Novi pravci u istraživanju starenja

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

sažetak:Biologija starenja je aktivno područje biomedicinskih istraživanja koje se brzo širi. Tokom godina, fokus rada u ovoj oblasti postepeno se pomerao sa proučavanja efekata i simptoma starenja na traženje mehanizama procesa starenja. Napredak ovog rada doveo je do dodatnog pomaka od traženja "mehanizma" starenja i formulisanja odgovarajućih "teorija starenja" do uvažavanja da starenje predstavlja neto rezultat višestrukih fizioloških promjena i njihovih zamršenih interakcija. Takođe je pokazano da mehanizmi starenja uključuju signalne puteve zavisne od nutrijenata koji su izuzetno očuvani tokom evolucije. Još jedan važan razvoj u ovoj oblasti je povećan naglasak na traženju farmakoloških i ekoloških intervencija koje mogu produžiti zdravstveni raspon ili uticati na druge aspekte starenja. Napredak u razumijevanju ključne uloge starenja kao faktora rizika za kronične bolesti daje poticaj za ove studije. Podaci iz nedavne pandemije pružili su dodatne dokaze o uticaju starosti na otpornost. Na napredak rada u ovoj oblasti također su uticali veliki analitički i tehnološki napredak, uključujući znatno poboljšane metode za proučavanje ekspresije gena, profila proteina, lipida i metabolita, poboljšanu sposobnost stvaranja različitih genetskih modifikacija i nove pristupe procjeni gena. biološka starost. Napredak u prvom istraživanju biologije starenja daje razloge za optimizam u pogledu šansi da se u ne tako dalekoj budućnosti razviju sigurne i široko primjenjive intervencije protiv starenja sa značajnim koristima i za zdravlje pojedinca i za javno zdravlje.

Ključne riječiStarenje·Geronauka·Zdravstveni vek·Životni vek·Intervencije

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Uvod

Biologija starenja je polje istraživanja koje se brzo širi i razvija, a mi smo mislili da bi čitaoce mogao zanimati kratak pregled novih razvoja, novih koncepata, novih područja naglaska i novih metodoloških pristupa u ovoj oblasti istraživanja. Ono što slijedi je donekle lični pogled na ove promjene u posljednjih 25 godina. Prije 25 godina, Holly Brown-Borg je izvijestila o značajnom produžetku dugovječnosti mutantnih miševa s kojima smo radili [1], a smjer istraživanja u našoj laboratoriji počeo se pomjerati sa reproduktivne endokrinologije na biologiju starenja. Za čitaoce zainteresovane za ranija dešavanja u ovoj oblasti i za drugu perspektivu novijih događaja, preporučujemo odličan nedavni članak Arlana Richardsona [2].

Genetika starenja: geni dugovječnosti, polimorfizmi gena i profili ekspresije gena

Pionirske studije Johnsona, Jazwinskog, Kenyona, Guarentea, Ruvkuna, Partridgea, Tatara i drugih istraživača iz 80-ih i 90-ih, pružile su dokaze da mutacije pojedinačnih gena mogu značajno, često prilično impresivno, produžiti dugovječnost u različitim organizmima, uključujući i pekarske. kvasac (Saccharomyces cerevisiae), mikroskopski okrugli crv (Caenorhabditis elegans) i voćna mušica (Drosophila melanogaster). Ove mutacije su ubrzo nazvane "geni za dugovječnost" ili "geni za osiguranje dugovječnosti", a njihovo otkriće privuklo je veliku pažnju unutar, kao i izvan polja biologije starenja, uključujući popularne medije. Istraživanja gena dugovječnosti kod kvasca i beskičmenjaka ubrzo su praćena izvještajima da mutacije jednog gena također mogu produžiti dugovječnost kod miševa (Mus musculus)[1,3], organizama koji su taksonomski i biološki mnogo bliži ljudima. Ovi nalazi na eksperimentalnim životinjama doveli su do ponovnog interesa za proučavanje genetske kontrole ljudskog starenja i za potragu za genima dugovječnosti kod pojedinaca koji su doživjeli izuzetnu starost (na primjer, stogodišnjaci) ili su poticali iz dugovječnih porodica [{{ 6}}].

Najuzbudljiviji ishodi istraživanja genetike starenja 90-ih i narednih godina bili su identifikacija specifičnih ćelijskih procesa (signalnih puteva) i odgovarajućih epistatskih odnosa između gena dugovječnosti, koji su uključeni u kontrolu dugovječnosti, i spoznaja da su ovi putevi izvanredno očuvani tokom evolucije [9-13]. Opsežne homologije signalnog puta inzulina/inzulinu sličnih faktora rasta (IIS) i mehaničke mete puta rapamicina (mTOR)[14,15], te veličina njihovog utjecaja na starenje kod kvasca, crva, insekata i sisara, posebno su upečatljivi kada se posmatraju u svetlu ogromnih razlika u planu tela, životnoj istoriji i fiziološkom funkcionisanju ovih vrsta.

Cistanche može protiv starenja

Dugovječni mutanti bili su izuzetno korisni u proučavanju mehanizama starenja jer se njihovi složeni fenotipovi i produžena dugovječnost mogu pratiti do funkcija pojedinačnih gena, a životinje predisponirane na sporije i/ili odgođeno starenje mogu se lako identificirati kada su mlade. , čime se izbjegavaju komplikacije zbog efekata starenja i kraće preživljavanje normalnih kontrola. Dok se ove studije nastavljaju, fokus rada na genetici starenja postupno se pomjera sa potrage za novim genima za dugovječnost i polimorfizmima pojedinačnih nukleotida (SNP) povezanih s dugovječnošću, rizikom od raznih kroničnih bolesti ili drugim fenotipovima vezanim za starenje, na karakterizira promjene u ekspresiji gena i odgovarajuće promjene u funkciji različitih tkiva i organskih sistema. U smislu metodologije, ovo predstavlja pomak od studija asocijacija na nivou genoma (GWAS) na različite platforme mikromreža za analizu stabilnih nivoa glasničkih RNA i sekvenciranja RNA (RNAseq), a sada sve više na jednoćelijsko sekvenciranje RNK (RNA-seq). Takođe postoji sve veći interes za modifikacije hromatina (prvenstveno acetilaciju i metilaciju) koje mogu biti uključene u epigenetsku kontrolu ekspresije gena.

Healthspan vs Lifespan

Promjene prosječne, medijane, a posebno maksimalne dugovječnosti, daju važne i, u većini slučajeva, neosporne dokaze o efektima genetskih faktora, okoline ili farmakoloških intervencija na proces starenja. Stvarne ili zamišljene mogućnosti produženja životnog vijeka tražene su milenijumima i nastavljaju pobuđivati ​​našu maštu. Međutim, promišljanje pitanja starenja, smrtnosti i dugovječnosti dovodi do spoznaje da iu smislu pitanja javnog zdravlja i individualnih nada i težnji, dugovječnost sama po sebi nije ključni parametar niti najvažniji cilj. Umjesto toga, sve je veći interes za postizanjem "zdravog starenja" ili "uspješnog starenja", pri čemu ovi pojmovi predstavljaju produženje zdravstvenog vijeka, period života bez bolesti i invaliditeta.mikronizirana pročišćena frakcija flavonoida 1000 mg koristiOvo postavlja pitanje može li bilo koja od intervencija koje pokazuju da produžavaju dugovječnost (kao što je ograničenje kalorija, supresija somatotropne signalizacije ili liječenje rapamicinom) također povećati apsolutnu ili relativnu dužinu zdravstvenog vijeka. Čini se da je ovo pitanje vrlo jednostavno, ali na njega nije lako odgovoriti. Mnogo je posla urađeno i nastavlja se usmjeravati na razvoj pouzdanih i praktičnih sredstava za procjenu zdravstvenog vijeka i slabosti kod ljudi i eksperimentalnih životinja [16-21].

Važnost ovog pitanja je gotovo nemoguće precijeniti. To vjerojatno najbolje ilustruje povezanost impresivnog povećanja životnog vijeka ljudi zbog vakcinacije i drugih mjera javnog zdravlja i napretka medicine s povećanim brojem ljudi koji žive s Alchajmerovom bolešću i drugim demencijama. S druge strane, ljudi koji su postigli izuzetnu dugovječnost uglavnom su iskusili skraćeni, a ne produženi period velikih zdravstvenih problema i ovisnosti[22-27].izgubljeno carstvo cistancheŠtaviše, sve je više dokaza da intervencije protiv starenja mogu produžiti zdravstveni raspon eksperimentalnih životinja [3,28-31]. Ovi nalazi pružaju realnu nadu da nutricionističke, farmakološke ili ekološke intervencije mogu "kvadratirati krivulju preživljavanja" koje produžavaju zdrav život i smanjuju period slabosti, morbiditeta, slabosti i ovisnosti[32]. Prevođenje nalaza istraživanja s eksperimentalnih životinja na ljude;

Intervencije protiv starenja kao preventivna medicina

Efekti različitih režima ograničenja u ishrani koji su prijavljeni prije nekoliko desetljeća pružili su jasne dokaze da smanjenje kalorijskog unosa ili ograničavanje unosa proteina ili esencijalnih aminokiselina može produžiti dugovječnost i odgoditi pojavu, kao i incidenciju, bolesti povezanih sa starenjem kod mnogih organizama. Iznenađujuće, donedavno je ogroman potencijal intervencija protiv starenja kao bona fide preventivne medicine dobio malo pažnje od strane medicinske struke ili javnog zdravstvenog sektora. Relativno nedavno povećanje interesovanja za ovu temu dovelo je do formulisanja koncepta "geroscience" [33], koji predstavlja prepoznavanje biološkog procesa starenja kao modifikacionog faktora rizika za hronične bolesti. Hronološka starost je dobro dokumentovana da predstavlja ključni faktor rizika za kardiovaskularne bolesti, Alchajmerovu bolest i druge demencije, artritis, dijabetes i rak. Nesrazmjeran utjecaj pandemije Covid-19 na starije osobe usmjerio je pažnju na ulogu starenja u podložnosti infekcijama i sposobnosti oporavka od bolesti.

Obnovljeno uvažavanje odnosa između starenja i bolesti promovira potragu za intervencijama koje bi se mogle preporučiti zdravim osobama u nastojanju da produže njihov zdravstveni vijek. Lijekovi koji su već dobro okarakterisani i odobreni za ljudsku upotrebu i spojevi koji se prodaju bez recepta su od očiglednog interesa u ovom pogledu. Metformin je lijek koji se široko koristi u liječenju dijabetesa i ima vrlo jaku evidenciju o sigurnosti i djelotvornosti. Već je objavljeno da liječenim pacijentima pruža značajan nivo zaštite od raka, KVB i demencije [34-36], a pokazalo se da produžava životni vijek miševa u nekim (iako ne svim) studijama[{{1 }}]. Barzilai i njegove kolege su predvodili potragu za potencijalnim zdravstvenim prednostima metformina kod osoba koje nemaju dijabetes, a studija pod nazivom "TAME" (Ciljanje starenja s metforminom) je u toku [43].

Rapamicin inhibira translaciju RNK i sintezu proteina i potiče autofagiju potiskivanjem aktivnosti mTOR kompleksa I i klinički se koristi za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa [44]. Produžuje dugovječnost kod miševa i jednostavnijih organizama ([45-51], a prijavljeno je i da sprječava rak [52]. Štaviše, objavljeno je da blisko srodno jedinjenje poboljšava odgovore ljudi srednjih godina na vakcinu protiv gripa [ 53].Uticaj rapamicina na starenje, s posebnom pažnjom na zdravlje, testiran je u tekućim studijama na domaćim psima [54] i primatima koji nisu ljudi [55].

Još jedno relativno novo područje biogerontoloških studija bavi se ulogom stanica koje stare. Dugo se vjerovalo da ćelijsko starenje predstavlja prirodnu odbranu od raka uklanjanjem stanica iz populacije koja se dijeli [56]. Međutim, kasnije se shvatilo da akumulacija senescentnih ćelija paradoksalno dovodi do degradacije tkivnog okruženja, uključujući povećan rizik od razvoja raka [57]. Studije Kirklanda, van Deursena, Campisi, Niedernhofera, Robbinsa i drugih pružile su dokaze da lijekovi koji mogu smanjiti akumulaciju senescentnih stanica mogu produžiti vijek trajanja, ublažiti brojne efekte starenja i spriječiti bolesti povezane sa starenjem kod miševa [{{3} }]. Brojne kliničke studije o efektima ovih lijekova (nazvanih "analitika") na različite ljudske grupe su u toku i rezultati dobijeni do danas su ohrabrujući [63-65].

Nove metode, novi koncepti i novi vokabular

Brzi napredak u oblastima molekularne i ćelijske biologije nastavlja se sve bržim tempom i stvara nove mogućnosti za proučavanje starenja. Rezultirajuće promjene u naglasku uključuju sve veći interes za RNA-Seq i siRNA-seq (kao što je spomenuto ranije u ovom članku) zajedno sa studijama nizvodnih posljedica promjena u ekspresiji gena koje uključuju analizu proteina, metabolita, lipida i markera upale ( proteomika, metabar strip, lipidomika, itd.).

Još jedan važan nedavni razvoj bio je demonstracija da različite mjere metilacije DNK koreliraju s hronološkom starošću sa velikom (često zapanjujućom) preciznošću, čime se osiguravaju "satovi starenja". Čini se da modifikacije DNK i histona povezane sa starenjem mogu obezbijediti dugotrajno tražio biomarkere starenja.oteflavonoidVažno je da je sve više dokaza da na starost koju procjenjuju ovi satovi utiču faktori za koje se zna ili se sumnja da utiču na brzinu starenja, kao što su stres, bolesti, intervencije protiv starenja i mutacije koje produžavaju život [66-70]. Ovo ukazuje da satovi starenja mogu dati smislenu procjenu biološke starosti. Ovo će se vjerovatno pokazati vrlo korisnim u skriningu potencijalnih intervencija protiv starenja i predviđanju rizika od kroničnih bolesti i smrti.

Pored impresivnog metodološkog napretka u proučavanju biologije starenja, postoji i važan napredak u tumačenju podataka i konceptualnih implikacija informacija koje se akumuliraju. Stoga se sve više uviđa da se starenje ne može objasniti u terminima jednog uzroka koji se može odrediti (kao što ga predlažu različite "teorije starenja" koje su predlagane tokom godina) jer odražava složenu mrežu interakcija između različitih mehanizama koji djeluju više ili više. manje istovremeno. Popularno predstavljanje ovog konceptualnog napretka je grafička slika skupa obilježja ili stubova starenja i njihovih međusobnih veza [71,72]. Iako je strogo oslanjanje na ovaj model mehanizma(a) starenja nedavno dovedeno u pitanje [73], on svakako daje vrlo koristan naglasak na složenosti temeljnih fizioloških interakcija i poteškoća u otkrivanju njegovih specifičnih elemenata.

Drugi manje često raspravlja o poteškoćama u identifikaciji mehanizama starenja, a tiče se razlikovanja mehanizama od efekata starenja. Ovo je dodatno komplikovano mnogim promjenama povezanim sa godinama koje predstavljaju efekte starenja (kao što je progresivni pad osjetljivosti na inzulin ili termogena aktivnost smeđeg masnog tkiva) za koje se čini da su također uzročno povezane s procesom starenja [74-77].

Novi mehanizmi i izgledi za nove intervencije

Novi, često nesumnjivi mehanizmi, regulatorne petlje i načini unakrsnog razgovora između različitih tkiva koji mogu utjecati na dugovječnost identificiraju se s iznenađujućom učestalošću. Relativno nedavno uvažavanje uloge starenja ćelija u starenju organizma praćeno identifikacijom jedinjenja koja iscrpljuju stare ćelije pomenuto je ranije u ovom članku.

Značajno produženje dugovječnosti kod miševa kod kojih je eksperimentalno izazvano povećanje faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) izazvalo očigledno vaskularno podmlađivanje opisano je ranije ove godine [78]. Ova uzbudljiva otkrića upućuju na postojanje još jednog potencijalno "droga-gable" mehanizma uključenog u kontrolu starenja.

Studije različitih klasa nekodirajuće RNK [79-84], NLRP3 inflamasoma [85-89] i jetrene proizvodnje sumporovodika [90-92] pružaju druge primjere relativno nedavnog razvoja u pretraživanju za mehanizme starenja i intervencije protiv starenja. Sve veći naglasak na važnosti genetske pozadine eksperimentalnih životinja u generiranju podataka potencijalno prenosivih na ljude i na spolne razlike u odgovorima na intervencije protiv starenja

Prednosti korištenja inbred (koje su genetski gotovo identične) eksperimentalnih životinja u biomedicinskim istraživanjima uključuju obilje informacija iz ranijih studija, više komercijalnih izvora, dostupnost genetski modificiranih životinja s istom genetskom pozadinom i pomalo upitno očekivanje smanjene varijabilnosti.sistancheOvo, u kombinaciji s razumljivom tendencijom korištenja iste vrste životinja koje su korištene u objavljenim studijama, dovelo je do popularnosti miševa C57BL6 u istraživanju starenja. Međutim, povećan naglasak na važnosti "prevodivosti" podataka istraživanja na životinjama u primjene na ljudima doveo je do interesa za korištenje životinja s genetskom arhitekturom koja liči na normalne ljudske populacije, a ne inbred i vrlo varijabilne. Da bi zadovoljio ovu potrebu, Miller je predložio korištenje životinja dobivenih ukrštanjem četiri relativno genetski nepovezana inbred soja, UMHET3 miševa. Posebno, UMHET3 miševi se trenutno koriste u Programu testiranja intervencija (ITP) Nacionalnog instituta za starenje. Ovaj program testira spojeve za koje se sumnja da djeluju protiv starenja na dugovječnost miševa na tri različita mjesta (u Michiganu, Teksasu i Massachusettsu) i izvještava o pozitivnim i negativnim nalazima u recenziranoj literaturi [93] (https:/www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Intrigantno, rezultati ITP-a su pružili nove dokaze o uticaju lokalnih faktora životne sredine na ishod studija dugovečnosti. Dugovječnost UMHET3 miševa nije identična na tri istraživačka mjesta uprkos izuzetnim naporima da se kontroliše ujednačenost ishrane, uslovi smeštaja, temperatura okoline, itd. [94]. Druga vrsta genetski heterogenih (Diversity Outbred; DO) miševa za studije starenja razvijena je u Jackson Laboratory u Maineu (https://www.jax.org/strain/009376). Diversity Outbred miševi su razvijeni nasumičnim ukrštanjem 160 kolaborativnih ukrštanja rekombinantnih inbred linija miša, a kolonija se održava kontinuiranim slučajnim parenjem koji izbjegava ukrštanje braće i sestara. Ova strategija održavanja kolonije zadržava najširu moguću genetsku raznolikost u svakom DO mišu.puritanski vitamin cRoditeljske linije DO, sojevi Collaborative Cross, razvijeni su ukrštanjem osam inbrednih sojeva miša, nakon čega je uslijedilo inbriding kako bi se proizvele nove i jedinstvene rekombinantne inbred linije [95]. Zbog zabrinutosti da ženski reproduktivni ciklusi mogu uvesti dodatni izvor individualne varijabilnosti, većina starijih studija objavljenih u ovoj oblasti koristila je samo muškarce. U skladu sa smjernicama Nacionalnog instituta za zdravlje i politikama mnogih biomedicinskih časopisa, noviji radovi često koriste oba spola. To je dovelo do demonstracije da su rezultati dobijeni kod muškaraca i žena rijetko identični i često upadljivo različiti. Na primjer, ITP studije identificirale su brojne intervencije koje produžuju vijek trajanja samo kod jednog spola (17aEstradiol i Nordihydrogvaiaretic acid) ili imaju mnogo veći učinak kod žena (rapamicin) ili muškaraca (aspirin, akarboza i Protandim⑧)[96-98 ].

Zaključci

Fokus studija o biologiji starenja postepeno se pomjerio sa opisivanja višestrukih efekata starenja na potragu za genetskim i ćelijskim mehanizmima starenja. To je rezultiralo identifikacijom višestrukih mutacija i delecija koje utječu na starenje, polimorfizama pojedinačnih nukleotida koji prate dugovječnost i nekoliko ćelijskih signalnih puteva sa izuzetno očuvanom ulogom u starenju u evolucijski vrlo udaljenim organizmima.

Veliki dio tekućeg rada usmjeren je na pronalaženje intervencija koje bi mogle imati povoljan utjecaj na starenje ljudi, s posebnim naglaskom na produženje zdravstvenog raspona. Postoji mnogo nade da će se nutricionističke, način života i farmakološke intervencije protiv starenja pojaviti kao ključne metode preventivne medicine s potencijalno ogromnim utjecajem na dobrobit pojedinca i javno zdravlje.

Ovaj članak je preuzet iz Pregleda matičnih ćelija i izvještaja (2022)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9