Prijavljeni su novi dokazi koji se traže uz upotrebu prirodnih spojeva 2

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

6. Kombinovani sinergijski efekti upravljanja polifenolima

Sinergijski terapijski efekti se javljaju ili manifestiraju upotrebom kombinacije (najmanje) dva polifenola. Na primjer, dva polifenola u kombinaciji (resveratrol i kvercetin) značajno podstiču postotak starenja ćelija u kultivisanim ćelijama glioma u odnosu na jednokratnu upotrebu [124]. Antikancerogeni efekti tradicionalnih hemijskih tretmana i terapija takođe su pojačani polifenolima. Resveratrol je pojačao starenje izazvano temozolomidom i dodatno smanjio otpornost ćelija glioma na temozolomid[132]. Dodatno, resveratrol je pokazao da se rezistencija ćelija raka na paklitaksel može ponovo senzibilizirati i da se rezistencija nemalih ćelija pluća na gefitinib može prevladati povećanjem odgovarajuće intracelularne koncentracije kada se koristi zajedno s gefitinibom [133].

Tretman resveratrolom je također doveo do više raspada DNK i proizvodnje reaktivnih vrsta kisika (ROS), koje su obogatile prerano starenje ioniziranim zračenjem i smanjile radiootpornost u stanicama raka pluća [134]. Kombinacija rezistentne na doksorubicin omogućila je ćelijama raka želuca otpornim na doksorubicin da povrate svoju osjetljivost na lijek, preokrenu epitelno-mezenhimsku tranziciju i promoviraju apoptozu u stanicama in vitro [135]. Jedanaest od ovih slučajeva uključuje briljantnu ulogu polifenola u medicinskim/radiorezistentnim tvrdokornim karcinomima. Potencijalni antitumorski efekti resveratrola sumirani su na slici 3.

Polifenolna jedinjenja su obično uključena u ljudsku ishranu, a nedavni rezultati ukazuju na to da je neurofibromatoza 1 bila uspešna u liječenju pacijenata kombinovanjem kurkume i Medellinove dijete, dijetetske sheme bogate polifenolima [136].cistanche stemKombinovana terapija sa resveratrolom i drugim polifenolima može poboljšati efekte tretmana koji se primenjuje na pacijenta i može smanjiti otpor ćelija raka dok povećava efikasnost kliničke terapije zračenjem ili lekovima.

7. Resveratrol klinička ispitivanja i terapeutski potencijal

Imajte na umu da se često razlikuju doze resveratrola koje se koriste u ćelijskim kulturama i koncentracije in vivo. Na primjer, različite studije su pokazale da resveratrol ima signalni učinak od 10 μM do 100 uM na korištene koncentracije 【95】. S druge strane, srednji nivo resveratrola u plazmi bio je samo 25 mg resveratrola što je jednako visokom pokvarenom vinu i 2,4 μMin kod ljudi, s prijelaznom dozom od 5 g【137】. Kada se ćelijama dodaju niži nivoi, ishodi su nepredvidivi, često bez ikakvih efekata[138]. Konkretno, 2-3 redovi veličine premašuju dijetetske doze resveratrola u suplementima također su dostupni u raznim ispitivanjima【139】. Nivoi u plazmi su 2-18 μM sa jednom dozom resveratrola 【140】. Osam nedelja unosa od 3 g dnevno kod gojaznih ljudi dovelo je do brze i ekstenzivne konjugacije resveratrola[141]. Trajanje istraživanja kreće se od akutne izloženosti do nekoliko dana izloženosti do jedne godine [14,142,143]. Resveratrol se daje ljudima na period od 1-3 mjeseci, u većini ispitivanja. Relativno kratko trajanje ispitivanja izaziva određene poteškoće, potrebne su terapijske, ali ne i preventivne studije. Istraživanja koja bi dokazala da je resveratrol preventivna treba se provoditi najmanje godinu dana bez uzimanja u obzir praktičnih i ekonomskih pitanja.

Cistanche može protiv starenja

Ova ispitivanja su skupa i ne finansiraju se lako, ali bi dobila korisne informacije o preventivnom/terapeutskom potencijalu resveratrola [138]. Studije resveratrola na ljudima sa jednom/višestrukom dnevnom dozom (do 600 mg/dan dva do tri dana) su pokazale da je resveratrol bezbedan u uslovima ispitivanja; takođe je otkriveno da su najvažniji metaboliti u cirkulaciji resveratrola R3S, R4 G i R3 G sa posebno visokim nivoom konjugacije sumpora [137,144,145]. Prije 2010. godine provedeno je nekoliko kliničkih studija faze 1 fokusiranih na farmakokinetiku, ali od tada se broj kliničkih studija koje su ispitivale bioefekat resveratrola značajno povećao. Poznata je činjenica da je resveratrol djelotvoran u humanoj medicini, posljednjih godina, zbog nekoliko farmakoloških svojstava [146]. Klinička ispitivanja u nastavku ukratko opisuju glavne nalaze i rezultate u vezi s potencijalom resveratrola kod raka.

7.1.Kliničko ispitivanje 1

Resveratrol za pacijente s karcinomom debelog crijeva: Prvo kliničko ispitivanje resveratrola kod pacijenata s rakom je studija Nguyenovih biomarkera, koja istražuje ekspresiju različitih komponenti i ciljnih gena na Wnt način. Dva pacijenta su primala resveratrol u dozama od 20 mg/dan, 80 mg/dan 3. i 4. dana i 160 mg/dan 5. i 6. dana. Svim pacijentima su davani mešani ekstrakti od 125 mg/dan i čaša vina od 8 oz. Nisu izvršena prilagođavanja doze kako bi se izbjegle nuspojave povezane s resveratrolom kod pacijenata. Kao rezultat toga, inhibirani su Wnt geni, D1 ciklus i ekspresija aksina, u kombinaciji s drugim bioaktivnim sastojcima, u normalnoj sluznici debelog crijeva, uz malu dozu resveratrola, što pokazuje da inhibicija Wnt puta povezana s resveratrolom može pomoći u prevenciji rak debelog crijeva [147,148].

7.2.Kliničko ispitivanje 2

Biološka studija o efektima resveratrola: Winslow sa Univerziteta Wisconsin, Madison, izvršio je biološku studiju o učinku resveratrola na teme gastrointestinalnog karcinoma niskog nivoa. Pokazalo se da je aktivacija Notch-1, koja sprječava rast tumorskih ćelija, određena resveratrolom. U ovoj studiji, učinci resveratrola i Notcha-1 na tumorsko tkivo i tolerancije osoba koje uzimaju resveratrol do tri mjeseca sa neuroendokrinim tumorima (5 g na dan, oralno u dvije doze od po 2,5 g, sa minimalna granična doza prema standardnim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak). Koncentracije tumorskih markera su upoređene sa koncentracijama nakon tretmana (npr. hromogranin, 5-HIAA, gastrin). Odgovor tumora određivan je svaka 3 mjeseca. Dodatno, standardni kriterijumi za procenu odgovora za solidne tumore (RECIST) bi se koristili za beleženje nivoa odgovora tumora.

7.3. Kliničko ispitivanje 3

Resveratrol i funkcija ljudskih hepatocita kod raka: Analizu biomarkera faze I izvršio je Randall Holcombe sa Univerziteta Kalifornije, Irvine. Studija je imala za cilj da odredi minimalne nivoe svježeg crvenog grožđa bogatog resveratrolom koji je potreban da bi se pokazali znakovi prevencije raka debelog crijeva.prednosti i nuspojave cistanche tubulosaDijeta grožđem je dala nisku dozu resveratrola u kombinaciji s drugim potencijalno aktivnim sastojcima grožđa. Male fleksibilne sigmoidoskopije tkiva debelog crijeva prikupljene su prije i nakon uzimanja dijete od crvenog grožđa. Primljene su različite doze (1 ili 2/3 ili 1/3 lb/dan crvenog svježeg grožđa). Ovaj rad na Wnt biomarkerima i osnovnim podacima o efikasnosti ove dijetetske strategije u liječenju raka debelog crijeva pokazao je efekte niske doze resveratrola ekstrahovanog iz grožđa.

7.4. Kliničko ispitivanje 4

Studija biomarkera za resveratrol u prevenciji raka debelog crijeva: randomizirana, dvoslijepa, placebom kontrolirana, bolnička i ambulantna ispitivanja su rezultati "kliničkog ispitivanja u kojem se procjenjuju zdravlje, kinetika lijeka i farmakodinamika lijeka SRT501 kod subjekata s kolorektalnim karcinomom i hepatične metastaze." Kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom kojima je zakazana hepatektomija, mikronizovani resveratrol (SRT501) je davan u dnevnom unosu od 5 g tokom 14 dana. Mikronizacija omogućava veću apsorpciju resveratrola, čime se povećava dostupnost SRT501. Prosječni nivoi resveratrola u plazmi bili su 1,9±1,4 ng/mL pri jednoj dozi SRT501, iznad zabilježenih nivoa resveratrola koji nije otporan na miševe u ekvivalentnim dozama 2- do 3.5-puta [15]. Resveratrol je uočen u tkivu jetre nakon primjene SRT501. Kod malignog hepatitisa, prekursor apoptozne kaspaze-3 je značajno povećan za oko 39 procenata u poređenju sa tkivom pacijenata liječenih placebom nakon SRT501 [149].

7.5. Kliničko ispitivanje 5

Liječenje pacijenata nakon operacije: Pilot istraživanje resveratrola kod starijih odraslih osoba s lošom tolerancijom na glukozu.ekstrakt cistanche tubulosaStudija je analizirala njegov učinak na glikemijski metabolizam nakon obroka. Ovo predloženo pilot istraživanje preporučilo je davanje resveratrola (kao tretman: kapsule od 500 mg (ukupno 1500 mg) oralno, dva puta dnevno, tokom šest sedmica) kod starijih odraslih osoba, sugerirajući da će smanjiti toleranciju [150].

7.6. Kliničko ispitivanje 6

Prevencija kod zdravih pacijenata: Studija ima za cilj istražiti utjecaj različitih doza resveratrola (75 mg ili 150 mg/dan na zdravlje srca i krvnih žila). Rezultati su ukazali na kardiovaskularnu i restorativnu sigurnost kod starijih generacija. Ova resVida studija faza 1/2 odvijala se tokom 12 mjeseci, na 90 osoba sa prekomjernom težinom/gojaznošću starijih od 50 godina (30 u svakoj grupi)[151].

7.7.Kliničko ispitivanje 7

Farmakokinetički i farmakodinamički parametri metabolički sindrom i resveratrol: Da bi se poboljšali simptomi metaboličkog sindroma, istraživači su razmatrali potvrđivanje efekata resveratrola nakon primjene u uslovima kontrolirane stabilnosti tjelesne težine, standardne prehrane i strogog pridržavanja liječenja; smanjuje rizik od dijabetesa i srčanih bolesti [152].

7.8. Kliničko ispitivanje 8

Zdrave odrasle osobe: Studije faze 1 nisu podržale nefrotoksičnost kod metastatskih kolorektalnih pacijenata. Kako je SRT501 visoko metabolički, mnogi pacijenti s mijelomom su pod rizikom od zatajenja bubrega zbog mnogih faktora. Ukupno 24 pacijenta uključeno je u klinička ispitivanja faze 2, hroničnog mijeloma sa pacijentima koji su se ponavljali, sa/bez bortezomiba i 5 g SRT501, ili sa najmanje jednom prethodnom refraktornom terapijom. Za pacijente uključene u istraživanje, procijenjena je aktivnost i sigurnost SRT501 samog ili u kombinaciji s bortezomibom [149,153]. Stabilizacija bortezomiba je možda izbjegla zatajenje bubrega, ali neadekvatna efikasnost (sa mučninom i povraćanjem) može uzrokovati dehidraciju i uznapredovalo zatajenje bubrega. Renalna toksičnost uočena je kod 5 od 24 pacijenta. Disfunkcija bubrega jedan je od kliničkih znakova multiplog mijeloma i identificirana je kod gotovo polovice pacijenata s tom bolešću. Za pacijente koji imaju rekurentni/refraktorni multipli mijelom, ova studija je pokazala neprihvatljiv zdravstveni profil, slabu efikasnost i rizike proizvodnje novih lijekova [154].

7.9. Kliničko ispitivanje 9

Žena u postmenopauzi: Resveratrol bi mogao potencirati inhibiciju proliferacije stanica na bazi simvastatina i inhibirati ciklus mevalonata, ukazujući na nove mehanizme djelovanja i naglašavajući potencijalnu translaciju i klinički značaj interakcije ove mikrokomponente sa simvastatinom [142. U Poljskoj se provodi klinička procjena faze 4 o efektima simvastatina i mikroniziranog trans-resveratrola na sindrom policističnih jajnika (PCOS). Učinci simvastatina (20 mg dnevno) i mikroniziranog trans-resveratrola na sindrom policističnih jajnika proučavaju se i kod endokrinih i kod metaboličkih poremećaja.cistanche tubulosa recenzijeProcjene se odvijaju na osnovu terapije u trajanju od tri do šest mjeseci, a ključni efekat je poboljšanje ukupnog testosterona u serumu i jak nivo inzulina. Dr. Frank Gonzalez, glavni istraživač, direktor odjela za endokrinologiju i neplodnost na Univerzitetu Indiana, vjeruje da upotreba humanog horionskog gonadotropina (HCG) kod žena sa PCOS-om izaziva višak androgena jajnika, da unos mliječne kreme pojačava aktivaciju bijelih stanica, i da se javlja HCG-sličan odnos [142]. Za tri godine posmatrano je trideset žena sa PCOS-om (10 prosečne težine, 10 prekomerne težine, sa povećanom abdominalnom masnoćom, 10 gojaznih) i 30 žena sa ovulatornom inspekcijom (10 prosečnih, obično abdominalnih, 10 prekomerne težine i 10 gojaznih). Istraživač također vjeruje da će androgeni odgovori jajnika na HCG i upalni odgovori na konzumaciju mliječnog vrhnja biti smanjeni, adipoznost smanjena, osjetljivost na inzulin povećana i ovulacija žena prosječne težine sa PCOS smanjena tokom 12 sedmica. Salsalat je davan u grupi od 16 žena, 8 sa PCOS-om (četiri sa uobičajenim masnim tkivom u abdomenu i četiri sa povećanim abdomenskim adipozom) i 8 PCE (četiri sa regularnim masnim tkivom u predelu stomaka, četiri sa normalnim adipozom u abdomenu) za 3 godine. Ovaj pilot projekat pomaže da se odluči da li će masivna, dvostruko slijepa, randomizirana studija žena sa PCOS-om dodatno testirati gornju hipotezu [142].

Slika 4 sumira kliničke dokaze o preventivnim efektima resveratrola na ljudsko zdravlje, posebno na rak. Samo 10 od njih (50 posto) je završeno na osnovu gore navedenih izvještaja.

Primarni cilj je procijeniti dozu i nuspojave u kliničkim ispitivanjima, u koraku 1. Osam kliničkih ispitivanja se odnosi na različite vrste raka i pokazuju preventivno djelovanje resveratrola. Nadalje, predlažemo poboljšanje kvaliteta kliničkih ispitivanja za potencijalne pacijente kroz odgovarajuće dizajne, nove formulacije i/ili puteve primjene i biomarkere. Nažalost, trenutno se preventivni i terapeutski efekti resveratrola javljaju samo in vitro i in vivo studijama na modelima organizma.

8. Neželjeni efekti

Resveratrol se normalno dobro podnosi, na osnovu testova na životinjama, a provedeno je vrlo malo ispitivanja u slučajevima kratke ili akutne izloženosti ljudima. Ako je osam zdravih ljudi bilo izloženo resveratrolu dva puta dnevno tokom 8 dana, šest od osam ljudi imalo je blagu dijareju, tipično u ranom dijelu 8-dnevnog perioda terapije [155]. Za randomiziranu, placebom kontroliranu analizu, dva odrasla pacijenta (muškarci i žene), zdrava dobrovoljca po grupi od 25, 50 ili 150, primala su do šest puta dnevno, 975 mg/dan. Obje grupe su imale umjerene i povezane štetne efekte. Relativno visoke doze i kratak period primjene su korišteni za resveratrol tokom vremena, međutim, proizvedeni su relativno niski nivoi resveratrola u plazmi [102]. Tretman sa do 270 mg resveratrola za 19 dobrovoljaca tokom jedne sedmice nije uzrokovao bol [156].

U sedmodnevnoj provjeri izloženosti, Elliott i saradnici su izvijestili da zdravi učesnici dobro podnose resveratrol, ali eksperimentalne specifičnosti nisu predstavljene i rezultate je bilo teško odrediti[157]. U istom članku ukratko je spomenuta studija sa dnevnom primjenom 2,5 g ili 5 g resveratrola tijekom 28 dana. Autori su izvijestili o opštoj prirodi i reverzibilnosti neželjenih događaja, ali nisu pružili eksperimentalne detalje za bližu procjenu [157]. Kod 20 pacijenata koji su primali 0,5 g ili 1,0 g resveratrola dnevno, postojala je jaka tolerancija osam dana prije procedure [158].

9. Preporuke, izazovi, buduće perspektive i završne napomene

Prva međunarodna konferencija o resveratrolu i zdravlju u Danskoj u septembru 2010. godine, Resveratrol 2010, ocijenila je postojeće znanje o ovoj temi i ponudila smjernice za korištenje i potencijalne studije resveratrola. Jedna od glavnih tema na kongresu bila je da brojni načini određivanja da li doza ili biomarker mogu karakterizirati lijek mogu dovesti do blagotvornog djelovanja resveratrola, što otežava odluku [159,160]. Resveratrol 2012 (2. izdanje Međunarodne konferencije o zdravlju i resveratrolu) utvrdio je da dokaz podneseni za kliničke studije nije adekvatan da podrži hroničnu kliničku preporuku o unosu resveratrola na Univerzitetu Leicester, Engleska. Novi podaci o životinjama i nova klinička ispitivanja obećavaju i pokazuju potrebu za budućim istraživanjima. Duža izloženost resveratrolu je predložena u novim ispitivanjima tokom treće Međunarodne konferencije o resveratrolu i sigurnosti, na Havajima, 2014. Do danas nisu objavljena istinita klinička ispitivanja koja istražuju resveratrol kod raka [161].

Rak se odnosi na stanje koje karakteriše uglavnom nekontrolisani rast ćelija.cistanche UKDijagnoza karcinoma glavni je izazov za ljekare u ovoj oblasti. Ako je dijagnoza kasna, klasificirajući rak kao u četvrtom stadiju, obično se pokreću metastaze, a stopa oporavka će očito biti niska, s izuzetno malim šansama za izlječenje pacijenta. Stoga se u ovoj posljednjoj fazi ne može osigurati uspješnost primjene resveratrola (kao vrste liječenja ili pomoćnog lijeka u liječenju).

Kombinovana terapija i sinergijski pristup su i moraju se dalje proučavati kroz različita istraživanja. Kao što je predstavljeno u prethodnom materijalu, utvrđeno je da kombinovani tretmani dodatno poboljšavaju efekte uz minimalne nuspojave; štaviše, očito je da se mora uzeti u obzir kombinacija lijekova i resveratrola. Sistem naturopatije i primjene za prirodnu medicinu također sugerira da je konzumacija ljekovitog bilja i prirodnih sastojaka aktivnija tokom primjene određeno vrijeme, koje se smatra optimalnim. Ako je ova tačka gledišta jasna, tada su terapijski menadžment i efikasnost komponenti terapije maksimizirani. Uz to, izazove i buduće perspektive u dostupnosti resveratrola za terapiju raka nedavno su istakli Ren et al. [159]

Ovaj pregled naglašava nove dokaze o resveratrolu kao preventivnom hemijskom agensu i konceptualnoj osnovi za novi način prevencije i liječenja raka. Široki pristup uključuje sinergijske kombinacije različitih niskotoksičnih supstanci, kao što su mikro spojevi (kao što je resveratrol plus drugi terapeutski spojevi) ili kemo lijekovi koji mogu imati moguće implikacije na nekoliko dobro poznatih i važnih načina u terapiji raka, angiogeneza i metastaze. Glavni protein uključen u kancerogenezu može biti p53, kao novi naglasak u proučavanju translacije, i definirat će moguće načine utjecaja resveratrola.

Ovaj članak je preuzet iz Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules