Nove mogućnosti za liječenje IgA nefropatije, Tetacept IgA nefropatija Istraživački podaci predstavljeni na CNA 2023.

IgA nefropatija (IgAN) je najčešća primarna glomerularna bolest sa lošom prognozom i vodeći je uzrok završnog stadijuma bubrežne bolesti (ESRD) u zemljama istočne Azije. Među kineskim pacijentima sa primarnim glomerulonefritisom, IgAN čini skoro polovinu slučajeva [1]. Trenutno se hormoni i tradicionalni imunosupresivi još uvijek koriste klinički, ali su njihovi efekti ograničeni i ne mogu zadovoljiti potrebe liječenja pacijenata.

Click to cistanche herba za bolest bubrega

jula 20-23, 2023., "Akademski godišnji sastanak 2023. Nefrološkog ogranka Kineskog udruženja ljekara (CNA)" održan je svečano u Qingdaou. Stručnjaci iz cijele zemlje su pozvani da komuniciraju, razmjenjuju klinička iskustva i istražuju nove koncepte discipline.

Dana 21. jula 2023., CNA2023 je održao Tatacept satelitski sastanak. Na sastanku se razgovaralo o trenutnim poteškoćama sa kojima se suočava liječenje IgAN-om u zemlji i inostranstvu, podijeljeni su rezultati kliničke studije faze II Tatacepta i dat je novi tretman za IgAN pacijente. smjer.

Interpretacija podataka faze II studije tatacepta u IgAN

Sastanak je održan pod pokroviteljstvom prof. Shao Fengmina iz Narodne bolnice u provinciji Henan i prof. Xu Yana iz pridružene bolnice Univerziteta Qingdao. Prof. Zhang Hong iz Prve bolnice Univerziteta u Pekingu je protumačio i podijelio "Podatke studije II faze tatacepta u liječenju IgAN-a".

IgAN je bolest koju karakterizira taloženje primarnog IgA u glomerulu, a dugoročna klinička prognoza je loša. Neki članci sugeriraju [2] da će se gotovo svi IgAN pacijenti suočiti s ishodom bubrežne insuficijencije u svom životu, čak i ako se pacijenti koji se tradicionalno smatraju niskorizičnim (proteinurija u prosjeku u vremenu<0.44g/g) still have a 20% chance of progressing to ESRD within 10 years.

Trenutno, IgAN-u još uvijek nedostaje specifičan tretman. U "2021 KDIGO smjernicama za glomerulonefritis" [3] je istaknuto da liječenje IgAN-a treba da bude uglavnom potporno, odnosno korištenje dovoljnih ili toleriranih doza inhibitora renin-angiotenzin sistema (RASi), kontrola Krvni pritisak, minimizirajte kardiovaskularni rizik i prilagodite način života. Ako je protein u urinu pacijenta i dalje > 0.75-1g/d nakon 90 dana liječenja, to ukazuje da pacijent ima rizik od progresivnog gubitka funkcije bubrega. Kada pacijentova stopa glomerularne filtracije (eGFR) > 30ml/min/1,73m2, razmislite o početku terapije glukokortikoidima u trajanju od 6-8 mjeseci. Smjernice ne preporučuju korištenje drugih imunosupresivnih terapija za opće pacijente, a biološki agensi ili ciljani lijekovi koji su trenutno u razvoju su još uvijek u fazi II i III kliničkog istraživanja i nisu formirani klinički dokazi.

10-godišnja međunarodna multicentrična studija TESTING studija[4] modificirala je preporučenu dozu metilprednizolona u kombinaciji sa sulfonamidima. U poređenju sa placebom, liječenje u trajanju od 6-9 mjeseci može značajno smanjiti oštećenje bubrega za 40 posto. Rizik kompozitnog ishoda pruža dostupan i ekonomičan plan liječenja za kliniku. Ali i pored toga, skoro jedna trećina pacijenata i dalje ima progresiju bolesti, a trenutne metode liječenja ne mogu zadovoljiti potrebe pacijenata, te je hitno potreban razvoj novih lijekova.

Analiza asocijacije na nivou genoma (GWAS) pronašla je više od 30 gena osjetljivosti na IgAN, a neke studije [5] su istakle da imunitet crijevne sluznice igra ključnu ulogu u patogenezi i napredovanju IgAN. Promjene u lokalnom crijevnom mikrookruženju mogu dovesti do crijevne imunološke neravnoteže, a zatim transformirati crijevne B stanice u plazma ćelije, prekomjerno lučiti IgA1 antitijelo s nedostatkom galaktoze (Gd-IgA1) i dovesti do IgAN. B limfocitni stimulirajući faktor (BLyS) i ligand koji indukuje proliferaciju (APRIL) su važni citokini koji vode do IgAN, koji poduzimaju sazrijevanje, proliferaciju i diferencijaciju B stanica, te transformaciju i preživljavanje plazma ćelija, a važni su u IgAN-u. . Cilj intervencije. Nekoliko studija je također pokazalo da prekomjerna ekspresija BLyS može promovirati abnormalnu glikozilaciju IgA i taloženje imunoloških kompleksa u bubrezima, a ekspresija APRIL-a može inducirati proizvodnju Gd-IgA1.

Trenutno, mnoge studije [6-7] koriste APRIL monoklonsko antitijelo ili BLyS plus APRIL dvostruko antitijelo za liječenje IgAN, a rezultati pokazuju da inhibicijom BLyS i APRIL, IgAN pacijenti mogu smanjiti imunoglobulin i poboljšati proteinuriju. Dajte nove ideje za liječenje IgAN-a.

Tetacept, kao fuzioni protein sa dvostrukim ciljnim receptorom i antitijelom, može istovremeno ciljati BLyS i APRIL, postići višestepenu inhibiciju sazrevanja i diferencijacije B ćelija i blokirati razvoj bolesti uzvodno od IgAN patogeneze.

Klinička studija faze II Tetacepta [8] uključivala je 44 pacijenta sa IgAN-om u 25 domaćih bolnica. Kriterijumi za uključivanje su potvrđeni biopsijom bubrega, protein u urinu veći ili jednak 0.75g/d, i eGFR > 35ml/min/1,73 m2 Pacijenti sa visokim rizikom od progresije IgAN. Studija je nasumično podijeljena u tri grupe. Dvije terapijske grupe primale su subkutane injekcije Tetacepta od 240 mg i 160 mg sedmično, respektivno, ukupno 24 sedmice.

Rezultati su pokazali da Tetacept može značajno poboljšati protein u urinu kod IgAN pacijenata, a urinarni protein u liječenoj grupi od 240mg se smanjio za 0,89 g/d u poređenju sa početnom linijom, dostižući omjer smanjenja od skoro 50 posto. Istovremeno, eGFR u liječenoj grupi ostao je stabilan tokom liječenja Tetaceptom. Osim toga, u pogledu sigurnosti lijekova, studija je otkrila da praćenjem serumskih IgA, IgM i IgG pacijenata, Tetacept može dovesti do velikog smanjenja IgA i blagog smanjenja IgG i IgM, izbjegavajući neželjene reakcije uzrokovane prekomjernim smanjenje IgG i IgM. Glavne neželjene reakcije tokom perioda lečenja bile su bol na mestu injekcije, infekcija i druge neželjene reakcije, a stopa incidencije se nije razlikovala od placebo grupe.

Općenito, rezultati faze II studije Tetacepta pokazali su dobar terapeutski učinak i sigurnost u IgAN-u. Trenutno je kliničko istraživanje Tetacepta započelo fazu III istraživanja, i radujemo se objavljivanju daljnjih rezultata istraživanja kako bismo dokazali izvodljivost njegovog kliničkog liječenja IgAN-a.

Efikasnost i sigurnost Tetacepta

Istovremeno, na posterima konferencije predstavljeni su i rezultati tri druge stvarne studije Tetacepta, koji kroz kliničke podatke objašnjavaju efikasnost, sigurnost i mogućnost liječenja Tetaceptom u drugim bolestima.

Efikasnost i sigurnost Tetacepta u kratkotrajnom liječenju IgA nefropatije

Profesor Jin Meng i drugi stručnjaci iz Prve pridružene bolnice Univerziteta Zhengzhou podijelili su poster. Studija je uključila 15 pacijenata kojima je dijagnosticiran IgAN u Prvoj pridruženoj bolnici Univerziteta Zhengzhou. Lakmus, Tataercept plus mikofenolat mofetil za liječenje. U 1., 2. i 3. mjesecu liječenja mjereni su indikatori pacijenata i evidentirani su neželjeni događaji. Tokom 3-mjesečnog perioda liječenja, 60 posto pacijenata je postiglo kliničku remisiju, 20 posto njih je postiglo potpunu, a 40 posto djelomično. Rezultati studije su pokazali da kratkotrajna primjena Tetacepta u liječenju IgAN-a može smanjiti proteine ​​u urinu, povećati albumin i odgoditi opadanje bubrežne funkcije.

Analiza efikasnosti i sigurnosti primjene abatacepta u malim uzorcima u kombinaciji sa standardnim režimom u liječenju aktivnog LN

Profesor Guo Qi i drugi stručnjaci iz Bethune prve bolnice na Univerzitetu Jilin primijenili su Tatacept u kliničkom liječenju pacijenata sa aktivnim lupus nefritisom (LN). Studija je uključila 6 pacijenata sa aktivnim LN u bolnici i završili Tatacept više od 12 sedmica. Cipro u kombinaciji sa standardnim tretmanom (glukokortikoidi u kombinaciji s hidroksihlorokinom i imunosupresivima) za liječenje. Rezultati su pokazali da su se klinički simptomi pacijenata značajno poboljšali, doza glukokortikoida je smanjena, skor aktivnosti bolesti sistemskog eritematoznog lupusa (SLEDAI skor) nastavio da opada, a različiti serološki pokazatelji značajno su se poboljšali. Ovo sugerira da primjena abatacepta u kombinaciji sa standardnim režimima u liječenju aktivnog LN ima dobru efikasnost i sigurnost, dobru prognozu, može smanjiti dozu glukokortikoida i ima odlične kliničke terapijske efekte.

Retrospektivna studija o sigurnosti i djelotvornosti Tetacepta kod pacijenata s IgA nefropatijom

Profesor Pan Yuting i drugi stručnjaci iz bolnice Renmin na Univerzitetu Wuhan podijelili su retrospektivnu studiju koja je uključivala 27 pacijenata s IgAN-om liječenih Tataceptom u bolnici Renmin na Univerzitetu Wuhan. 24-satna proteinurija pacijenata značajno se smanjila nakon 4 sedmice liječenja i smanjila se za 69 posto u odnosu na početnu vrijednost nakon 24 sedmice liječenja; nakon 24 sedmice liječenja, ukupno 10 pacijenata postiglo je potpunu remisiju IgAN-a, 8 je postiglo djelomičnu remisiju, a ukupna stopa remisije je bila 67 posto. Studija je istakla da Tetacept može značajno smanjiti nivo proteinurije kod pacijenata bez uticaja na eGFR, i da ima visoku sigurnost.

Sažetak

Divno dijeljenje profesora Zhang Hong-a navelo je stručnjake koji su učestvovali da razmisle o novom cilju IgAN tretmana. Na sastanku je predstavljena patogeneza IgAN-a, dilema kliničkog liječenja i mehanizam djelovanja tatacepta, te tumačeno značenje podataka iz kliničke studije faze II lijeka. Pitanja o kliničkoj upotrebi na koja se može odgovoriti obogaćuju dokaze zasnovane na dokazima. Kao novi dvostruko ciljani lijek, Tetacept je pokazao svoju kliničku vrijednost u liječenju IgAN-a u mnogim studijama, a prethodne studije su također dokazale njegovu sigurnost. Vjeruje se da će daljnjim produbljivanjem kliničkih istraživanja Tetacept u budućnosti postati moćno oružje za liječenje IgAN-a!

reference:

[1] Yu Xueqing. Trenutni status i izgledi za liječenje IgA nefropatije [C]//Kompilacija posebnih predavanja na godišnjem akademskom sastanku nefrološkog ogranka Kineskog medicinskog udruženja 2010. 2010.

[2]Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Dugoročni rezultati kod IgA nefropatije. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-738.

[3] Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) Radna grupa za glomerularne bolesti. KDIGO 2021 Smjernica kliničke prakse za liječenje glomerularnih bolesti. Kidney Int. 2021. oktobar;100(4S):S1-S276.

[4] Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al. Učinak oralnog metilprednizolona na smanjenje funkcije bubrega ili zatajenje bubrega kod pacijenata sa IgA nefropatijom: Randomizirano kliničko ispitivanje TESTIRANJE. JAMA. 2022;327(19):1888- 1898.

[5] Liu L, Khan A, Sanchez-Rodriguez E, et al. Genetska regulacija nivoa IgA u serumu i podložnost uobičajenim imunološkim, infektivnim, bubrežnim i kardio-metaboličkim osobinama [objavljena korekcija se pojavljuje u Nat Communu. 6. februar 2023.; 14(1):655]. Nat Commun. 2022;13(1):6859. Objavljeno 11. novembra 2022.

[6] Barratt J, Tumlin J, Suzuki Y, et al. Randomizirana faza II JANUS studija atacicepta kod pacijenata sa IgA nefropatijom i perzistentnom proteinurijom. Kidney Int Rep. 2022;7(8):1831-1841. Objavljeno 26. maja 2022.

[7] Myette JR, Kano T, Suzuki H, et al. Ciljano antitelo za ligand koji indukuje proliferaciju (APRIL) je siguran i efikasan tretman mišje IgA nefropatije. Kidney Int. 2019;96(1):104-116.

[8] Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomizirano ispitivanje Telitacicepta faze 2 kod pacijenata sa IgA nefropatijom sa perzistentnom proteinurijom. Kidney Int Rep. 2022;8(3):499-506. Objavljeno 29. decembra 2022.