati u grupi pacijenata sa MS-om koji su primali nanoCUR su pokazali bolji kvalitet u odnosu na placebo grupu. Sve u svemu, nanoCUR može inhibirati napredovanje bolesti kod pacijenata sa MS. Zaključno, nanoCUR bi se potencijalno mogao posmatrati kao neuroprotektivni agens protiv progresije MS-a, prvenstveno usmjeren na upalna svojstva MS-a. Druge studije koje koriste EAE modele sugerirale su centralnu ulogu CD4 plus regulatornih T(Treg) ćelija u patogenezi i egzacerbaciji MS [114-117]. Važno je naglasiti da je frekvencija i supresivna funkcija Treg ćelija poremećena kod pacijenata sa MS[118,119]. Još jedna nedavna studija Dolati et al. opisao nanoCUR efekte na funkciju i učestalost Treg kod pacijenata sa MS. Grupa njih je primala efekte nanoCUR kapsula najmanje šest mjeseci, druga grupa je primala placebo kao kontrolna grupa. Povećana učestalost cirkulirajućeg Treg-a sa većom ekspresijom FoxP3 uočena je kod pacijenata sa MS. Sve u svemu, nano-formulacija kurkumina je bila u stanju da snizi EDSS skor kod pacijenata sa MS-om u poređenju sa početnom linijom, što ukazuje na oporavak od relapsa, a ne na stvarno poboljšanje. Na osnovu gore navedenih rezultata, utvrđeno je da se nanoCUR smatra imunomodulatornim agensom tako što reguliše funkciju funkcije imunog sistema i sprečava autoreaktivnost modulacijom proporcije i funkcije Treg ćelija kod pacijenata sa MS [120]. Ova zapažanja pokazuju da je nanoCUR u stanju da obnovi učestalost i funkciju Treg ćelija kod pacijenata sa MS, naglašavajući nove terapijske mehanizme kurkumina u liječenju MS-a kao strategije za promicanje remijelinacije.

5. Terapeutski efekti kurkumina u multiformnom glioblastomu

Glioblastom (GBM) je najagresivniji difuzni gliom astrocitne loze i klasifikovan je kao gliom IV stepena prema klasifikaciji SZO [121]. GBM je najčešći maligni primarni tumor mozga i čini 54 posto svih glioma i 16 posto svih primarnih tumora mozga [122]. GBM ostaje neizlječiv tumor sa stopom preživljavanja od 14-15mjeseci nakon dijagnoze [123,124]. Uprkos napretku u hirurškoj resekciji, prognoza za pacijente sa GBM ostaje loša i sumorna [125]. Standardni pristup liječenju GBM je maksimalna kirurška resekcija praćena svakodnevnim postoperativnim zračenjem i kemoterapijom. Temozolomid, oralni alkilirajući agens koji može proći kroz BBB, najčešći je tretman prve linije za GBM nakon operacije. Koristi se u kombinaciji sa terapijom zračenjem [126].

S obzirom na invazivnu prirodu metastatskog potencijala GBM, potpuna resekcija tumora je teška. Mnogi faktori mogu uticati na efikasnost ovih kombinovanih terapeutika, uključujući slabu efikasnost ciljanja na mozak i rezistenciju na više lekova (MDR), što uzrokuje da GBM ćelije pokazuju značajno slab odgovor na monoterapiju čak i kada se relapsiraju iz resecirane marginalne šupljine 127. U stvari, efikasnost hemoterapijskog lijeka temozolomid (TMZ) često je ograničen rezistencijom na lijekove i sve većim štetnim efektima [128,129]. Stoga, GBM liječenje ostaje izazovno kada postoji hitna potreba za poboljšanjem ishoda kemoterapije i identificiranjem novih potencijalnih ciljeva za GBM liječenje.

Nedavne studije su pokazale da kurkumin ne samo da ima antikancerogene efekte kod raka pluća, rektuma i dojke, uglavnom zbog svojih antioksidativnih i protuupalnih svojstava, već i zbog toga što povećava efikasnost zračenja i kemoterapije, što dovodi do poboljšanja preživljavanje kao i ekspresija antimetastatskih proteina[130], i istovremeno smanjenje njihovih nuspojava[131-134]. Zanimljivo je da kurkumin pojačava i pokreće apoptotičku aktivnost protiv tumorskih ćelija uključujući unutrašnje i ekstrinzične puteve kao što je prethodno opisano [10,135]. Stoga bi kombinacija kurkumina s hemoterapijom ili radioterapijom mogla unaprijediti osjetljivost stanica raka na kemoterapiju ili terapiju zračenjem i poboljšati učinkovitost lijekova za kemoterapiju. Zaista, ekspresija kaspaze-3 i Baxa je povećana, ali je ekspresija Bcl-2 i HIF1 u U251 ćelijama smanjena nakon tretmana sa 20 i 30 μM kurkumina. Ekspresija HIF-1 i ENO1 u U251 ćelijama je smanjena. U hipoksičnim stanjima, HIF-1 može djelovati kao glavni transkripcijski faktor koji aktivira kodirane glikolitičke enzime uključujući ENO1.

Dobro je dokumentovano da se povećana glikoliza smatra jednim od metaboličkih svojstava GBM [136]. Enolaza je važan glikolitički enzim, a ENO1 je njegova glavna izoforma, koja se izražava u GBM. U istoj studiji, ENO1 je smanjen što je rezultiralo supresijom rasta, migracije i invazivne progresije ćelija glioma. Zaključno, ENO1 bi mogao biti potencijalni ciljni gen za kurkumin i njegovi mehanizmi protiv raka mogu biti povezani s glikolitičkim i apoptotičkim putevima [137]. Ovi nalazi su potkrijepljeni nedavnim istraživačkim podacima koji pokazuju da i nanomicel-kurkumin i kurkumin u kombinaciji s erlotinibom smanjuju održivost, migraciju i invaziju humanih ćelija glioblastoma U87 in vitro. I invazija i migracija igraju važnu ulogu u metastazama raka. Zanimljivo je da je ekspresija faktora povezanih sa angiogenezom, uključujući VEGF, HIF-1, bFGF i Cox{10}}, bila značajno smanjena u U87 ćelijama humanog glioblastoma. S druge strane, kurkumin sam ili u kombinaciji s Erlotinibom povećava ekspresiju proteina povezanih s autofagijom (LC3-I, LC3-I i Beclin1) i modulira ekspresiju pro-apoptotičkih faktora Bax, Caspase 8 i Bcl-2 sa proinflamatornim NF-kB (vidi sliku 2) [138].

Osim toga, činilo se da je ekspresija gena povezanih sa Wnt putevima kao što su ciklin D1, ZEB1, -catenin i Twist značajno smanjena kurkuminom [139]. Na molekularnom nivou, pokazalo se da kurkumin suzbija proliferaciju proliferacije GBM ćelija putem AKT/mTOR signalnog puta i da povećava ekspresiju PTEN. In vitro eksperimenti ove studije su dosljedno potvrdili da kurkumin inhibira migraciju i invaziju ćelija U251 koje potiču iz humanog malignog Glioblastoma multiforme i stimulira apoptozu [140].

Predloženi su različiti pristupi kako bi se postigla poboljšana penetracija BBB-a i efektivno intracefalično oslobađanje lijeka te da bi se obezbijedili efikasni, ciljani terapeutski agensi za GBM. U ovim pristupima, kurkumin je inkapsuliran u površinski modificiranim poliamidoaminskim (PAMAM) dendrimerima četvrte generacije. Primetno je da je in vitro upotreba inkapsuliranog kurkumina u terapijskim dozama značajno smanjila vitalnost različitih ćelija glioblastoma iz tri različite vrste (U98, F98 i GL261)[141]. Poznato je da ćelije raka zahtijevaju visoko oksidativno stanje kako bi održale svoj rast i proliferaciju. Kao što je gore opisano, kurkumin je nutraceutski spoj poznat po svojim protuupalnim i antioksidativnim aktivnostima i stoga bi mogao biti novi alternativni potencijalni kandidat za liječenje razornog GBM. Međutim, procjena potencijala kurkumina za GBM povezana je s drugim postojećim tretmanima, ali zahtijeva buduću in vivo studiju s modelima glioblastoma glodavaca. Da bi se poboljšala penetracija BBB-a i postigla efikasna isporuka lijeka glioblastomu miša, korištena je nanomicela osjetljivosti na smanjenje osjetljivosti (DOX/RVG-CSC) usmjerena na derivat polipeptida glikoproteina virusa bjesnila (RVG). Odgovarajući unos kurkumina stimuliše ukupnu repolarizaciju mikroglije, što zauzvrat stimuliše transformaciju GBM ćelija iz imunosupresivnog stanja M2 u osetljivi fenotip M1[142]. Zbog svoje jedinstvene mikrookolinske kompatibilnosti i afiniteta za intracerebralne gliome, hondroitin sulfat (CHS) je korišten kao hidrofilni segment [143] i konjugiran sa kurkuminom preko disulfidnih veza. To je dovelo do spontano samosastavljenih polimernih micela jezgro-ljuska u vodi. DOX/RVG-CSC posredovan RVG prodire u BBB, doseže ciljne regije tumorske ćelije i zatim, nakon stimulacije visokom koncentracijom glutationa u GBM, oslobađa aktivni lijek [144]. Osim toga, nedavna otkrića pokazuju da kurkumin može igrati esencijalnu ulogu u eliminaciji rezidualnih GMB ćelija stimulacijom imunološkog sistema [145,146].

Ova nova uloga kurkumina u kontekstu GBM-a istražena je kroz seriju mehaničkih studija izvedenih na mišjim modelima GBM-a. Nedavno su Baidoo et al. proučavali su upotrebu urođenog imunog sistema u terapijskom pristupu eliminaciji ćelija raka. Otkrili su da tumori nose makrofage i mikrogliju u svojim nišama, ali uglavnom u stanju M2 koji promoviše tumor pod kontrolom citokina koji se oslobađa tumorom. Najznačajniji nalaz koji proizlazi iz njihovih rezultata je da je kurkumin inducirao repolarizaciju tumorskih makrofaga (TAM) u tumoricidni M1 fenotip koji proizvodi dušikov oksid (NO). Ovaj M2→M1 prekidač uključivao je potiskivanje STAT-3 posredovano kurkuminom i indukciju i aktivaciju STAT-1. Ovo regrutuje aktivirane prirodne ćelije ubice (NK) i citotoksični T (Tc) u tumor i posljedično eliminira i ćelije raka i matične ćelije raka. Kao takav, ovaj pristup može pružiti opću strategiju za borbu protiv GBM-a, ali je potrebno više studija kako bi se bolje razumjele implikacije različitih srodnih faktora na puteve kurkumin-antikancer [147-150]. Pored toga, ovo je otvorilo mogućnost kliničkog ispitivanja faze I/II kod pacijenata sa GBM kako bi se istražila efikasnost njihove terapije zasnovane na kurkuminu da izazove repolarizaciju TAM-a.

Ukratko, kurkumin je u stanju da modulira puteve povezane s GBM. Na primjer, kurkumin suzbija rast tumora blokiranjem puteva koji promovišu tumor NF-kB, PI3k/Akt/meta rapamicina (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinaze/pretvornika signala i aktivatora transkripcije (JAK/STAT3) i mitogena. -aktivirani putevi protein kinaze, dok su glavni geni za supresiju tumora (tj. p53 i p21 i kaspaza) bili pojačano regulirani [151].

U skladu sa svim in vitro nalazima kurkumina, prijavljeni su i drugi korisni in vivo efekti kurkumina na GBM (Tabela S1), uključujući inhibiciju migracije ćelija zavisne od matriksnih metaloproteinaza (MMP) i invazivne ćelijske proliferacije, što je kasnije dovelo do smanjen volumen tumora i, u isto vrijeme, duže vrijeme preživljavanja[137].

Svi razmatrani efekti kurkumina ukazuju na to da su funkcije/aktivnosti ćelija glioblastoma modulirane, a njihovo napredovanje je odgođeno (Slika 1). Međutim, profiliranje genoma tumora glioblastoma i identifikacija specifičnih ciljeva kurkumina za liječenje GBM ostaju važni u razumijevanju njegovih farmakoloških mehanizama i, što je još važnije, mogu pružiti teorijsku osnovu za racionalnu upotrebu kurkumina u kliničkoj praksi. Trebalo bi razmotriti dalja istraživanja za konačni konačni izvještaj o terapijskim efektima kurkumina u kliničkoj praksi samog ili u kombinaciji s lijekovima. Mogući indirektni efekti na zdravlje mozga i prevenciju glioblastoma putem osovine crijeva i mozga zahtijevaju daljnje istraživanje.

6. Kurkumin i epilepsija

Bolesti CNS-a su trenutno veliki društveni i individualni problem. Konkretno, najnoviji epidemiološki dokazi upućuju na to da epilepsija predstavlja sve raširenu grupu bolesti širom svijeta. Iz tog razloga se tokom godina razvija sve više lijekova i terapija za suzbijanje simptoma i učestalosti epileptičkih napadaja; međutim, mnogi od ovih lijekova su se pokazali efikasnim, ali su također odgovorni za ozbiljne i česte nuspojave. Zapravo, mnoge ljekovite biljke su proučavane nedavno, a kurkumin je jedna od njih. Čini se da kurkumin igra ulogu u regulaciji nivoa monoamina u mozgu i to bi ukazivalo na moguće zaštitne efekte na kontrolu napadaja i kognitivna oštećenja (posebno u pogledu poremećaja pamćenja). Pokazalo se da kurkumin ima antioksidativni učinak 10 puta veći od vitamina E i predstavlja valjanu alternativu samom vitaminu E [152].

Kurkumin je zaista sposoban da inhibira transkripciju posredovanu NF-kB, inflamatorne citokine, inducibilni iNOS i Cox{1}}, što rezultira njegovim antioksidativnim i antiinflamatornim svojstvima[153]. Ova svojstva ukazuju na njegovu ulogu u neuroprotekciji i neuromodulaciji u opisanim procesima epileptogeneze (Tabela S1) (Slika 1).

Antiepileptičko djelovanje kurkumina također se može postići povećanjem antiinflamatornih gena kao što su beta gen podjedinice interleukina-10 receptora i hemokinski ligand16(CXCL16), CXCL17 i NCSTN[154]. Nedavne pretkliničke studije su pokazale da kurkumin može igrati korisnu ulogu u epilepsiji i s njom povezanim poremećajima bez nuspojava ili štetnih efekata [155,156]. Neke eksperimentalne studije zasnovane na modelu indukovane epilepsije izvijestile su o djelotvornosti kurkumina u odlaganju ili potpunom inhibiciji pojave napadaja [157].

Također se sugerira da kurkumin igra ulogu u određivanju smanjenja regulacije nekih proteina kanala (CACNA1A i GABRD), što rezultira naknadnom inhibicijom napadaja izazvanih FeClg (Slika 2). Primjena kurkumina reproducira ljudske modele posttraumatske epilepsije [158]. Mikronizirani kurkumin pokazao je učinkovitost uporedivu s onom antiepileptičkog lijeka valproata u inhibiciji toničko-kloničkih napadaja u PTZ-induciranim modelima epilepsije i kod larvi i kod odraslih zebrica [159]. U drugoj studiji, procjena protuupalnog i antikonvulzivnog učinka kurkumina nakon visokih doza FeCl; primijenjene uz dijetu i mjerene u dijelovima na milion (1500 ppm) pokazale su superiornu efikasnost u inhibiciji generaliziranih napadaja u poređenju sa malim dozama (500 ppm)[160].

U modelu testa elektrošokova sa povećanjem napona kod miševa, kurkumin u dozi od 100 mg/kg oralno je povećao prag napadaja i kod akutne i kod kronične epilepsije (21 dan) [161]. Ovaj efekat je uporediv sa primenom fenitoina (25 mg/kg PO)[161]. U ovoj studiji je pronađeno smanjenje mortaliteta čak i uz kroničnu primjenu kurkumina, objašnjavajući antikonvulzivni učinak ove supstance. Daljnje pretkliničke studije potvrdile su njegovo antikonvulzivno i protuupalno djelovanje. Nadalje, utvrđeno je da kurkumin igra zaštitnu ulogu u preokretu različitih promjena oksidativnog stresa povezanih sa stimulacijom pilokarpinom [162]. Ovi podaci su također potvrđeni u drugoj studiji koja je procjenjivala doze kurkumina između 10 i 300 mg/kg za koje je utvrđeno da su korisne u smanjenju napadaja izazvanih pilokarpinom [163]

Kurkumin je pokazao svoje efekte i kod epileptičnog stanja. Zaista, studija Gupta et al.[164], predviđa primjenu kurkumina u rasponu doza od 50-200mg/kg otprilike 30 minuta prije stimulacije kainskom kiselinom. Autori ove studije su uočili zaštitni efekat kurkumina u povećanju latencije pojave napadaja kada se davao u dozama između 100 i 200 mg/kg. Ista grupa je pokazala statistički značajno smanjenje incidencije napadaja [164]. Niže doze nisu pokazale kliničku efikasnost. Analiza životinjskog mozga je zatim pokazala kako su dugotrajni napadi podigli nivoe MDA i snizili nivoe glutationa. Ovaj efekat se mogao poništiti samo sa dozama od 100 i 200 mg/kg kurkumina. Niže doze nisu bile klinički korisne [164].

Kurkumin se također pokazao učinkovitim u smanjenju kognitivnog pada i oksidativnog stresa uzrokovanog kroničnom upotrebom antiepileptičkih lijekova kao što su fenobarbital i karbamazepin koji se široko koriste u kliničkoj praksi [165].

Osim toga, efikasnost kurkumina kod poremećaja povezanih s epilepsijom također je potvrđena studijama s mužjacima Wistar pacova u PTZ-induciranoj metodi. U ovoj studiji, primjena 300 mg/kg kurkumina rezultirala je i poboljšanjem početka PTZ-induciranih napadaja i smanjenjem oksidativnog stresa, te smanjenjem kognitivnog pada [165].

Kao što je poznato, kronična primjena nekih antiepileptičkih lijekova kao što su karbamazepin i fenobarbital može uzrokovati kognitivni pad za koji se vjeruje da je uzrokovan oksidativnim stresom. Pokazalo se da kurkumin, kada se primjenjuje zajedno s ovim antiepileptičkim lijekovima, preokreće ovaj kognitivni pad, kao i parametre oksidativnog stresa [165]

Druge studije, koje su ispitivale efikasnost kurkumina kod neuroloških i psihijatrijskih poremećaja, uključujući kognitivni pad, pokazale su da nije primećeno napredovanje kognitivnog pada kod miševa koji su unosili kurkumin u poređenju sa kognitivnim padom kod miševa koji su unosili fenitoin [166]. Injekcija piperina zajedno s kurkuminom mogla bi poboljšati njegovu bioraspoloživost i učiniti njegovo antiepileptičko djelovanje još efikasnijim [167].

Ove studije su vrlo ohrabrujuće i predstavljaju osnovu za buduća istraživanja uprkos tome što postoje ograničenja u pogledu teške reproducibilnosti ljudskih epileptogenih mreža počevši od eksperimentalnih modela i poteškoća u pretvaranju doza primijenjenih u eksperimentalnim modelima u doze za ljude.

7. Zaključci

Prirodni spoj kurkumin ima antioksidativna i protuupalna svojstva, te ima zaštitno djelovanje djelovanjem na različite ćelijske puteve. U ovom pregledu smo fokusirali našu pažnju na terapeutske efekte kurkumina kod neurodegenerativnih poremećaja kao što su AD, PD, MS, glioblastom i epilepsija modulacijom različitih molekularnih puteva u moždanim ćelijama (vidi tabelu S1 i sliku 2). Ekstracelularne vezikule ili nanovezikule mogu poboljšati topljivost i bioraspoloživost kurkumina u mozgu, ali do sada primjena ovih novih načina isporuke kurkumina nije u potpunosti istražena kod neurodegenerativnih bolesti. Stoga, više istraživanja koja koriste ove terapeutske biomolekule mogu dovesti do pozitivnog ishoda za neuroprotekciju. Ove nove studije mogu biti fokusirane na (1) poboljšanje sistema za isporuku lijekova kako bi se poboljšala bioraspoloživost i BBB permeabilnost kurkumina; (2) daljnje kliničke studije kako bi se ustanovila efikasnija doza ovih biomolekula koji transportuju kurkumin za liječenje neurodegenerativnih poremećaja;(3) ) istraživanje signalnih puteva koje terapeutske biomolekule koriste za izazivanje neuroprotekcije. Rezultati opisani u ovom pregledu su ohrabrujući, ali su potrebna dalja istraživanja kako bi se optimizirala upotreba kurkumina u prevenciji i liječenju neurodegenerativnih bolesti.

Ovaj članak je izvučen iz Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules