Novi obećavajući terapeutski putevi kurkumina u bolestima mozga

Abstract: Kurkumin, dijetetski polifenol izolovan iz Curcuma longa (kurkuma), obično se koristi kao biljka i začin širom svijeta. Zbog svojih biofarmakoloških efekata, kurkumin se naziva i "začin života". Poznato je da kurkumin posjeduje važna svojstva kao što su antioksidans, protuupalni, antimikrobni, antiproliferativni, antitumorski i anti-aging. Neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i multipla skleroza su grupa bolesti koje karakteriše progresivni gubitak strukture i funkcije mozga usled smrti neurona; trenutno ne postoji efikasan tretman za izlečenje ovih bolesti. Zaštitni učinak kurkumina protiv nekih neurodegenerativnih bolesti dokazan je in vivo i in vitro studijama. Trenutni pregled naglašava najnovija otkrića o neuroprotektivnim efektima kurkumina, njegovoj bioraspoloživosti, njegovom mehanizmu djelovanja i njegovoj mogućoj primjeni u prevenciji ili liječenju neurodegenerativnih poremećaja.

Ključne riječi: kurkumin; prirodni fllavonoid; neuroinflamacija; protuupalno; neurodegenerativne bolesti; Alchajmerove bolesti; Parkinsonove bolesti; multipla skleroza; multiformni glioblastom; epilepsija

Cistanche dodatak blizu mene - Poboljšajte pamćenje

Kliknite ovdje da vidite Cistanche Improve Memory proizvode

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Uvod

Nedavni dokazi upućuju na to da upotreba nutraceutika i dijetetskih suplemenata može donijeti zaštitu centralnom nervnom sistemu (CNS) očuvanjem neurona od oštećenja izazvanih stresom, suzbijanjem neuroinflamacije i povećanjem neurokognitivnih performansi. Kurkumin je jedan od kurkuminoidnih sastojaka prisutnih u kurkumi (Curcuma longa Linn) i višegodišnja je biljka iz porodice Zingiberaceae. Kurkuma, koja se naziva i "zlatni začin", koristi se kao lijek u tradicionalnoj medicini, a također se široko koristi u azijskoj kuhinji kao dodatak hrani i kao bojilo u industriji pića [1]. (1E,6E)-1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadien-3, 5-dion je IUPAC naziv za kurkumin, njegova hemijska formula je C21H20O6 i ima molekulsku težinu od 368,38 g/mol.

Različite biološke aktivnosti i terapeutska svojstva kurkumina su posljedica njegove hemije, a posebno fenolne hidroksilne grupe, centralni bis-, -nezasićeni -diketon, dvostruko konjugirane veze i metoksi grupe su odgovorne za njegove biofarmakološke efekte. Kurkumin je lipofilna molekula, sa slabom topljivošću u vodi ili hidrofilnim otopinama, umjesto toga, lako je topiv u organskim otapalima kao što su metanol, etanol, aceton i dimetil sulfoksid, kloroform [2]. Kurkuminoidni kompleks sadrži kurkumin, demetoksikurkumin i bis-deme toksikurkumin [3]. Kurkumin, kao i druge fitokemikalije, ima pleiotropnu aktivnost na ćelije, zapravo, zbog svoje sposobnosti interakcije sa mnogim proteinima, kurkumin može izazvati ćelijske odgovore na vanjske podražaje. Osim toga, kurkumin reguliše različite miRNA i može uzrokovati epigenetske promjene u stanicama. Nekoliko in vitro, in vivo i kliničkih ispitivanja fokusiralo se na potencijalne terapeutske efekte kurkumina uključujući antioksidans [4], imunomodulatorni, kardio-protektivni [5], nefroprotektivni [6], hepatoprotektivni [7,8], anti-neoplastični [ 9,10], antimikrobni, antidijabetički [11], antireumatski [12] protiv starenja [13], protuupalni, posebno antineuroinflamatorni [14], kao i inhibirajuća svojstva za mikrogliju [15] . Uprkos brojnim terapeutskim prednostima, ovaj bioaktivni spoj ima slabu bioraspoloživost zbog nedovoljne apsorpcije, kemijske nestabilnosti i brzog metabolizma u tijelu. Za povećanje bioraspoloživosti kurkumina, dokazano je da su nanonosioci obećavajuća strategija za poboljšanje njegovih terapijskih učinaka. Zbog svoje nanometrijske veličine i hemijskih svojstava, nanočestice [16], liposomi [17,18], micele, fosfolipidne vezikule [19] i polimerne nanočestice [20,21] mogu povećati efikasnost kurkumina. Među prirodnim nanonosačima, ekstracelularne vezikule, posebno egzosomi, koriste se kao sistem za isporuku lijekova. Egzozomi se oslobađaju iz ćelija egzocitozom nakon sazrijevanja multivezikularnih tijela. Egzosomi mogu posredovati u ćelijskoj komunikaciji svojim sastavom proteina, lipida i nukleinskih kiselina [22]. Lipidna membrana egzosoma sadrži kurkumin interakcijom između hidrofobnih repova i hidrofobnog aktivnog sastojka. Umetanje u lipidni dvosloj garantuje zaštitu kurkumina od razgradnje [23]. Kurkumin sa egzosomalnom formulacijom je efikasniji od lipozomalnog kurkumina i slobodnog kurkumina [23]. Zhang et al. su pokazali da intranazalno davani egzosomi punjeni kurkuminom u modelima bolesti posredovanih upalom, kao što je model upale mozga izazvan lipopolisaharidom (LPS), eksperimentalni autoimuni encefalitis i GL26 model tumora mozga, izazivaju neuroprotekciju smanjenjem veličine tumora [24] . Kod ishemijsko-reperfuzijskih (I/R) ozljeda, egzosomi punjeni kurkuminom mogu smanjiti proizvodnju reaktivnih vrsta kisika (ROS) u lezijama, smanjiti oštećenje krvno-moždane barijere (BBB) ​​i potisnuti neuronsku apoptozu posredovanu mitohondrijama [25]. Liposomi su nanovezikule sastavljene od jednog ili višestrukog dvosloja fosfolipida koji zatvaraju hidrofilne, lipofilne i amfifilne molekule [26], koje se mogu koristiti za isporuku lijekova do ciljanih mjesta. Mohajeri et al. je pokazao antiinflamatorne i antioksidativne efekte polimerizovanog nanokurkumina koji je imao pozitivne efekte na eksperimentalni model autoimunog encefalomijelitisa multiple skleroze i inducirao mehanizme popravke mijelina [27]. Nano-kurkumin ima neuroprotektivne efekte na rane ozljede mozga, može ublažiti disfunkciju BBB-a nakon subarahnoidalnog krvarenja sprečavajući uništavanje proteina čvrstog spoja (ZO-1, okludin i klaudin-5). Osim toga, nano-kurkumin pojačava regulaciju glutamatnog transportera-1 koji smanjuje koncentraciju glutamata u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) nakon subarahnoidalnog krvarenja i inhibira aktivaciju mikroglije [28].

Superman herbs cistanche

Kombinacija ω-3 masnih kiselina i nanokurkumina značajno smanjuje učestalost napada migrene modulacijom ekspresije IL-6 gena i nivoa C-reaktivnog proteina, što je dokazano nizom kliničkih ispitivanja [29 ]. CUR napunjeni liposomi smanjuju aktivnost enzima koji konvertuje angiotenzin u ciljnim regionima mozga i potenciraju obnavljanje pamćenja kod štakora sa Alchajmerovom bolešću (AD) [30]. Kako se životni vijek produžava širom svijeta, neurodegenerativne bolesti rastu i to dovodi do većeg tereta socio-ekonomske nelagode za pacijente, porodice i zajednice [31]. Neurodegenerativne bolesti karakteriziraju poremećaji koji dovode do progresivnog poremećaja strukture i/ili funkcije neurona i njihove sinaptičke mreže što na kraju dovodi do gubitka funkcije mozga. AD, Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), multipla skleroza (MS) i amiotrofična lateralna skleroza (ALS) su najčešće neurodegenerativne bolesti prisutne kod starijih osoba. Faktori koji dovode do neurodegenerativnih bolesti su genetski polimorfizmi, starenje, spol, loše obrazovanje, endokrine bolesti, oksidativni stres, upale, moždani udar, hipertenzija, dijabetes, pušenje, traume glave, depresija, infekcije, tumori, nedostatci vitamina, imunološki i metabolički poremećaji i izlaganje hemikalijama [32]. Upalni odgovor unutar mozga ili kičmene moždine poznat je kao neuroinflamacija. Neuroinflamacija je česta kod nekoliko bolesti mozga, uključujući AD, PD, MS i mnoge druge. Ovaj proces je posredovan proizvodnjom citokina, hemokina, reaktivnih vrsta kisika i sekundarnih glasnika, koji mogu uništiti BBB, što rezultira oštećenjem stanica i gubitkom neuronskih funkcija [33]. Glija, endotelne ćelije i periferno izvedene imunološke ćelije proizvele su ove medijatore. Među glijalnim ćelijama, mikroglija i astrociti imaju centralnu ulogu u patofiziologiji neurodegenerativnih bolesti. Astrociti rade zajedno na održavanju homeostaze CNS-a i promicanju preživljavanja neurona regulacijom prometa metabolita i protoka krvi. Mikroglijalne ćelije percipiraju poremećaj homeostaze moždanog tkiva i funkcionišu kao fagociti CNS-a [34,35]. Svrha ovog pregleda je da se naglasi značaj kurkumina u liječenju AD, PD, MS glioblastoma i epilepsije s fokusom na njegov potencijalni mehanizam djelovanja u poboljšanju njihovog toka.

Kineska trava cistanche

2. Kurkumin i AD

AD predstavlja glavni uzrok demencije širom svijeta, čineći 60-80 posto slučajeva kojima je dijagnosticirana demencija [36]. Klinički, AD se obično karakteriše gubitkom pamćenja, progresivnim kognitivnim opadanjem i oštećenjem prethodnih nivoa funkcionisanja i performansi na poslu ili uobičajenim aktivnostima. Neurodegeneracija je pripisana i potaknuta je ekstracelularnim agregatima amiloidnih (A) plakova i intracelularnih neuropilinHillary tangles (NFT) napravljenih od hiperfosforiliranog tau proteina u kortikalnim i limbičkim područjima ljudskog mozga [37]. Formiranje A plakova počinje anomalnom preradom amiloidnog prekursorskog proteina (APP) pomoću -sekretazama (BACE1) i -sekretazama, što dovodi do proizvodnje različitih tipova A monomera, među kojima su A 40 i A 42 (visoko netopivi i agregacijski). -sklon). Kao rezultat, A monomeri nastavljaju da se oligomeriziraju i agregiraju u plakove. NFT su drugo patološko obeležje AD i sastoje se od hiperfosforiliranog tau lokalizovanog u citoplazmi neurona [38]. Tau ima domenu za vezivanje mikrotubula i spaja se sa tubulinom, što rezultira formiranjem stabilnih mikrotubula. A može aktivirati nekoliko kinaza, uključujući glikogen sintazu kinazu 3 (GSK-3), ciklin zavisnu kinazu 5 (CDK5) i druge kao što su Protein Kinaza C, Protein Kinaza A, kinaza 2 regulirana ekstracelularnim signalom (ERK2), serin/treonin kinaza, koja fosforilira tau, što dovodi do njegove oligomerizacije [39]. Kao posljedica toga, mikrotubule postaju nestabilne, a njihove podjedinice se pretvaraju u velike komade tau filamenata, koji se dalje agregiraju u NFT. NFT su vrlo netopivi i dovode do abnormalnog gubitka komunikacije između neurona i obrade signala i konačno do apoptoze u neuronima [40]. Prema amiloidnoj hipotezi, patološke promjene tau se smatraju nizvodnim događajima od taloženja A. Međutim, također se pretpostavlja da A i tau djeluju paralelnim putevima koji uzrokuju AD i pojačavaju međusobno toksične efekte [41]. S obzirom na društveni i ekonomski uticaj, važno je razumjeti koji faktori rizika mogu uticati na razvoj AD, kao i pronaći lijekove koji mogu spriječiti nastanak ili zaustaviti tok bolesti. U stanju tehnike postoji ograničen broj lijekova koji su dostupni za liječenje AD, kao što su inhibitori acetilholinesteraze (donepezil, rivastigmin i galantamin) i antagonist glutamata memantin, koji nisu efikasni u zaustavljanju progresivnog toka bolesti [ 42]. Nedavno je FDA odobrila upotrebu prvog lijeka s navodnim mehanizmom modifikacije bolesti, Aducanumab, koji je ljudsko monoklonsko antitijelo koje selektivno reagira s A agregatima i smanjuje A plakove u mozgu, predviđajući tako važne kliničke prednosti. Međutim, potrebna su klinička ispitivanja nakon odobrenja kako bi se potvrdila stvarna klinička korist lijeka [43]. Nekoliko prirodnih spojeva je nedavno istraženo kako bi se bolje razumjela njihova potencijalna efikasnost u "liječenju" AD [44]. Trenutna istraživanja su fokusirana na mehanizam djelovanja kurkumina i njegovu ulogu u modulaciji progresije AD. Mehanizmi djelovanja kurkumina su pleiotropni (Tabela S1) [45] i ciljaju i na A i na tau (vidi sliku 1). Štaviše, modulira i druge aspekte procesa bolesti: također veže bakar, snižava razinu kolesterola, modificira aktivnost mikroglija, inhibira acetilkolinesterazu, pojačava signalni put inzulina i djeluje kao antioksidans [45]. Čini se da kurkumin cilja A na različitim nivoima. Opisano je da inhibira proizvodnju A; štaviše, kurkumin inhibira agregaciju kako in vitro tako i na mišjim modelima, čime se sprečava stvaranje plakova i promoviše dezagregacija fibrilarnog oblika [46].

Slika 1. Neuroprotektivni efekti kurkumina protiv neuroloških poremećaja i povezanih simptoma. TAM: makrofagi povezani sa tumorom; OP: Oligodendrocye progenitor; EDSS: proširena skala statusa invalidnosti.

Što se tiče proizvodnje A, in vitro studije su pokazale da kurkumin djeluje kao inhibitor BACE1, koji je uključen u cijepanje APP [47]. Ovi rezultati su potvrđeni na mišjim modelima AD, pokazujući da kurkumin smanjuje ekspresiju BACE1, čime se smanjuje formiranje A [48]. Osim toga, čini se da kurkumin inhibira GSK-3 -zavisnu aktivaciju presenilina 1 (PS1) i posljedično smanjuje proizvodnju A. U stvari, ćelije neuroblastoma SHSY5Y tretirane kurkuminom pokazale su značajno smanjenje nivoa PS1 i GSK-3 i značajno smanjenje proizvodnje A na način ovisan o dozi i vremenu [49]. GSK-3 se aktivira kada se defosforilira na Ser9 lokaciji. Njegovu aktivnost regulira uzvodno Akt, protein kinaza specifična za serin/treonin. Fosfatidilinozitol (PIP) i PDK posredovana fosforilacija Akt na Ser473 i Thr308 mjestima dovode do Akt aktivacije i posljedične fosforilacije i inhibicije GSK-3. Akt aktivnost je negativno regulirana PTEN-om, koji katalizira fosfoinozitid da defosforilira deaktivirajuću PIP3 signalizaciju. PI3K/Akt/GSK-3 signalni put je također direktno pod utjecajem izloženosti A [50], zapravo oligomeri aktivni GSK-3 kroz defosforilaciju na mjestu Ser9. Štaviše, A indukuje nižu regulaciju fosforilacije Akt-a i također prekomjernu ekspresiju PTEN-a, njegovog negativnog regulatora, što dovodi do nizvodne aktivacije GSK-3. Kurkumin inhibira i prekomjernu ekspresiju PTEN mRNA, i smanjenje aktivacije Akt posredovane fosforilacijom, kao i A-posredovanu aktivaciju GSK-3 [51,52], čime se smanjuje proizvodnja A i nakupljanje plakova (Slika 2 ).

Slika 2. Molekularni mehanizmi pomoću kojih kurkumin ispoljava svoje terapeutske efekte na neurološke poremećaje.

Što se tiče uloge kurkumina u inhibiciji agregacije A , sugerirano je da kurkumin destabilizira privlačne sile potrebne za formiranje -listova u amiloidnim plakovima svojom hidrofobnošću ili interakcijom između keto ili enol prstenova i aromatskog prstena A dimera. [53]. Na destabilizaciju -listova također utiče interakcija između hidroksilnih grupa kurkumina na aromatičnim prstenovima i polarnim džepovima A [54]. Zanimljivo je da su se nedavne in vitro studije fokusirale na ulogu kurkumina u prevenciji neurotoksičnosti A. Thapa et al. pokazalo je da kurkumin smanjuje brzinu umetanja A u plazma membranu i posljedično djeluje kao zaštitni faktor protiv toksičnosti A membrane. Detaljnije, kurkumin je smanjio poremećaj plazmatske membrane zbog A, čime je izbjegao povećan priliv kalcija i smrt stanica [55]. Čini se da neuroprotektivni učinak kurkumina, vjerovatno posredovan membranom, djeluje smanjenjem toksičnosti izazvane širokim spektrom A konformera, uključujući monomerne, oligomerne, prefibrilarne i fibrilarne A [56]. Zanimljivo je da je također opisano da kurkumin pospješuje formiranje topivih oligomera i prefibrilarnih agregata koji nisu toksični [56]. Druga studija Huanga et al. pokazalo je da kurkumin može oslabiti A-posredovanu aktivaciju NMDA receptora glutamata i tako inhibira intracelularno povećanje Ca2 plus, koji je uključen u toksičnost glutamata. Čini se da efekat kurkumina na depresiju NMDA receptora/Ca2 plus puta sprečava oštećenje ćelija izazvano A [57]. Uprkos ovim zanimljivim rezultatima, in vivo, studije su još potrebne da bi se ti nalazi preveli i pronašla potencijalna klinička upotreba.

Što se tiče NFT-a, GSK-3 reguliše fosforilaciju taua dodavanjem fosfatnih grupa na aminokiselinske ostatke serina i treonina. Pokazalo se da kurkumin sprječava hiperfosforilaciju taua djelujući kao GSK{1}} inhibitor [45,47]. Detaljnije, Huang et al. [51] su pokazali da kurkumin inhibira A-indukovanu tau hiperfosforilaciju koja uključuje PTEN/Akt/GSK-3 put u kulturama ljudskih ćelija i posljedično utječe na inhibiciju tau hiperfosforilacije sprečavajući agregaciju u NFT. Kurkumin takođe može igrati ulogu u uklanjanju NFT-a sa posljedičnim smanjenjem toksičnosti izazvane tauom. Zaista, u kulturama mišjih neuronskih ćelija, kurkumin, u niskoj koncentraciji, pojačava ekspresiju BCL2-povezanog atanogena 2 (BAG2), molekularnog pratioca koji isporučuje tau proteazomu radi razgradnje [58]. Međutim, budući da ova studija nije provedena na patološkim neuronima, ove rezultate treba potvrditi. Druga studija Miyasaka et al. opisao je da je nivo acetiliranog -tubulina, indikator stabilizacije mikrotubula, bio značajno veći kod nematoda tretiranih kurkuminom, što sugerira da kurkumin može ublažiti neurotoksičnost posredovanu tau poboljšanjem stabilizacije mikrotubula [59]. Osim A i NFT, u patogenezi AD treba uzeti u obzir i druge faktore. Microglia ima ključnu ulogu u urođenom imunološkom odgovoru CNS-a i može se klasificirati u M1 (koji luči neurotoksične citokine, prostaglandine, ROS i dušikov oksid) i M2 fenotip (koji oslobađa neuroprotektivne i protuupalne medijatore i fagocitno toksični protein a ). Uloga mikroglije u AD je duboko proučavana [60]. A odstupa mikrogliju od neuroprotektivnog M2 do neurotoksičnog M1 fenotipa [61]. Dodatno, akumulacija A aktivira mikrogliju, koja proizvodi inflamatorne medijatore, čime potiče daljnju akumulaciju A, što dovodi do ove pozitivne povratne sprege. Čini se da kurkumin igra ulogu u smanjenju neurotoksičnosti zbog A indukovane aktivacije mikroglije [62]. S tim u vezi, objavljeno je da kurkumin blokira signalizaciju ERK1/2 i p38 kinaze u mikrogliji aktiviranoj A smanjujući tako proizvodnju TNF-, IL-1 i IL-6 [63] i, pored toga, smanjuje oslobađanje dušikovog oksida [64]. Štaviše, kurkumin potiskuje fosfoinozitid 2 kinaze (PI3K)/Akt fosforilaciju i aktivaciju nuklearnog faktora κB (NF-κB), koji pokreću aktivaciju mikroglije i puteve neuroinflamacije [64]. Zanimljivo je da kurkumin inducira povećanje nivoa proteina receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR), čime se povećava antiinflamatorna aktivnost PPAR u smanjenju regulacije NF-κB i ERK puteva. S druge strane, kurkumin može pojačati neuroprotektivni učinak M2 mikroglije: u stvari, izgleda da je A fagocitoza povećana kod mikroglije kod pacijenata s AD liječenim kurkuminoidima in vitro [65]. Značajno smanjenje neurogeneze je naširoko opisano u AD i drugim neurodegenerativnim bolestima [66]. Prethodni radovi su otkrili da kurkumin reguliše neurogenezu kroz aktivaciju Wnt puta in vitro i u hipokampusu i subventrikularnoj zoni odraslih pacova. Wnt stupa u interakciju sa 7-transmembranskim Frizzled receptorom i fosforiliranim ko-receptor lipoproteinom niske gustine (LRP-5/6), što dovodi do aktivacije citoplazmatskog disheveled (Dvl) proteina. Jednom aktiviran, Dvl protein stupa u interakciju sa kompleksom razaranja Axin/APC/GSK-3 i inhibira GSK-3. Inhibicija GSK-3 dovodi do akumulacije citoplazmatskog katenina i njegove translokacije u ćelijsko jezgro. U jezgru, -katenin stupa u interakciju sa TCF/LEF promotorskim kompleksom, što dovodi do aktivacije ciljnih gena koji su uključeni u proliferaciju i diferencijaciju CNS-a. Čini se da kurkumin utiče na ovaj put na različitim nivoima. Detaljnije, kurkumin stupa u interakciju sa Wif-1 i Dkk-1, koji su Wnt inhibitorni molekuli, čime se povećava nivo Wnt. Štaviše, kurkumin vjerovatno može stupiti u interakciju sa GSK-3, čime se povećava nivo citoplazmatskog -katenina i povećava -katenin nuklearna translokacija, što dovodi do poboljšane aktivnosti promotora TCF/LEF i ciklin-D1 i povećane neurogeneze. Među-testiranje je pokazalo da iako niske koncentracije kurkumina u mozgu (500 nM) stimuliraju neurogenezu, visoke koncentracije u mozgu (10 µM) inhibiraju neurogenezu i neuroplastičnost [67]. Stoga, odabir koncentracije kurkumina treba pažljivo odabrati. Pretklinički modeli su uglavnom pokazali pozitivan učinak kurkumina na AD, međutim, samo ograničen broj kliničkih studija je ispitao učinak kurkumina na ljudsko kognitivno funkcioniranje u AD i rezultati su manje konzistentni. Nalazi o smanjenju A su dvosmisleni jer nisu nađene značajne promjene u A ili tau nivoima u plazmi ili CSF između kurkumina i placeba [68,69]. S druge strane, neuroimaging podržava da kurkumin smanjuje depozite A u mozgu na 2-(1-{6-[(2-[F- 18] fluoroetil) (metil)amino]-2-naftil}etiliden) malononitril pozitronska emisiona tomografija (FDDNP-PET) kod nedementnih pacijenata [70]. Ove nedosljednosti mogu biti povezane s razlikama u metodologiji i uključenoj populaciji [71]. Štaviše, kurkumin pokazuje nisku bioraspoloživost i njegove efekte na antioksidativne puteve i neurogenezu vjerovatno treba više vremena da izazove značajno poboljšanje kognitivnog kapaciteta i smanjenje A. Dakle, blagi efekti koji su prethodno opisani mogli bi biti posljedica relativno kratkog trajanja liječenja. Potrebne su daljnje studije kako bi se poboljšala biodostupnost kurkumina i kako bi se bolje istražio učinak kurkumina na A i NFT, kako bi se shvatilo da li kurkumin može biti novi potencijalni doprinositelj u prevenciji i liječenju AD.

Cistanche dodatak blizu mene - Poboljšajte pamćenje

3. Terapeutski efekti kurkumina u PD

PD je druga najčešća neurodegenerativna bolest nakon AD. Procjenjuje se da 10 miliona ljudi pati od PB širom svijeta 2020. (https://www.epda.eu.com/, pristupljeno 27. oktobra 2021.) [72]. PD pretežno utječe na neurone koji proizvode dopamin u supstanciji nigra srednjeg mozga što dovodi do teške motoričke i kognitivne disfunkcije. U idiopatskoj PD, patofiziološki mehanizmi uključuju proizvodnju -sinukleina i kompleksa I koji utječe na mitohondrijsku respiratornu disfunkciju, uzrokovan ROS [73]. Takođe ga karakteriše akumulacija proteinskih agregata, koji se uglavnom sastoje od -sinukleina, zbog neuspjeha mehanizama degradacije proteina kao što je lizozomski sistem [74,75]. Većina postojećih načina liječenja su samo simptomatski. Ovo uključuje dodatak dopamina koji privremeno kontrolira motoričku disfunkciju uzrokovanu degeneracijom dopaminergičkog nigrostriatalnog sistema. Duboka moždana stimulacija (DBS) koristi se u PD rezistentnoj na lijekove. Kako bi se spriječio oksidativni stres i smanjila progresija bolesti, upotreba prirodnih antioksidanata ostaje potencijalna alternativna terapija. S obzirom na neuroprotektivne, anti-neuroinflamatorne i antioksidativne efekte protiv neurodegeneracije kurkumina izazvane stresom, ovdje razmatramo nedavna otkrića koja se odnose na blagotvorno djelovanje kurkumina na smanjenje progresije i prevencije PD [12]. Iako je patogeneza PD još uvijek dosta nejasna, predloženo je nekoliko mehanizama i različiti dokazi podržavaju važnu ulogu mitohondrijalne disfunkcije u patogenezi PD [76]. Nedavna studija izvještava o zaštitnim efektima kurkumina protiv mitohondrijalne disfunkcije i ćelijske smrti u PINK1-posredovanom PINK1 modelu PD [77]. Druga studija opisuje efekte kurkumina na mitohondrijalnu disfunkciju u modelu toksičnosti PD izazvane parakvatom, u fibroblastima izvedenim iz LRRK2-pozitivnih PD-a i zdravstvene kontrole. Prethodno tretiranje ovog ćelijskog modela kurkuminom prije tretmana parakvatom, poboljšalo je maksimalno disanje i disanje povezano s ATP-om bez utjecaja na respiratorni kapacitet. Nakon tretmana parakvatom, naknadni tretman fibroblasta kurkuminom nije poboljšao mitohondrijalno disanje kroz tri parametra (maksimalno disanje, disanje povezano s ATP-om i rezervni respiratorni kapacitet), što ukazuje na preventivni učinak kurkumina prije pojave PD [ 78]. Nedavna studija Motawi et al. [79] istražujući efekte kurkumina i dijetetskih suplemenata na rotenonski mišji model PD-a pokazalo je ukupno statistički značajno poboljšanje. Zaista, primjena kurkumina kod miševa tretiranih rotenonom poboljšala je nivo -sinukleina i smanjila Lewyeva tijela. Ponašanje životinja je takođe poboljšano, a nivoi inflamatornih medijatora su značajno smanjeni kod miševa tretiranih kurkuminom u poređenju sa kontrolnom grupom. To uključuje IL-6, CRP i Ang II, koji su ranije pokazani sa proinflamatornim i profibrotičnim efektima koji doprinose progresivnom pogoršanju funkcije organa u PD [80]. Prilikom procene PD markera, značajno smanjenje nivoa ekspresije gena za adenozin A2AR nađeno je kod miševa tretiranih kurkuminom u poređenju sa grupom koja je primala rotenon. Još jedno obećavajuće poboljšanje nivoa dopamina i serotonina uočeno je na mišjim modelima PD koji su tretirani kurkuminom. Osim toga, tretman kurkuminom dovodi do smanjenog oksidativnog stresa kod PD mišjih modela [79]. Drugi potporni dokazi pokazuju slične rezultate u modelima PD kod pacova sa većim odgovorima štakora na tretmane kurkuminom u pogledu oksidativnog stresa i energetskih indeksa. Stoga je kurkumin ublažio teške efekte PD u modelu štakora i može se smatrati potencijalnim suplementom ishrani [81]. Dokazi iz literature su pokazali da oštećenje puta autofagije-lizozoma (ALP) igra ključnu ulogu u patogenezi PD. Nedavna studija fokusirana na učinak kurkumina na alfa-sinuklein (S) oligomer putem metode simulacije molekularne dinamike pokazala je da kurkumin smanjuje strukturnu stabilnost S-oligomera narušavajući njegova opća svojstva. Nadalje, kurkumin je spriječio agregaciju -sinukleinskih oligomera i inhibirao formiranje fibrila [82]. Zbog sposobnosti kurkumina da smanji pogrešno savijeni -sinuklein promicanjem autofagije, nedavne studije su istraživale njegove efekte na regulaciju autofagije. Stoga je tretman ćelijskog modela za PD pokazao povećanu ekspresiju proteina 1 lakog lanca 3 (LC3-II) povezanog s mikrotubulama, određivanje proteina nuklearne plazme EB (TFEB) i autofagiju. srodni protein lizozomski membranski protein 2 (ALAMP2A). Ovo rezultira promocijom sinteze autofagije-lizozoma i autofagnog klirensa -sinukleina [83,84]. TFEB je identificiran kao jedan od kritičnih ključnih regulatora autofagije i biogeneze lizosoma [85,86]. Ovo je učvrstilo hipotezu da se TFEB može smatrati novom terapijskom metom PD. Derivat kurkumina, nazvan E4 (analog kurkumina), bio je u stanju da aktivira i promoviše translokaciju TFEB iz citoplazme u jezgro. Ova translokacija je praćena stimulacijom autofagije i lizozomalne biogeneze. Mehanički, jedinjenje E4 je aktiviralo TFEB putem inhibicije AKT-MTORC1 puta. Dodatno, u modelima PD ćelija, pokazalo se da E4 smanjuje nivoe -sinukleina i štiti od citotoksičnosti MPP plus (1-metil-4-fenilpiridinijum jona) u nervnim ćelijama. Ovi obećavajući podaci koji pokazuju in vitro zaštitne efekte E4 ipak zahtijevaju daljnja in vivo eksperimentalna ispitivanja jer bioraspoloživost E4 u mozgu još uvijek nije poznata. Neuroprotektivnu efikasnost E4 treba dalje istražiti na životinjskim modelima PD [87]. Pored toga, in vivo intraperitonealna injekcija kurkumina je potaknula ekspresiju proteina LC3-II i inhibirala ekspresiju P62 u korist autofagije. Kurkumin je inhibirao ekspresiju sinukleina i apoptozu dopaminskih neurona u MPTP-indukovanom modelu PD miša (kurkumin 80 mg/kg tokom 14 dana) i poboljšao poremećaj kretanja kod miša [33]. Pokazalo se da anestezija sevofluranom izaziva kognitivno oštećenje aktiviranjem autofagije u hipokampusu mladih miševa [88]. Zanimljivo je da je kurkumin bio u stanju da modulira autofagiju pri 300 mg/kg tokom šest dana i inhibira oštećenje pamćenja kod miševa izazvano sevofluranom [89]. Zaštitni efekti kurkumina ispitivani su pri oralnoj primjeni u životinjskom modelu PD izazvanog 6-hidroksilaminom (6-OHDA). Neuroprotektivni efekti kurkumina u (200 mg/kg) 2 sedmice prije i nakon operacije procijenjeni su morfološkim i bihevioralnim analizama. Motorna funkcija je procijenjena tri sedmice nakon operacije. Kurkumin je značajno poboljšao abnormalno motoričko ponašanje i pokazalo se da štiti od smanjenih dopaminergičkih neurona u supstancia nigra i caudate-putamen jezgru, što je pokazano imunoreaktivnošću tirozin hidroksilaze (TH). Intraperitonealna primjena 7-nAChR-selektivnog antagonista metil akonitina poništila je ove neuroprotektivne efekte. Ovo je potvrdilo implikaciju 7-nAChR u efektima posredovanim kurkuminom. U ovoj studiji je pokazano da kurkumin ima neuroprotektivni efekat u 6-hidroksilamin (6-OHDA) modelu PD štakora preko 7- nAChR-posredovanog mehanizma [90]. Zhang et al. su pokazali da ekspresija G2385R-LRRK2 izaziva neurodegeneraciju u humanom neuroblastomu SH-SY5Y i primarnim neuronima miša. Ova neurotoksičnost posredovana oksidativnim stresom rezultira aktivacijom apoptotičkog puta. Kurkumin, koji pokazuje antioksidativnu aktivnost, značajno je zaštitio od kombinovane G2385R-LRRK2-indukovane neurodegeneracije smanjenjem nivoa mitohondrijalnog ROS-a, aktivacije kaspaze{108}}/7 i cijepanje PARP-a i smanjenjem ćelijskog okolišnog stresora H2O2 (Slika 2). Ovi rezultati pružaju novi uvid u mehanizme neurodegeneracije povezane sa G2385R-LRRK2-i potencijalni terapeutski efekat kurkumina kod pacijenata sa PD koji nose G2385R [91]. Pored gore opisanih kurkumin-neuroprotektivnih mehanizama protiv PD, novi rastući interes za osovinu crijeva-mozak kod PD može objasniti neuroprotektivna svojstva kurkumina uprkos njegovoj ograničenoj biodostupnosti. Kurkumin može djelovati indirektno na CNS preko osovine mikrobiota-crijeva. Složeni dvosmjerni sistem koji igra bitnu ulogu u zdravlju mozga i dalje nije u potpunosti shvaćen. Nedavne studije su pokazale da kurkumin obnavlja disbiozu crijevnog mikrobioma. Disbioza se definira kao stabilno stanje mikrobne zajednice koje funkcionalno doprinosi etiologiji, dijagnozi ili liječenju bolesti [92]. Međutim, modifikacije kurkumina od strane bakterija ne stvaraju aktivniji metabolit kurkumina [93]. Ova međusobna interakcija mogla bi održati uravnotežene fiziološke funkcije i igrati ključnu ulogu u neuroprotekciji i prevenciji od razvoja i progresije PD. Uprkos povećanom interesu istraživanja za nemotoričke simptome povezane sa PD-om, kao što su depresija, deficit mirisa, zatvor, spavanje i poremećaj ponašanja, efekti kurkumina na PD treba dalje istražiti. Uzeto zajedno, kurkumin je pokazao obećavajuće efekte u liječenju PD (Tabela S1) (vidi sliku 1). Međutim, istraživanje više formulacija kurkumina in vivo modela i kliničkih ispitivanja omogućilo bi daljnji napredak u korištenju kurkumina kao preventivne terapije za blokiranje ili usporavanje pojave PD.

4. Kurkumin kao terapeutski kandidat u MS

MS je kronična, neuroinflamatorna, autoimuna demijelinizirajuća bolest CNS-a kod mladih odraslih osoba koja pogađa milijune ljudi [94]. MS je povezan s nekoliko patofizioloških procesa uključujući kroničnu upalu, izmijenjen imuni sistem, kršenje BBB kao relapsno-remitentne (RR) epizode, infiltraciju velikog broja leukocita, oksidativni stres, demijelinizaciju koja posljedično dovodi do oštećenja aksonske remije i neuroelina, i aktiviranje sistema popravke [95–98]. Iako je osnovni uzrok MS još uvijek nepoznat, naučnici vjeruju da je MS multifaktorska bolest koja uključuje kombinaciju genetskih, okolišnih i autoimunoloških faktora koji doprinose riziku od razvoja MS [99]. Početnu fazu upale karakteriše doprinos IL-22, IL-17 i T ćelija što dovodi do aktivacije upalne kaskade i drugih patofizioloških karakteristika MS, koje su uzrok demijelinizacije i oštećenje aksona [100]. Do danas je dostupan samo simptomatski tretman za MS, koji se fokusira na liječenje relapsa i remitentnih epizoda bolesti. Trenutni tretman MS poznat je kao terapija koja modificira bolest (DMT) u kojoj su razvijeni različiti spojevi. Većina ovih terapija su imunomodulatorna jedinjenja, odobrena za lečenje različitih tipova MS i ciljaju različite patofiziološke puteve [101,102]. Koriste se i druge strategije liječenja koje uključuju upotrebu terapije matičnim stanicama kao autolognu transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (aHSCT) i monoklonske terapije koje iscrpljuju B-ćelije [102]. Relapsi su dominantna klinička karakteristika RRMS-a, ali se javljaju iu početnoj fazi sekundarno progresivne MS [103]. Izbor strategije liječenja relapsirajuće i remitentne MS (RRMS), prisutne kod 85-90 posto pacijenata sa MS, ostaje kontroverzan [104]. To je zbog varijabilnosti povezanih simptoma s MS-om za svakog pojedinca. Uprkos brojnim dostupnim terapijama, pojavili su se novi izazovi u pogledu identifikacije odgovarajuće terapijske strategije za svaki slučaj. Osim toga, profil sigurnosti i efikasnosti ovih jedinjenja, kao i razumijevanje mogućih nuspojava ostaju izazovni. Nuspojave, neuspjesi terapije, izvještaji o toksičnosti i visoka cijena postojećih hemijskih lijekova su faktori koji favoriziraju razmatranje ljekovitih biljaka, uključujući kurkumin, u terapeutske svrhe. Nedavno je identificirano nekoliko svojstava kurkumina, od kojih neka mogu biti efikasna u liječenju MS, posebno njegova protuupalna svojstva inhibiranjem lučenja proinflamatornih citokina (slika 1) [103]. Ovdje ćemo pregledati različita svojstva i glavne efekte kurkumina za liječenje MS (Tabela S1). S obzirom na nezamjenjivu ulogu astrocita u poboljšanju i oporavku od MS-a, ćelijska linija ljudskih astrocita (U373-MG) je korištena kao ćelijski model MS-a u ranijoj studiji [105]. U ćelijama koje su prethodno tretirane LPS-om, kurkumin je smanjio oslobađanje aktivnosti i IL6 i MMP9, iako nije utjecao ni na faktor rasta sličnog insulinu (IGF)-1 ni na nivoe mRNA neurotrofina-3. Ovo podržava protuupalni učinak kurkumina na astrocite u CNS-u [106]. Eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) proizveden injekcijom mijelina u miševe korišten je kao eksperimentalni model za proučavanje MS. Interes za kurkumin kao potencijalnog terapeutskog kandidata za MS također raste. Zanimljivo je da su nedavni nalazi o efektima kurkumina na modele EAE kod Lewis pacova pokazali da je polimerizovani nanoCUR (PNC) primijenjen u dozi od 12,5 mg/kg imao efikasan terapeutski učinak sa značajnim efektima na EAE rezultate i pokazao mehanizme popravljanja mijelina. PNC je povećao mijelinizaciju kroz poboljšani mehanizam popravke koji indukuje pojačane neurotrofne faktore. Osim toga, preokrenuo je neuroinflamaciju izazvanu EAE inhibiranjem ekspresije proupalnih gena NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- i MCP-1 i povećanjem anti- ekspresija inflamatornog gena IL-4, IL-10, FOXP3 i TGF-. Osim toga, PNC je modulirao ekspresiju markera oksidativnog stresa. Još zanimljivije, predtretman sa PNC je povećao markere progenitornih ćelija i odložio razvoj EAE [27,107,108]. S obzirom na važnost oligodendrocita i njihovih nezrelih progenitora, koji su važni ciljevi terapijskih strategija za liječenje demijelinizirajućih bolesti, proučavani su efekti kurkumina na oligodendrocite. Istraživanje efekata kurkumina na diferencijaciju progenitora oligodendrocita (OP), posebno kod upalnih bolesti, pokazalo je da kurkumin poboljšava diferencijaciju OP kroz povećanu ekspresiju markera povezanih sa različitim razvojnim fazama. Kurkumin je bio u stanju da aktivira PPAR- u OP pokazujući kurkumin zavisnu nuklearnu translokaciju PPAR-a [109]. Sposobnost kurkumina da promovira diferencijaciju OP u (nezrele oligoden monocite) OL uključuje nekoliko mehanizama, uključujući aktivaciju PPAR- i ERK1/2 i prevenciju štetnih efekata izazvanih TNF- -. Nedavna studija je potvrdila efikasnost nanoformulacije kurkumina na upalne karakteristike kod pacijenata sa MS. Zaista, kurkumin je značajno smanjio ekspresiju miRNA uključujući miR-145, miR-132, miR-16, kao i medijatore upale kao što su STAT-1, NF-kB, AP -1, IL-1, IL-6, IFN-, CCL2, CCL5, TNF-. S druge strane, nanoCUR je izazvao značajno povećanje nivoa ekspresije Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 i PDCD1. Pored toga, nivoi sekrecije IFN-, CCL2 i CCL5 su drastično smanjeni u grupi pacijenata liječenih kurkuminom u odnosu na placebo grupu [110]. T helper 1 (Th1) i T helper 17 (Th17) ćelije su uključene u patogenezu MS i vjeruje se da su terapijske mete [111] (vidi sliku 2). Nedavna istraživanja na EAE modelima i pacijentima sa MS-om istakla su kritičnu ulogu Th17 ćelija u posredovanju autoimune neuroinflamacije. Vjeruje se da je Th17, proinflamatorna linija efektorskih Th ćelija, najvažniji proizvođač citokina IL17 [112]. Dakle, ove ćelije su uključene u demijelinizaciju i aksonalnu/neuronsku degeneraciju. Zanimljivo je da u poređenju sa placebo grupom, udio Th17 ćelija i nivo ekspresije ROR t i IL-17 su značajno smanjeni kod pacijenata sa MS-om koji su primali nedjeljne injekcije interferona -1a (Actovex) i suplemente sa NanoCUR tokom 6 meseci [113]. Pretežno, EDSS skor u grupi pacijenata sa MS-om koji su primali nanoCUR pokazao je bolji kvalitet u odnosu na placebo grupu. Sve u svemu, nanoCUR može inhibirati napredovanje bolesti kod pacijenata sa MS. Zaključno, nanoCUR bi se potencijalno mogao posmatrati kao neuroprotektivni agens protiv progresije MS-a, prvenstveno usmjeren na upalna svojstva MS-a. Druge studije koje koriste EAE modele sugerirale su centralnu ulogu CD4 plus regulatornih T (Treg) ćelija u patogenezi i egzacerbaciji MS [114–117]. Važno je naglasiti da su učestalost i supresivna funkcija Treg ćelija poremećene kod pacijenata sa MS [118,119]. Još jedna nedavna studija Dolati et al. opisao nanoCUR efekte na funkciju i učestalost Treg kod pacijenata sa MS. Grupa njih je primala efekte nanoCUR kapsula najmanje šest mjeseci, druga grupa je primala placebo kao kontrolna grupa. Povećana učestalost cirkulirajućeg Treg-a sa većom ekspresijom FoxP3 uočena je kod pacijenata sa MS. Sve u svemu, nano-formulacija kurkumina je bila u stanju da snizi EDSS skor kod pacijenata sa MS-om u poređenju sa početnom linijom, što ukazuje na oporavak od relapsa, a ne na stvarno poboljšanje. Na osnovu gore navedenih rezultata, utvrđeno je da se nanoCUR smatra imunomodulatornim agensom tako što reguliše funkciju funkcije imunog sistema i sprečava autoreaktivnost modulacijom proporcije i funkcije Treg ćelija kod pacijenata sa MS [120]. Ova zapažanja pokazuju da nanoCUR može obnoviti učestalost i funkciju Treg ćelija kod pacijenata sa MS, naglašavajući nove terapijske mehanizme kurkumina u liječenju MS-a kao strategije za promicanje remijelinacije.

Cistanche dodatak blizu mene - Poboljšajte pamćenje

5. Terapeutski efekti kurkumina u multiformnom glioblastomu

Glioblastom (GBM) je najagresivniji difuzni gliom astrocitne loze i klasifikovan je kao gliom IV stepena prema klasifikaciji SZO [121]. GBM je najčešći maligni primarni tumor mozga i čini 54 posto svih glioma i 16 posto svih primarnih tumora mozga [122]. GBM ostaje neizlječiv tumor sa stopom preživljavanja od 14-15 mjeseci nakon dijagnoze [123,124]. Uprkos napretku u hirurškoj resekciji, prognoza za pacijente sa GBM ostaje loša i turobna [125]. Standardni pristup liječenju GBM je maksimalna kirurška resekcija praćena svakodnevnim postoperativnim zračenjem i kemoterapijom. Temozolomid, oralni alkilirajući agens koji može proći kroz BBB, najčešći je tretman prve linije za GBM nakon operacije. Koristi se u kombinaciji sa terapijom zračenjem [126]. S obzirom na invazivnu prirodu metastatskog potencijala GBM, potpuna resekcija tumora je teška. Mnogi faktori mogu uticati na efikasnost ovih kombinovanih terapeutika, uključujući slabu efikasnost ciljanja na mozak i rezistenciju na više lekova (MDR), što uzrokuje da GBM ćelije pokazuju značajno slab odgovor na monoterapiju čak i kada se relapsiraju iz resecirane marginalne šupljine [127]. Efikasnost hemoterapijskog lijeka temozolomid (TMZ) često je ograničena rezistencijom na lijekove i sve većim štetnim efektima [128,129]. Stoga, GBM liječenje ostaje izazovno kada postoji hitna potreba za poboljšanjem ishoda kemoterapije i identificiranjem novih potencijalnih ciljeva za GBM liječenje. Nedavne studije su pokazale da kurkumin ne samo da ima antikancerogene efekte kod raka pluća, rektuma i dojke, uglavnom zbog svojih antioksidativnih i protuupalnih svojstava, već i zbog toga što povećava efikasnost zračenja i kemoterapije, što dovodi do poboljšanja preživljavanje kao i ekspresija anti-metastatskih proteina [130], i istovremeno smanjenje njihovih nuspojava [131–134]. Zanimljivo je da kurkumin pojačava i pokreće apoptotičku aktivnost protiv tumorskih ćelija uključujući unutrašnje i ekstrinzične puteve kao što je prethodno opisano [10,135]. Stoga bi kombinacija kurkumina s hemoterapijom ili radioterapijom mogla unaprijediti osjetljivost stanica raka na kemoterapiju ili terapiju zračenjem i poboljšati učinkovitost lijekova za kemoterapiju. Zaista, ekspresija kaspaze-3 i Baxa je povećana, ali je ekspresija Bcl-2 i HIF1 u U251 ćelijama smanjena nakon tretmana sa 20 i 30 µM kurkumina. Ekspresija HIF-1 i ENO1 u U251 ćelijama je smanjena. U hipoksičnim stanjima, HIF-1 može djelovati kao glavni transkripcijski faktor koji aktivira kodirane glikolitičke enzime uključujući ENO1. Dobro je dokumentovano da se povećana glikoliza smatra jednim od metaboličkih svojstava GBM [136]. Enolaza je važan glikolitički enzim, a ENO1 je njegova glavna izoforma, koja se izražava u GBM. U istoj studiji, ENO1 je smanjen što je rezultiralo supresijom rasta, migracije i invazivne progresije ćelija glioma. Zaključno, ENO1 bi mogao biti potencijalni ciljni gen za kurkumin i njegovi mehanizmi protiv raka mogu biti povezani s glikolitičkim i apoptotičkim putevima [137].

Ovi nalazi su potkrijepljeni nedavnim podacima istraživanja koji pokazuju da i nano micela-kurkumin i kurkumin u kombinaciji s erlotinibom smanjuju održivost, migraciju i invaziju humanih ćelija glioblastoma U87 in vitro. I invazija i migracija igraju važnu ulogu u metastazama raka. Zanimljivo je da je ekspresija faktora povezanih sa angiogenezom, uključujući VEGF, HIF-1, bFGF i Cox{4}}, bila značajno smanjena u U87 ćelijama humanog glioblastoma. S druge strane, kurkumin sam ili u kombinaciji s Erlotinibom povećava ekspresiju proteina povezanih s autofagijom (LC3-II, LC3-I i Beclin1) i modulira ekspresiju pro-apoptotičkih faktora Bax, kaspaza 8 i Bcl-2 sa proinflamatornim NF-κB (vidi sliku 2) [138]. Osim toga, činilo se da je ekspresija gena povezanih s Wnt putem, kao što su ciklin D1, ZEB1, -catenin i Twist, značajno smanjena kurkuminom [139]. Na molekularnom nivou, pokazalo se da kurkumin suzbija proliferaciju proliferacije GBM ćelija putem AKT/mTOR signalnog puta i da povećava ekspresiju PTEN. In vitro eksperimenti ove studije su dosljedno potvrđivali da kurkumin inhibira migraciju i invaziju ćelija U251 koje potiču iz humanog malignog Glioblastoma multiforme i stimulira apoptozu [140]. Predloženi su različiti pristupi kako bi se postigla poboljšana penetracija BBB-a i efektivno intracefalično oslobađanje lijeka te da bi se obezbijedili efikasni, ciljani terapeutski agensi za GBM. U ovim pristupima, kurkumin je inkapsuliran u površinski modificiranim poliamidoaminskim (PAMAM) dendrimerima četvrte generacije. Značajno, in vitro, upotreba inkapsuliranog kurkumina u terapijskim dozama značajno je smanjila održivost različitih ćelija glioblastoma iz tri različite vrste (U98, F98 i GL261) [141]. Poznato je da ćelije raka zahtijevaju visoko oksidativno stanje kako bi održale svoj rast i proliferaciju. Kao što je gore opisano, kurkumin je nutraceutski spoj poznat po svojim protuupalnim i antioksidativnim aktivnostima i stoga bi mogao biti novi alternativni potencijalni kandidat za liječenje razornog GBM. Međutim, procjena potencijala kurkumina za GBM povezana je s drugim postojećim tretmanima, ali zahtijeva buduću in vivo studiju s modelima glioblastoma glodavaca. Da bi se poboljšala penetracija BBB-a i postigla efikasna isporuka lijeka glioblastomu miša, korištena je nano micela osjetljivosti na smanjenje osjetljivosti (DOX/RVG-CSC) usmjerena na derivat polipeptida glikoproteina virusa bjesnila (RVG). Odgovarajući unos kurkumina stimuliše ukupnu repolarizaciju mikroglije, što zauzvrat stimuliše transformaciju GBM ćelija iz imunosupresivnog stanja M2 u osetljivi fenotip M1 [142]. Zbog svoje jedinstvene mikrookolinske kompatibilnosti i afiniteta za intracerebralne gliome, hondroitin sulfat (CHS) je korišten kao hidrofilni segment [143] i konjugiran s kurkuminom preko disulfidnih veza. To je dovelo do spontano samosastavljenih polimernih micela jezgro-ljuska u vodi. DOX/RVG-CSC posredovan RVG prodire u BBB, stiže do ciljnih područja tumorske ćelije, a zatim, nakon stimulacije visokom koncentracijom glutationa u GBM, oslobađa aktivni lijek [144]. Osim toga, nedavna otkrića pokazuju da kurkumin može igrati esencijalnu ulogu u eliminaciji rezidualnih GMB ćelija stimulacijom imunološkog sistema [145,146]. Ova nova uloga kurkumina u kontekstu GBM-a istražena je kroz seriju mehaničkih studija izvedenih na mišjim modelima GBM-a. Nedavno su Baidoo et al. proučavali su upotrebu urođenog imunog sistema u terapijskom pristupu eliminaciji ćelija raka. Otkrili su da tumori nose makrofage i mikrogliju u svojim nišama, ali uglavnom u stanju M2 koji promoviše tumor pod kontrolom citokina koji oslobađa tumor. Najznačajniji nalaz koji proizlazi iz njihovih rezultata je da je kurkumin inducirao repolarizaciju tumorskih makrofaga (TAM) u tumoricidni M1 fenotip koji proizvodi dušikov oksid (NO). Ovaj M2→M1 prekidač uključivao je potiskivanje STAT-3 posredovano kurkuminom i indukciju i aktivaciju STAT-1. Ovo regrutuje aktivirane prirodne ćelije ubice (NK) i citotoksični T (Tc) u tumor i posljedično eliminira i ćelije raka i matične ćelije raka.

Kao takav, ovaj pristup može pružiti opću strategiju za borbu protiv GBM-a, ali je potrebno više studija kako bi se bolje razumjele implikacije različitih srodnih faktora na puteve kurkumin-antikancer [147–150]. Pored toga, ovo je otvorilo mogućnost kliničkog ispitivanja faze I/II kod pacijenata sa GBM kako bi se istražila efikasnost njihove terapije zasnovane na kurkuminu da izazove repolarizaciju TAM-a. Ukratko, kurkumin može modulirati puteve povezane s GBM. Na primjer, kurkumin suzbija rast tumora blokiranjem puteva koji promovišu tumor NF-kB, PI3k/Akt/meta rapamicina (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinaze/pretvornika signala i aktivatora transkripcije (JAK/STAT3) i mitogena. -aktivirani putevi protein kinaze, dok su glavni geni za supresiju tumora (tj. p53 i p21 i kaspaza) bili pojačano regulirani [151]. U skladu sa svim in vitro nalazima kurkumina, prijavljeni su i drugi korisni in vivo efekti kurkumina na GBM (Tabela S1), uključujući inhibiciju migracije ćelija zavisne od matriksnih metaloproteinaza (MMP) i invazivne ćelijske proliferacije, što je kasnije dovelo do smanjen volumen tumora i, u isto vrijeme, duže vrijeme preživljavanja [137]. Svi razmatrani efekti kurkumina ukazuju na to da su funkcije/aktivnosti ćelija glioblastoma modulirane, a njihovo napredovanje je odgođeno (Slika 1). Međutim, profiliranje genoma tumora glioblastoma i identifikacija specifičnih ciljeva kurkumina za liječenje GBM ostaju važni u razumijevanju njegovih farmakoloških mehanizama i, što je još važnije, mogu pružiti teorijsku osnovu za racionalnu upotrebu kurkumina u kliničkoj praksi. Trebalo bi razmotriti dalja istraživanja za konačni konačan izvještaj o terapijskim efektima kurkumina u kliničkoj praksi samog ili u kombinaciji s lijekovima. Mogući indirektni efekti na zdravlje mozga i prevenciju glioblastoma preko osovine crijeva i mozga zahtijevaju daljnje istraživanje.

6. Kurkumin i epilepsija

Bolesti CNS-a su trenutno veliki društveni i individualni problem. Konkretno, najnoviji epidemiološki dokazi upućuju na to da epilepsija predstavlja sve raširenu grupu bolesti širom svijeta. Iz tog razloga se tokom godina razvija sve više lijekova i terapija za suzbijanje simptoma i učestalosti epileptičkih napadaja; međutim, mnogi od ovih lijekova su efikasni, ali su također odgovorni za ozbiljne i česte nuspojave. Nedavno su proučavane mnoge ljekovite biljke, a kurkumin je jedna od njih. Čini se da kurkumin igra ulogu u regulaciji nivoa monoamina u mozgu i to bi ukazivalo na moguće zaštitne efekte na kontrolu napadaja i kognitivna oštećenja (posebno na poremećaje pamćenja). Pokazalo se da kurkumin ima antioksidativni učinak 10 puta veći od vitamina E i predstavlja valjanu alternativu samom vitaminu E [152]. Kurkumin zaista može inhibirati transkripciju posredovanu NF-kB, inflamatorne citokine, inducibilni iNOS i Cox-2, što rezultira njegovim antioksidativnim i protuupalnim svojstvima [153]. Ova svojstva ukazuju na njegovu ulogu u neuroprotekciji i neuromodulaciji u opisanim procesima epileptogeneze (Tabela S1) (Slika 1). Antiepileptičko djelovanje kurkumina također se može postići povećanjem antiinflamatornih gena kao što su beta gen podjedinice interleukina-10 receptora, hemokinski ligand16 (CXCL16) i CXCL17 i NCSTN [154]. Nedavne pretkliničke studije su pokazale da kurkumin može igrati korisnu ulogu u epilepsiji i s njom povezanim poremećajima bez nuspojava ili neželjenih efekata [155,156]. Neke eksperimentalne studije zasnovane na modelu indukovane epilepsije izvijestile su o djelotvornosti kurkumina u odlaganju ili potpunom inhibiciji pojave napadaja [157]. Također se sugerira da kurkumin igra ulogu u određivanju regulacije nekih proteina kanala (CACNA1A i GABRD), što rezultira naknadnom inhibicijom napadaja izazvanih FeCl3- (Slika 2). Primjena kurkumina reproducira ljudske modele posttraumatske epilepsije [158].

Mikronizirani kurkumin pokazao je efikasnost uporedivu s onom antiepileptičkog lijeka valproata u inhibiciji toničko-kloničkih napadaja u PTZ-induciranim modelima epilepsije i kod larvi i kod odraslih zebrica [159]. U drugoj studiji, procjena protuupalnog i antikonvulzivnog učinka kurkumina nakon visokih doza FeCl3, primijenjenih uz ishranu i mjerenih u dijelovima na milijun (1500 ppm) pokazala je superiornu efikasnost u inhibiciji generaliziranih napadaja u usporedbi s niskim dozama (500 ppm). ) [160]. U modelu testa elektrošokova sa povećanjem napona kod miševa, kurkumin u dozi od 100 mg/kg oralno je povećao prag napadaja i kod akutne i kod kronične epilepsije (21 dan) [161]. Ovaj efekat je uporediv sa primenom fenitoina (25 mg/kg PO) [161]. U ovoj studiji je pronađeno smanjenje mortaliteta čak i uz kroničnu primjenu kurkumina, objašnjavajući antikonvulzivni učinak ove tvari. Daljnje pretkliničke studije potvrdile su njegovo antikonvulzivno i protuupalno djelovanje. Nadalje, utvrđeno je da kurkumin igra zaštitnu ulogu u preokretu različitih promjena oksidativnog stresa povezanih sa stimulacijom pilokarpinom [162]. Ovi podaci su također potvrđeni u drugoj studiji u kojoj je procjena doza kurkumina između 100 i 300 mg/kg bila korisna u smanjenju napadaja izazvanih pilokarpinom [163]. Kurkumin je također pokazao svoje djelovanje na epileptičko stanje. Zaista, studija Gupte et al. [164], predviđaju primjenu kurkumina u rasponu doza od 50-200 mg/kg otprilike 30 minuta prije stimulacije kainskom kiselinom. Autori ove studije su uočili zaštitni efekat kurkumina u povećanju latencije početka napadaja kada se davao u dozama između 100 i 200 mg/kg. Ista grupa je pokazala statistički značajno smanjenje incidencije napadaja [164]. Niže doze nisu pokazale kliničku efikasnost. Analiza životinjskog mozga je zatim pokazala kako su dugotrajni napadi podigli nivoe MDA i snizili nivoe glutationa. Ovaj efekat se mogao poništiti samo sa dozama od 100 i 200 mg/kg kurkumina. Niže doze nisu bile klinički korisne [164]. Kurkumin se također pokazao učinkovitim u smanjenju kognitivnog pada i oksidativnog stresa uzrokovanog kroničnom upotrebom antiepileptičkih lijekova kao što su fenobarbital i karbamazepin koji se široko koriste u kliničkoj praksi [165]. Osim toga, efikasnost kurkumina kod poremećaja povezanih s epilepsijom također je potvrđena studijama s mužjacima Wistar pacova u PTZ-induciranoj metodi. U ovoj studiji, primjena 300 mg/kg kurkumina rezultirala je i poboljšanjem početka PTZ-induciranih napadaja i smanjenjem oksidativnog stresa i smanjenjem kognitivnog pada [165]. Kao što je poznato, kronična primjena nekih antiepileptičkih lijekova kao što su karbamazepin i fenobarbital može uzrokovati kognitivni pad za koji se vjeruje da je uzrokovan oksidativnim stresom. Pokazalo se da kurkumin, kada se primjenjuje zajedno s ovim antiepileptičkim lijekovima, preokreće ovaj kognitivni pad, kao i parametre oksidativnog stresa [165]. Druge studije, koje su ispitivale efikasnost kurkumina kod neuroloških i psihijatrijskih poremećaja, uključujući kognitivni pad, pokazale su da nije primećeno napredovanje kognitivnog pada kod miševa koji su unosili kurkumin u poređenju sa kognitivnim padom kod miševa koji su unosili fenitoin [166]. Injekcija piperina zajedno s kurkuminom mogla bi poboljšati njegovu bioraspoloživost i učiniti njegovo antiepileptičko djelovanje još efikasnijim [167]. Ove studije su vrlo ohrabrujuće i predstavljaju osnovu za buduća istraživanja uprkos tome što postoje ograničenja u pogledu teške reproducibilnosti ljudskih epileptogenih mreža počevši od eksperimentalnih modela i poteškoća u pretvaranju doza primijenjenih u eksperimentalnim modelima u doze za ljude.

7. Zaključci

Prirodni spoj kurkumin ima antioksidativna i protuupalna svojstva, te ima zaštitno djelovanje djelovanjem na različite ćelijske puteve. U ovom pregledu smo fokusirali našu pažnju na terapeutske efekte kurkumina kod neurodegenerativnih poremećaja kao što su AD, PD, MS, glioblastom i epilepsija modulacijom različitih molekularnih puteva u moždanim ćelijama (vidi tabelu S1 i sliku 2). Ekstracelularne vezikule ili nanovezikule mogu poboljšati topljivost i bioraspoloživost kurkumina u mozgu, ali do sada primjena ovih novih načina isporuke kurkumina nije u potpunosti istražena kod neurodegenerativnih bolesti. Stoga, više istraživanja koja koriste ove terapijske biomolekule mogu dovesti do pozitivnog ishoda za neuroprotekciju. Ove nove studije mogu biti fokusirane na (1) poboljšanje sistema za isporuku lijekova kako bi se poboljšala bioraspoloživost i BBB permeabilnost kurkumina; (2) dalje kliničke studije kako bi se ustanovila efikasnija doza ovih biomolekula koji transportuju kurkumin za liječenje neurodegenerativnih poremećaja; (3) istraživanje signalnih puteva koje terapeutske biomolekule koriste da izazovu neuroprotekciju. Rezultati opisani u ovom pregledu su ohrabrujući, ali su potrebna dalja istraživanja kako bi se optimizirala upotreba kurkumina u prevenciji i liječenju neurodegenerativnih bolesti.

Reference 

1. Shrishail, D.; Harish, KH; Ravichandra, H.; Tulsianand, G.; Shruthi, SD Kurkuma: Dragocjeni lijek prirode. Azijski J. Pharm. Clin. Res. 2013, 6, 10–16. 2. Priyadarsini, KI Hemija kurkumina: od ekstrakcije do terapeutskog sredstva. Molecules 2014, 19, 20091–20112. [CrossRef] [PubMed] 3. Goel, A.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB Kurkumin kao "kurkumin": Od kuhinje do klinike. Biochem. Pharmacol. 2008, 75, 787–809. [CrossRef] [PubMed] 4. Panahi, Y.; Khalili, N.; Sahebi, E.; Namazi, S.; Karimian, MS; Majeed, M.; Sahebkar, A. Antioksidativni efekti kurkuminoida kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Inflammofarmakologija 2017, 25, 25–31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; Keihanian, F.; Butler, AE; Bagheri, RK; Atkin, SL; Sahebkar, A. Kurkumin kod srčane insuficijencije: izbor za komplementarnu terapiju? Pharmacol. Res. 2018, 131, 112–119. [CrossRef] [PubMed] 6. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; SimentalMendia, LE; Sahebkar, A. Kurkumin snižava lipide u serumu i mokraćnu kiselinu kod subjekata s nealkoholnom masnom bolešću jetre: randomizirano kontrolirano ispitivanje. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 223–229. [CrossRef] 7. Rahmani, S.; Asgary, S.; Askari, G.; Keshvari, M.; Hatamipour, M.; Feizi, A.; Sahebkar, A. Liječenje nealkoholne bolesti masne jetre kurkuminom: randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje. Phytother. Res. 2016, 30, 1540–1548. [CrossRef] 8. NargesAmel, Z.; Matteo, P.; Thomas, PJ; Amirhossein, S. Postoji li uloga suplementacije kurkumina u liječenju nealkoholne bolesti masne jetre? Podaci predlažu da. Curr. Pharm. Des. 2017, 23, 969–982. 9. Sahebkar, A.; Ciceron, AFG; Simental-Mendía, LE; Aggarwal, BB; Gupta, SC Kurkumin smanjuje nivoe faktora nekroze humanog tumora: sistematski pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija. Pharmacol. Res. 2016, 107, 234–242. [CrossRef] 10. Trotta, T.; Panaro, MA; Prifti, E.; Porro, C. Modulacija bioloških aktivnosti u glioblastomu posredovanom kurkuminom. Nutr. Cancer 2019, 71, 1241–1253. [CrossRef] 11. Parsamanesh, N.; Moossavi, M.; Bahrami, A.; Butler, AE; Sahebkar, A. Terapeutski potencijal kurkumina u dijabetičkim komplikacijama. Pharmacol. Res. 2018, 136, 181–193. [CrossRef]

12. Panaro, MA; Corrado, A.; Benameur, T.; Paolo, CF; Cici, D.; Porro, C. Nova uloga kurkumina u modulaciji TLR-4 signalnog puta: Fokus na neuroprotektivna i antireumatska svojstva. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2299. [Unakrsna referenca] 13. Benameur, T.; Soleti, R.; Panaro, MA; La Torre, ME; Monda, V.; Messina, G.; Porro, C. Kurkumin kao potencijalni prirodni spoj protiv starenja: Fokus na mozak. Molecules 2021, 26, 4794. [CrossRef] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Curcumin: Effective Inhibitor of Interleukin-6. Curr. Pharm. Des. 2017, 23, 921–931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciulli, A.; Trotta, T.; Lofrumento, DD; Panaro, MA Kurkumin reguliše antiinflamatorne odgovore putem JAK/STAT/SOCS signalnog puta u BV-2 mikroglijalnim ćelijama. Biology 2019, 8, 51. [CrossRef] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; Okonogi, S.; Schiffelers, RM; Hennink, WE Nanoformulacije kurkumina: Pregled farmaceutskih svojstava i pretkliničkih studija i kliničkih podataka koji se odnose na liječenje raka. Biomaterials 2014, 35, 3365–3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalan-Latorre, A.; Ravaghi, M.; Manca, ML; Caddeo, C.; Marongiu, F.; Ennas, G.; Escribano-Ferrer, E.; Peris, JE; Diez-Sales, O.; Fadda, AM; et al. Lipozomi sušeni smrzavanjem eudragit-hijaluronan višekomponentni liposomi za poboljšanje intestinalne bioraspoloživosti kurkumina. EUR. J. Pharm. Biopharm. 2016, 107, 49–55. [CrossRef] 18. Huang, M.; Liang, C.; Tan, C.; Huang, S.; Ying, R.; Wang, Y.; Wang, Z.; Zhang, Y. Ko-kapsulacija liposoma kao strategija za isporuku kurkumina i resveratrola. Funkcija hrane. 2019, 10, 6447–6458. [CrossRef] 19. Hu, X.; Yang, FF; Quan, LH; Liu, CY; Liu, XM; Ehrhardt, C.; Liao, YH Pulmonary isporučila polimerne micele – farmakokinetička procjena i studije biodistribucije. EUR. J. Pharm. Biopharm. 2014, 88, 1064–1075. [CrossRef] 20. Li, Z.; Shi, M.; Li, N.; Xu, R. Primjena funkcionalnih biokompatibilnih nanomaterijala za poboljšanje bioraspoloživosti kurkumina. Front. Chem. 2020, 8, 589957. [CrossRef] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; Noronha, MA; Kurnik, IS; Câmara, MCC; Vieira, JM; Abrunhosa, L.; Martins, JT; Alves, TFR; Tundisi, LL; Ataide, JA; et al. Inkapsulacija kurkumina u nanostrukturama za terapiju raka: 10-godišnji pregled. Int. J. Pharm. 2021, 604, 120534. [CrossRef] [PubMed] 22. Soleti, R.; Andriantsitohaina, R.; Martinez, MC Utjecaj polifenola na nivoe i efekte ekstracelularnih vezikula i njihova svojstva kao alata za isporuku lijekova za ishranu i zdravlje. Arch. Biochem. Biophys. 2018, 644, 57–63. [CrossRef] [PubMed] 23. Sun, D.; Zhuang, X.; Xiang, X.; Liu, Y.; Zhang, S.; Liu, C.; Barnes, S.; Grizzle, W.; Miller, D.; Zhang, HG Novi sistem za isporuku lijeka nanočesticama: Protuupalna aktivnost kurkumina je pojačana kada se inkapsulira u egzozome. Mol. Ther. 2010, 18, 1606–1614. [CrossRef] [PubMed] 24. Zhuang, X.; Xiang, X.; Grizzle, W.; Sun, D.; Zhang, S.; Axtell, RC; Ju, S.; Mu, J.; Zhang, L.; Steinman, L.; et al. Liječenje upalnih bolesti mozga isporukom inkapsuliranih protuupalnih lijekova egzozoma iz nazalne regije u mozak. Mol. Ther. 2011, 19, 1769–1779. [CrossRef] [PubMed] 25. He, R.; Jiang, Y.; Shi, Y.; Liang, J.; Zhao, L. Egzozomi opterećeni kurkuminom ciljaju ishemijsko moždano tkivo i ublažavaju reperfuzijsku ozljedu cerebralne ishemije inhibiranjem mitohondrijalne apoptoze posredovane ROS-om. Mater. Sci. inž. C Mater. Biol. Appl. 2020, 117, 111314. [CrossRef] [PubMed] 26. Fathi, M.; Mozafari, MR; Mohebbi, M. Nanokapsulacija sastojaka hrane korištenjem sistema za isporuku na bazi lipida. Trends Food Sci. Technol. 2012, 23, 13–27. [CrossRef] 27. Mohajeri, M.; Sadeghizadeh, M.; Najafifi, F.; Javan, M. Polimerizovani nano-kurkumin ublažava neurološke simptome u EAE modelu multiple skleroze kroz smanjenje upalnih i oksidativnih procesa i poboljšanje neuroprotekcije i popravku mijelina. Neuropharmacology 2015, 99, 156–167. [CrossRef] 28. Zhang, ZY; Jiang, M.; Fang, J.; Yang, MF; Zhang, S.; Yin, YX; Li, DW; Mao, LL; Fu, XY; Hou, YJ; et al. Povećani terapeutski potencijal nano-kurkumina protiv poremećaja krvno-moždane barijere izazvane subarahnoidalnim krvarenjem putem inhibicije upalnog odgovora i oksidativnog stresa. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1–14. [CrossRef] 29. Abdolahi, M.; Sarraf, P.; Javanbakht, MH; Honarvar, NM; Hatami, M.; Soveyd, N.; Tafakhori, A.; Sedighiyan, M.; Đalali, M.; Jafarieh, A.; et al. Nova kombinacija ω-3 masnih kiselina i nano-kurkumina modulira ekspresiju gena interleukina-6 i nivoe serumskog C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti kod pacijenata s migrenom: randomizirana klinička studija. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2018, 17, 430–438. [CrossRef] 30. Sokolik, VV Utjecaj liposomske forme kurkumina na angiotenzin konvertirajuću aktivnost, citokine i kognitivne karakteristike pacova sa modelom Alchajmerove bolesti. Biotechnol. Acta 2015, 8, 48–55. [CrossRef] 31. Yang, Z.; Lin, PJ; Levey, A. Monetarni troškovi demencije u Sjedinjenim Državama. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. Brown, RC; Lockwood, AH; Sonawane, BR Neurodegenerativne bolesti: Pregled faktora rizika okoline. Environ. Health Perspect. 2005, 113, 1250–1256. [CrossRef] [PubMed] 33. Chen, M.; Cai, H.; Yu, C.; Wu, P.; Fu, Y.; Xu, X.; Fan, R.; Xu, C.; Chen, Y.; Wang, L.; et al. Salidrozid ispoljava zaštitne efekte protiv plućne arterijske hipertenzije izazvane hroničnom hipoksijom putem AMPK 1-zavisnih puteva. Am. J. Transl. Res. 2016, 8, 12–27. [PubMed] 34. Sofroniew, MV; Vinters, HV Astrociti: Biologija i patologija. Acta Neuropathol. 2010, 119, 7–35. [CrossRef] 35. Barres, BA Misterija i magija glije: perspektiva njihove uloge u zdravlju i bolesti. Neuron 2008, 60, 430–440. [CrossRef] 36. Lane, CA; Hardy, J.; Schott, JM Alchajmerova bolest. EUR. J. Neurol. 2018, 25, 59–70. [CrossRef] 37. Tiwari, S.; Atluri, V.; Kaushik, A.; Yndart, A.; Nair, M. Alchajmerova bolest: Patogeneza, dijagnostika i terapija. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 5541–5554. [CrossRef]

38. Eftekharzadeh, B.; Daigle, JG; Kapinos, LE; Coyne, A.; Schiantarelli, J.; Carlomagno, Y.; Cook, C.; Miller, SJ; Dujardin, S.; Amaral, AS; et al. Tau protein remeti nukleocitoplazmatski transport kod Alchajmerove bolesti. Neuron 2018, 99, 925–940. [CrossRef] 39. De Strooper, B.; Woodgett, J. Alchajmerova bolest: Mentalno uklanjanje plaka. Nature 2003, 423, 392–393. [CrossRef] [PubMed] 40. Lee, VM; Goedert, M.; Trojanowski, JQ Neurodegenerativne tauopatije. Annu. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121–1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Small, SA; Duff, K. Povezivanje Abeta i tau kod kasne Alchajmerove bolesti: hipoteza dvostrukog puta. Neuron 2008, 60, 534–542. [CrossRef] 42. Scheltens, P.; Blennow, K.; Breteler, MM; de Strooper, B.; Frisoni, GB; Salloway, S.; Van der Flier, WM Alchajmerova bolest. Lancet 2016, 388, 505–517. [CrossRef] 43. Lalli, G.; Schott, JM; Hardy, J.; De Strooper, B. Aducanumab: Nova faza u terapijskom razvoju za Alchajmerovu bolest? EMBO Mol. Med. 2021, 13, e14781. [CrossRef] 44. Ansari, N.; Khodagholi, F. Prirodni proizvodi kao obećavajući kandidati za lijekove za liječenje Alchajmerove bolesti: aspekt molekularnog mehanizma. Curr. Neuropharmacol. 2013, 11, 414–429. [CrossRef] [PubMed] 45. Tang, M.; Taghibiglou, C. Mehanizmi djelovanja kurkumina kod Alchajmerove bolesti. J. Alchajmerova bolest. 2017, 58, 1003–1016. [CrossRef] 46. Yang, F.; Lim, GP; Begum, AN; Ubeda, OJ; Simmons, MR; Ambegaokar, SS; Chen, PP; Kayed, R.; Glabe, CG; Frautschy, SA; et al. Kurkumin inhibira stvaranje amiloidnih beta oligomera i fibrila, veže plakove i smanjuje amiloid in vivo. J. Biol. Chem. 2005, 280, 5892–5901. [CrossRef] [PubMed] 47. Di Martino, RMC; De Simone, A.; Andrisano, V.; Bisignano, P.; Bisi, A.; Gobbi, S.; Rampa, A.; Fato, R.; Bergamini, C.; Perez, DI; et al. Raznovrsnost kurkuminske skele: Otkriće moćnih i izbalansiranih dvostrukih BACE-1 i GSK-3 inhibitora. J. Med. Chem. 2016, 59, 531–544. [CrossRef] [PubMed] 48. Zheng, K.; Dai, X.; Xiao, N.; Wu, X.; Wei, Z.; Fang, W.; Zhu, Y.; Zhang, J.; Chen, X. Kurkumin poboljšava smanjenje pamćenja putem inhibicije ekspresije BACE1 i patologije -amiloida kod 5×FAD transgenih miševa. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1967–1977. [CrossRef] 49. Xiong, Z.; Hongmei, Z.; Lu, S.; Yu, L. Kurkumin posreduje aktivnost presenilina-1 za smanjenje proizvodnje -amiloida u modelu Alchajmerove bolesti. Pharmacol. Rep. 2011, 63, 1101–1108. [CrossRef] 50. Calabrò, M.; Rinaldi, C.; Santoro, G.; Crisafulli, C. Biološki putevi Alchajmerove bolesti: Pregled. AIMS Neurosci. 2021, 8, 86–132. [CrossRef] [PubMed] 51. Huang, HC; Tang, D.; Xu, K.; Jiang, ZF Kurkumin smanjuje amiloid- -indukovanu tau hiperfosforilaciju u ćelijama humanog neuroblastoma SH-SY5Y uključujući PTEN/Akt/GSK-3 signalni put. J. Recept. Signal Transduct. 2014, 34, 26–37. [CrossRef] 52. Hoppe, JB; Coradini, K.; Frozza, RL; Oliveira, CM; Meneghetti, AB; Bernardi, A.; Pires, ES; Beck, RC; Salbego, CG Slobodni i nanokapsulirani kurkumin suzbijaju kognitivna oštećenja izazvana amiloidom kod pacova: Uključivanje BDNF i Akt/GSK-3 signalnog puta. Neurobiol. Naučite. Mem. 2013, 106, 134–144. [CrossRef] 53. Garcia-Alloza, M.; Borrelli, LA; Rozkalne, A.; Hyman, BT; Bacskai, BJ Kurkumin označava amiloidnu patologiju in vivo, razbija postojeće plakove i djelimično obnavlja izobličene neurite u Alchajmerovom mišjem modelu: Kurkumin preokreće amiloidnu patologiju in vivo. J. Neurochem. 2007, 102, 1095–1104. [CrossRef] 54. Reinke, AA; Gestwicki, JE Odnosi strukture aktivnosti inhibitora amiloidne beta-agregacije na bazi kurkumina: Utjecaj dužine linkera i fleksibilnosti. Chem. Biol. Drug Des. 2007, 70, 206–215. [CrossRef] 55. Thapa, A.; Vernon, BC; De la Peña, K.; Soliz, G.; Moreno, HA; López, GP; Chi, EY Neurozaštita posredovana membranom kurkuminom od toksičnosti izazvane amiloid- -peptidom. Langmuir 2013, 29, 11713–11723. [CrossRef] 56. Thapa, A.; Jett, SD; Chi, EY Kurkumin smanjuje toksičnost amiloidnih agregata i modulira put agregacije amiloida. ACS Chem. Neurosci. 2016, 7, 56–68. [CrossRef] 57. Huang, HC; Chang, P.; Lu, SY; Zheng, BW; Jiang, ZF Zaštita kurkumina od oštećenja i smrti ćelija izazvanih amiloidom- - uključuje prevenciju intracelularnog Ca2 plus povišenja posredovanog NMDA receptorom. J. Recept. Signal Transduct. 2015, 35, 450–457. [CrossRef] 58. Patil, SP; Tran, N.; Geekiyanage, H.; Liu, L.; Chan, C. Kurkuminom izazvana regulacija anti-tau kohaperona BAG2 u primarnim kortikalnim neuronima pacova. Neurosci. Lett. 2013, 554, 121–125. [CrossRef] [PubMed] 59. Miyasaka, T.; Xie, C.; Yoshimura, S.; Shinzaki, Y.; Yoshina, S.; Kage-Nakadai, E.; Mitani, S.; Ihara, Y. Kurkumin poboljšava tau-indukovanu neuronsku disfunkciju nematoda. Neurobiol. Starenje 2016, 39, 69–81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre, M. Funkcija mikroglije kod Alchajmerove bolesti. Front. Pharmacol. 2012, 3, 14. [CrossRef] [PubMed] 61. Cai, Z.; Hussain, MD; Yan, LJ Microglia, neuroinflamacija i beta-amiloidni protein u Alchajmerovoj bolesti. Int. J. Neurosci. 2014, 124, 307–321. [CrossRef] [PubMed] 62. Sundaram, JR; Poore, CP; Sulaimee, NHB; Pareek, T.; Cheong, WF; Wenk, MR; Pant, HC; Frautschy, SA; Niska, CM; Kesavapany, S. Kurkumin ublažava neuroinflamaciju, neurodegeneraciju i deficite pamćenja u p25 transgenom modelu miša koji nosi obilježja Alchajmerove bolesti. J. Alzheimers Dis. 2017, 60, 1429–1442. [CrossRef] 63. Shi, X.; Zheng, Z.; Li, J.; Xiao, Z.; Qi, W.; Zhang, A.; Wu, Q.; Fang, Y. Kurkumin inhibira mikroglijalne inflamatorne odgovore izazvane A in vitro: Uključivanje ERK1/2 i p38 signalnih puteva. Neurosci. Lett. 2015, 594, 105–110. [CrossRef]64. Cianciulli, A.; Calvello, R.; Porro, C.; Trotta, T.; Salvatore, R.; Panaro, MA PI3k/Akt signalni put igra ključnu ulogu u protuupalnim efektima kurkumina u mikroglijama aktiviranim LPS-om. Int. Immunopharmacol. 2016, 36, 282–290. [CrossRef] 65. Zhang, L.; Fiala, M.; Cashman, J.; Sayre, J.; Espinosa, A.; Mahanian, M.; Zaghi, J.; Badmaev, V.; Graves, MC; Bernard, G.; et al. Kurkuminoidi povećavaju apsorpciju amiloida beta od strane makrofaga pacijenata sa Alchajmerovom bolešću. J. Alzheimers Dis. 2006, 10, 1–7. [CrossRef] 66. Mu, Y.; Gage, FH Hipokampalna neurogeneza odraslih i njena uloga u Alchajmerovoj bolesti. Mol. Neurodegener. 2011, 6, 85. [CrossRef] 67. Begum, AN; Jones, MR; Lim, GP; Morihara, T.; Kim, P.; Heath, DD; Rock, CL; Pruitt, MA; Yang, F.; Hudspeth, B.; et al. Struktura-funkcija kurkumina, bioraspoloživost i efikasnost u modelima neuroinflamacije i Alchajmerove bolesti. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326, 196–208. [CrossRef] [PubMed] 68. Baum, L.; Lam, CWK; Cheung, SK; Kwok, T.; Lui, V.; Tsoh, J.; Lam, L.; Leung, V.; Hui, E.; Ng, C.; et al. Šestomjesečno randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, pilot kliničko ispitivanje kurkumina kod pacijenata s Alchajmerovom bolešću. J. Clin. Psychopharmacol. 2008, 28, 110–113. [CrossRef] 69. Ringman, JM; Frautschy, SA; Teng, E.; Begum, AN; Bardens, J.; Beigi, M.; Gylys, KH; Badmaev, V.; Heath, DD; Apostolova, LG; et al. Oralni kurkumin za Alchajmerovu bolest: podnošljivost i efikasnost u 24-sedmičnoj randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji. Alchajmerova rez. Ther. 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Small, GW; Siddarth, P.; Li, ZP; Miller, KJ; Ercoli, L.; Emerson, ND; Martinez, J.; Wong, KP; Liu, J.; Merrill, DA; et al. Memorijski i moždani amiloidni i tau efekti bioraspoloživog oblika kurkumina kod nedementnih odraslih osoba: dvostruko slijepo, placebom kontrolirano 18-mjesečno ispitivanje. Am. J. Geriatr. Psihijatrija 2018, 26, 266–277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou, SD; van Amelsvoort, TAMJ; Prickaerts, J.; Vingerhoets, C. Efekat kurkumina na kogniciju kod Alchajmerove bolesti i zdravog starenja: Sistematski pregled pretkliničkih i kliničkih studija. Brain Res. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. Evropsko udruženje za Parkinsonovu bolest. Dostupno na mreži: https://www.epda.eu.com/ (pristupljeno 3. novembra 2021.). 73. Abdul-Latif, R.; Stupans, I.; Allahham, A.; Adhikari, B.; Thrimawithana, T. Prirodni antioksidansi u liječenju Parkinsonove bolesti: Pregled dokaza iz ćelijske linije i životinjskih modela. J. Integr. Med. 2021, 19, 300–310. [CrossRef] [PubMed] 74. Lázaro, DF; Pavlou, MAS; Outeiro, TF Ćelijski modeli kao alati za proučavanje uloge alfa-sinukleina u Parkinsonovoj bolesti. Exp. Neurol. 2017, 298 Pt B, 162–171. [CrossRef] 75. Moors, T.; Paciotti, S.; Chiasserini, D.; Calabresi, P.; Parnetti, L.; Beccari, T.; van de Berg, WDJ Lizozomska disfunkcija i agregacija -sinukleina u Parkinsonovoj bolesti: Dijagnostičke veze. Mov. Disord. 2016, 31, 791–801. [CrossRef] 76. MonzioCompagnoni, G.; Di Fonzo, A.; Corti, S.; Comi, GP; Bresolin, N.; Masliah, E. Uloga mitohondrija u neurodegenerativnim bolestima: lekcija iz Alchajmerove i Parkinsonove bolesti. Mol. Neurobiol. 2020, 57, 2959–2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; van Dyk, HC; Engelbrecht, L.; van der Westhuizen, FH; Kinnear, C.; Loos, B.; Bardien, S. Curcumin spašava PINK1 SH-SY5Y stanični model Parkinsonove bolesti od mitohondrijalne disfunkcije i ćelijske smrti. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 2752–2762. [CrossRef] [PubMed] 78. Abrahams, S.; Miller, HC; Lombard, C.; van der Westhuizen, FH; Bardien, S. Kurkumin predtretman može zaštititi od oštećenja mitohondrija kod LRRK2-mutantne Parkinsonove bolesti i zdravih kontrolnih fifibroblasta. Biochem. Biophys. Rep. 2021, 27, 101035. [Unakrsna referenca] 79. Motawi, TK; Sadik, NAH; Hamed, MA; Ali, SA; Khalil, WKB; Ahmed, YR Potencijalni terapijski efekti antagoniziranja adenozin A2A receptora, kurkumina i niacina u modelu miševa Parkinsonove bolesti izazvane rotenonom. Mol. Cell. Biochem. 2020, 465, 89–102. [CrossRef] 80. Benigni, A.; Cassis, P.; Remuzzi, G. Angiotenzin II ponovo pregledan: Nove uloge u inflamaciji, imunologiji i starenju. EMBO Mol. Med. 2010, 2, 247–257. [CrossRef] 81. Naser, A.; Aziz, WM; Ahmed, YR; Khalil, W.; Hamed, M. Bolest slična parkinsonizmu izazvana rotenonom kod pacova: Uloga u liječenju kurkumina, dopaminskog agonista i antagonista adenozinskog A2A receptora. Curr. Aging Sci. 2021. [CrossRef] 82. Kamelabad, MR; Sardroodi, JJ; Ebrahimzadeh, AR; Ajamgard, M. Utjecaj kurkumina i ružmarinske kiseline na narušavanje općih svojstava oligomera alfa-sinukleina: simulacija molekularne dinamike. J. Mol. Graf. Model. 2021, 107, 107963. [Unakrsna referenca] 83. Li, S.; Sun, X.; Bi, L.; Tong, Y.; Liu, X. Napredak istraživanja o terapeutskim efektima sastojaka prirodnih proizvoda na Parkinsonovu bolest regulacijom autofagije. Evid.-Based Complement. Altern. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] 84. Wu, Y.; Liang, S.; Xu, B.; Zhang, R.; Xu, L. Zaštitni učinak kurkumina na dopaminske neurone kod Parkinsonove bolesti i njen mehanizam. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–486. 85. Zhao, E.; Czaja, MJ Transkripcijski faktor EB: Centralni regulator autofagosoma i lizosoma. Hepatologija 2012, 55, 1632–1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; Balabio, A. TFEB na prvi pogled. J. Cell Sci. 2016, 129, 2475–2481. [CrossRef] 87. Wang, Z.; Yang, C.; Liu, J.; Chun-Kit Tong, B.; Zhu, Z.; Malampati, S.; Gopalkrishnashetty, S.; Cheung, KH; Iyaswamy, A.; Su, C.; et al. Derivat kurkumina aktivira TFEB i štiti od Parkinsonove neurotoksičnosti in vitro. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1515. [CrossRef] [PubMed] 88. Wang, X.; Dong, Y.; Zhang, Y.; Li, T.; Xie, Z. Sevoflfluran inducira kognitivno oštećenje kod mladih miševa putem autofagije. PLOS ONE 2019, 14, e0216372. [CrossRef]