Neuroprotektivno i imunomodulatorno djelovanje endokanabinoidnog sistema pod neuroinflamacijom 2. dio
Jul 11, 2024
N-acil neurotransmiteri i lipo aminokiseline predstavljaju poseban klaster unutar endokanabinoidoma, koji nosi potencijal za identifikaciju novih meta receptora u ovom sistemu.
Acil neurotransmiteri su vrsta neurotransmitera sintetiziranih iz glutamata i acetil koenzima A. Oni su široko rasprostranjeni u mozgu i uključeni su u razne fiziološke i patološke procese, kao što su kognitivne funkcije, pažnja, inhibicija, itd. i više studija je pokazalo da su acil neurotransmiteri usko povezani s pamćenjem.
Prvo, acil neurotransmiteri igraju važnu ulogu u procesu pamćenja. Sudjeluje u sinaptičkom prijenosu između neurona i regulira ekscitabilnost i inhibiciju neurona, igrajući važnu ulogu u formiranju, skladištenju i preuzimanju memorije. Istraživanja su pokazala da je nivo acil neurotransmitera u pozitivnoj korelaciji sa pamćenjem, a kada se njegov nivo poveća, poboljšava se i pamćenje.
Drugo, acil neurotransmiteri su usko povezani sa kognitivnom funkcijom. U kognitivnim zadacima, acil neurotransmiteri regulišu ekscitabilnost i inhibiciju neurona regulacijom kalcijumovih jonskih kanala u presinaptičkoj membrani i transmisije kalcijumovih jona u postsinaptičkoj membrani, čime utiču na izvođenje kognitivne funkcije. Istraživanja su pokazala da kada se nivo acil neurotransmitera smanji, smanjuje se i kognitivna funkcija.
Osim toga, acil neurotransmiteri su također povezani s emocionalnom regulacijom. Studije su pokazale da acil neurotransmiteri mogu uticati na emocionalna stanja i emocionalnu regulaciju regulacijom nivoa neurotransmitera kao što su dopamin, serotonin i norepinefrin. Kada se poveća nivo acil neurotransmitera, povećat će se i emocionalna stabilnost.
Ukratko, acil neurotransmiteri su usko povezani s pamćenjem, kognitivnim funkcijama i emocionalnom regulacijom. Nivo acil neurotransmitera možemo povećati pravilnom ishranom, vježbanjem i odmorom, čime se potiče poboljšanje pamćenja i kognitivnih funkcija, te održava emocionalna stabilnost i sretno stanje uma. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidativnih i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervni sistem. Osim toga, Cistanche također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.
Kliknite sada poboljšava funkciju mozga
Među ovim jedinjenjima, N-acildopamini su CB1 i TRPV1 agonisti, dok su N-acilserotonini TRPV1 antagonisti, a N-arahidonoil- -aminobutiricna kiselina (NAGABA) aktivira GPR92 receptor. Oslobađanje slobodnih neurotransmitera nakon razgradnje N-acil neurotransmitera čini njihovo djelovanje složenijim.
3.3. Učešće endokanabinoidnog sistema u odgovoru na neuropatologiju
Endokanabinoidi i srodni NAE se proizvode na zahtjev i igraju ključnu regulatornu ulogu u metaboličkim procesima, ponašanju i imunitetu. U zdravim uslovima, ovi lipidni medijatori su najzastupljeniji u mozgu i jedva se nalaze u cirkulaciji i perifernim tkivima [55].
Tokom različitih patoloških stanja CNS-a, profili eCB-a i njihovih kongenera prolaze kroz značajne promjene, koje su povezane sa modulirajućom, analgetičkom i neuroprotektivnom aktivnošću ovih spojeva (sažeto u tabeli 2).
Slika 3. Signalni put i protuupalno djelovanje NAE. Arahidonoiletanolamid (AEA) signalizira preko kanabinoidnih receptora CB1/2, ne-kanabinoidnog G protein-spregnutog receptora (GPR)55, prolaznog receptora potencijalnog kanala potfamilije V, člana 1 (TRPV1) i receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR)- i .
Pokazalo se da palmitoiletanolamid (PEA) inhibira hidrolazu amida masnih kiselina (FAAH) i da signalizira putem GPR55, TRPV1 i PPAR-, dok je vezivanje CB1/2 još uvijek kontroverzno.
Oleoiletanolamid (OEA) aktivira TRPV1 i PPAR-, dok stearoiletanolamid (SEA) inhibira FAAH i aktivira PPAR-. Pokazalo se da linoleiletanolamid (LEA) aktivira TRPV1, GPR119 i inhibira FAAH, dok dokozaheksaenoiletanolamid (DHEA) signalizacija uključuje aktivaciju GPR110.
4. Neurotoksičnost posredovana glutamatnim receptorima
4.1. Glutamat kao glavni ekscitatorni neurotransmiter kod sisara i potencijalni neurotoksin
Aktivacija postsinaptičkih neurotransmiterskih receptora i priliv Ca2+ u postsinaptički terminal induciraju sintezu eCB-a i srodnih jedinjenja. Ova aktivnost ovisna o proizvodnji eCB-a je neophodna za finu regulaciju neurotransmisije.
U mozgu sisara, glutamat je glavni ekscitatorni neurotransmiter uključen u učenje i formiranje pamćenja. Glutamatergična neurotransmisija posreduje sinaptičku plastičnost, pri čemu jonotropni i metabotropni (mGluRs) glutamatni receptori igraju primarnu ulogu.
Između kvantnog oslobađanja neurotransmitera, procjenjuje se da je nivo glutamata u sinaptičkom pukotinu<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66].
Ovisnost ovog transportnog sistema o Na+ i K+ gradijentima kroz plazma membranu čini ga vrlo ranjivim na smanjenje ATP-a uz naknadnu inhibiciju uzimanja glutamata ili preokretanje transportera [67].
Drugi faktor koji utiče na efikasnost uklanjanja glutamata iz sinaptičke pukotine je translaciona kontrola EAAT-a ili posttranslaciona modifikacija molekula transportera, što utiče na nivo aktivnih transportera. Glutamat se dalje akumulira u sinaptičkim vezikulama preko vezikularnih transportera glutamata VGLUTs koristeći ∆µH+ gradijent.
Uzimajući u obzir visoku energetski zavisnu kompartmentalizaciju glutamata i njegovog gradijenta preko sinaptičkog boutona, tj. od sinaptičkih vezikula (~200 mM [68]) do sinaptičkog pukotina (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage.
Patofiziološki uvjeti koji su u osnovi dugotrajnog porasta glutamata u sinaptičkom pukotinu i ekstrasinaptičkog prelijevanja glutamata su traumatska ozljeda mozga, ishemija i drugi uzroci hipoksije, moždanog udara i oksidativnog stresa dovode do prelaska značajnog dijela EAAT u obrnuti modus kada je glutama oslobađa iz citosola u ekstracelularni prostor. Neurotoksičnost posredovana glutamatom potiče od prekomjerne stimulacije jonotropnih glutamatnih receptora, prvenstveno N-metil-D-aspartatnih (NMDA) receptora, i masivnog protoka Ca2+ do postsinaptičkog terminala.
Visoke ekstracelularne koncentracije glutamata dovode do produžene koaktivacije sinaptičkih i ekstrasinaptičkih (lokaliziranih na nesinaptička mjesta) NMDA receptora, neurotoksičnosti posredovane glutamatom [70] i uključeni su u patogenezu Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS) , i Huntingtonova bolest. Zbog propusnosti Ca2+ i visokog afiniteta za glutamat, NMDA receptori su među primarnim molekularnim ciljevima koji su uključeni u patogenezu ekscitotoksičnosti.
U membranskom potencijalu mirovanja, struja kroz kanale NMDA receptora je skoro potpuno blokirana Mg2+ sprečavajući provodljivost između stimulusa. Tokom kvantnog oslobađanja neurotransmitera, ispunjena su dva uslova za priliv Ca2+ kroz NMDA receptore:* koncentracije glutamata brzo rastu i ** depolarizacija sinaptičkih membrana uklanja Mg2+ blok iz kanala NMDA receptora.
Terapijske koncentracije (1-10 µM) memantina antagonista NMDA receptora, koji se koristi za liječenje Alchajmerove bolesti, prvenstveno blokiraju ekstrasinaptičke nego sinaptičke struje kroz NMDAreceptore u istom neuronu [71].
Način djelovanja memantina omogućava efikasnu prevenciju prekomjerne ekstrasinaptičke stimulacije NMDA receptora, sa mnogo manjim efektom na sinaptičku aktivnost posredovanu NMDA receptorom kada je glutamat povišen za samo milisekunde [72].
Pod izraženim porastom intracelularnih nivoa Ca2+, oslobađanje vezikularnog glutamata je još jedan faktor koji doprinosi povišenoj koncentraciji ekstracelularnog glutamata i ekscitotoksičnim oštećenjima.
Kod pacova i miševa, ishemijska stanja, praćena oslobađanjem aksonalnog vezikularglutamata u periaksonalni prostor ispod mijelinske ovojnice, pokreću aktivaciju NMDA receptora koji sadrže mijelinski GluN2C/D [73], koji su općenito ekstrasinaptični [74].
4.2. Eksitotoksičnost kao preduvjet i posljedica neuroinflamacije i neurodegeneracije
Zbog sposobnosti Ca2+ da aktivira niz enzima, ekscitotoksičnost posredovana glutamatnim receptorom provocira nekrotičnu i apoptotičku neuronsku smrt. Ogroman priliv Ca2+ preopterećuje intracelularne pufer sisteme za ovaj ion, provocira mitohondrijalnu disfunkciju i aktivaciju niza proteaza, uključujući kaspaze i kalpain, što dovodi do naknadne degradacije komponenti neuronskog citoskeleta i oslobađanja apopto faktori. Jedan primjer aktivnog uključivanja ECS-a u posredovanje ćelijske komunikacije je funkcionalno spajanje mikroglije i sinapsi tokom normalne sinaptičke aktivnosti, kao i ekscitotoksična povreda.
Kao što je ranije sugerirano, mikroglija je ključni izvor de novo proizvedenih AEA i 2-AG u bazalnim uslovima i tokom neuroinflamacije [75–77]; međutim, visoka primjena glutamata inducira izraženu 2-AG hiperprodukciju u neuronima [76,78].
Pod ovim uvjetima, neuronska proizvodnja AEA se samo neznatno povećava, dok proizvodnja dva navodna endokanabinoida, homogama-linoleniletanolamida i dokozatetraeniletanolamida ostaje nepromijenjena [76].
LPS-indukovana sistemska upala kod miševa je praćena povećanjem bazalnih nivoa glutamata u prefrontalnom korteksu [47]. Povišeni nivo glutamata može proizaći iz smanjenja unosa uzrokovanog upalom i neuronskog i ne-neuronskog (iz astrocita i mikroglije) oslobađanja glutamata. Protok glutamata pogoduje prostornoj saradnji između dendritskih bodlji i razgranatih mikroglijalnih ćelija i inducira mikroglijalni proces ekstenzije prema neuronima (slika 4).
2-AG inducira hemokinezu (nasumično kretanje pojačano hemijskim stimulusom) i hemotaksiju (usmjerenu ćelijsku migraciju duž hemijskog gradijenta) u mikroglijalnim ćelijama [76,79].
U skladu s tim, aktivirana mikroglija eksprimira CB2 receptore na prednjoj ivici svojih pokretnih izbočina [76]. Migracija BV-2 mikroglije izazvana arahidonilciklopropilamidom (ACPA) može biti blokirana visoko selektivnim CB2 antagonistom SR145528 [80]. Slično, migracioni odgovori na 2-AG i sintetički kanabinoid CP 55,940 bili su inhibirani antagonizmom CB2 receptora [76,79].
Pretpostavljamo da eCB-ovi koji se oslobađaju na mjestima sinaptičke aktivnosti (ili ozljede) mogu djelovati kao hemoatraktanti za regrutaciju mikroglije na CB{0}}zavisan način, prema mjestima neuroinflamatornih lezija. Štaviše, u organotipskim kulturama hipokampalnih kriški, 2-AG je posredovao u neuroprotekciji protiv ekscitotoksičnosti izazvane NMDA tako što je eksplicitno djelovao na abnormalni kanabidiol (ABN-CBD)-osjetljiv receptor, navodni GPR18, na mikroglijalne ćelije [81].
kanabinoidi proizvedeni u glutamatergičnoj sinapsi pod ekscitotoksičnim uslovima privlače mikroglijalne ćelije u blizinu bodlji. Usvajanjem pro-upalnog ili pro-survival fenotipa, mikroglija u velikoj mjeri definira sudbinu ozlijeđenih stanica i kralježnica. eCB signalizacija smanjuje oslobađanje presinaptičkog neurotransmitera, podržava ciklus glutamat-glutamin i balansira glutamat/GABAergični prijenos.
AMPA, receptor -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline; BDNF, neurotrofni faktor iz mozga; CB, kanabinoidni receptor; EAAT, ekscitatorni transporteri aminokiselina; eCB, endokanabinoidi; ER, endoplazmatski retikulum; GDNF, neurotrofni faktor izveden iz glijalne ćelijske linije; Gln, glutamin; Glu, glutaminska kiselina; IFN, interferon-gama; IL, interleukin; mGluRs, metabotropni glutamatni receptori; NGF, faktor rasta nerava; NMDA, N-metil-D-aspartat receptor; NO, dušikov monoksid; PGD2, prostaglandin D2; QUIN, kinolinska kiselina; Slika 4.
Razvoj sinaptičke disfunkcije i uključivanje ECS-a u neuroprotektivne odgovore. Endokanabinoidi proizvedeni u glutamatergičnoj sinapsi pod ekscitotoksičnim uslovima privlače mikroglijalne ćelije u blizinu bodlji.
Usvajanjem proinflamatornog ili pro-survival fenotipa mikroglije u velikoj mjeri definiraju sudbinu ozlijeđenih stanica i kralježnica. eCB signalizacija smanjuje oslobađanje presinaptičkog neurotransmitera, podržava glutamat-glutaminski ciklus i balansira glutamat/GABAergični prijenos.
AMPA, receptor -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline; BDNF, neurotrofni faktor iz mozga; CB, kanabinoidni receptor; EAAT, ekscitatorni transporteri amino kiselina; eCB, endokanabinoidi; ER, endoplazmatski retikulum; GDNF, neurotrofni faktor izveden iz glijalne ćelijske linije; Gln, glutamin; Glu, glutaminska kiselina; IFN, interferon-gama; IL, interleukin; mGluRs, metabotropni glutamatni receptori; NGF, faktor nervnog rasta; NMDA, N-metil-D-aspartat receptor; NO, dušikov monoksid; PGD2, prostaglandin D2; QUIN, kinolinska kiselina; ROS, reaktivne vrste kiseonika; TGF, transformirajući faktor rasta-beta; TNF, faktor nekroze tumora alfa; VGCC, naponski vođeni kalcijum kanali.
Postoji modifikacija kontakata mikroglija-sinapsa in vivo ovisno o aktivnosti. Ishemijski mozak karakterizira značajno produženo vrijeme kontakta između mikroglijalnih procesa i sinaptičkih struktura i omotavanje mikroglijalnih procesa oko sinapse, nakon čega slijedi nestanak presinaptičkih gumba [82].
Jedan od mehanizama pomoću kojih mikroglija eliminira presinaptičke gumbe i aksone istrogocitozu [83], proces opisan u imunološkom sistemu kao neapoptotički mehanizam za hvatanje komponenti membrane koji se razlikuje od fagocitoze i uključuje zahvatanje i čišćenje ćelijskih struktura većih od 1 µm [84].
U mišjem modelu kortikalne multiple skleroze in vivo snimanje je pokazalo da kortikalna upala remeti aktivnost kola, što se poklapa sa raširenim, ali reverzibilnim gubitkom dendritičnih bodlji. Pod ovim okolnostima, bodlje koje pokazuju lokalne akumulacije kalcija eliminiraju se invazijom makrofaga ili rezidentno aktivirane mikroglije [85].
Akutna aktivacija mikroglije je praćena oslobađanjem glutamata, kinolinske kiseline, proinflamatornih citokina (IL-1 , TNF- , IL-2, IL-6), hemokina-makrofaga inflamatornog proteina-1 (MIP-1) i protein hemoatraktant monocita-1 (MCP-1), i slobodna arahidonska kiselina.
Kinolinska kiselina proizvedena isključivo u aktiviranim mikroglijama i makrofagima, agonist je NMDA receptora i posreduje u ekscitotoksičnosti tokom imunološkog odgovora.
Doprinoseći destabilizaciji citoskeleta u astrocitima i endotelnim ćelijama, kinolinska kiselina smanjuje integritet neurovaskularne jedinice i povećava priliv BBB nepropusne kinolinske kiseline sa periferije [86].
Proizvedene ekscitotoksične molekule i proinflamatorni citokini intenziviraju stvaranje slobodnih radikala i peroksidaciju lipida, što provocira mitohondrijalnu disfunkciju i dodatno pogoršava ekscitotoksičnost.
Microglia u velikoj mjeri definira sudbinu oštećenih sinaptičkih kontakata i stanica i potiče rješavanje neuroinflamacije i regeneracije oslobađanjem neurotrofnog faktora (BDNF) i citokina s dvostrukim (pro- i protuupalnim) potencijalom, poput TGF-a i IL{{4 }}.
5. Uloga retrogradnog endokanabinoidnog signaliziranja u podešavanju sinaptičke snage
5.1. Sinaptička plastičnost u glutamatergijskim sinapsama
Kada nivoi glutamata dostignu određenu koncentraciju u sinaptičkom pukotinu, on se vezuje za AMPA receptore i indukuje Na+influks, koji se registruje kao ekscitatorni postsinaptički potencijali (EPSP) određenih amplituda.
Zbog prisustva GluR2 podjedinice, većina AMPA receptora u CNS-u je nepropusna za Ca2+ [87], a postsinaptički Ca2+ priliv izazvan glutamatom uglavnom je posredovan NMDA receptorima. Priliv Ca2+ kroz kanale NMDA receptora aktivira niz kinaza, prvenstveno Ca2+/kalmodulin zavisnu protein kinazu II (CaMKII) [88,89], koja zauzvrat aktivira Rho GTPaze, Cdc42, i RhoA [90].
Ovo reorganizuje postsinaptičku gustoću putem * remodeliranja aktinskog citoskeleta i prolaznog (~5 min) povećanja kralježnice (Slika 5);** pojačanog prometa AMPA receptora na postsinaptička mjesta kao rezultat njihove preraspodjele od recikliranja endosoma do plazma membrana [91,92], i *** povećana jednokanalna provodljivost AMPA receptora kao rezultat direktne fosforilacije [93].
Takođe se predlaže da sinaptičko regrutovanje Ca2+-permeabilnih AMPA receptora preko CaMKI doprinosi signalnim putevima koji pokreću povećanje kičme putem polimerizacije aktina [94].
Dakle, nakon ponovljenih ciklusa aktivacije, amplituda evociranog EPSC raste, odnosno potencira se (dugotrajno potenciranje, LTP). Ovaj efekat je tipična forexcitatorna neurotransmisija i opstaje u sinapsama ovisno o načinu stimulacije. Nasuprot tome, dugotrajna depresija (LTD) je dugotrajan pad efikasnosti sinaptičkog prijenosa kao rezultat smanjenja gustoće postsinaptičkih receptora i/ili presinaptičke oslobađanje neurotransmitera. Dok je za razvoj LTP ključna aktivacija određenih protein kinaza, indukcija LTD ovisi o protein fosfataseaktivnosti i ciljanoj defosforilaciji.
Produžena stimulacija od 1 Hz dovodi do porasta Ca2+ i aktivacije kalcineurina zavisne od kalmodulina (protein fosfataze 2B, PP2B) [95], što preko serin/treonin protein fosfataze PP1 ili PP2A, rezultira defosforilacijom AMPA receptora [96] , smanjenje njihove kanalne provodljivosti i zaustavljanje njihovog recikliranja [97].
Defosforilacija transkripcionog faktora cAMP odgovornog elementa vezujućeg proteina (CREB) u području hipokampusa CA1 in vivo se predlaže kao jedan od mehanizama putem kojih ove proteinske fosfataze doprinose produženom održavanju LTD [98].
For more information:1950477648nn@gamil.com
