Neuroprotektivne aktivnosti kurkumina kod Parkinsonove bolesti: pregled literature

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Odsjek za farmakologiju, Dubai Medical College, Dubai 20170, Ujedinjeni Arapski Emirati; dr.eslam@dmcg.edu; Tel.: plus 971-4212-0556

sažetak: ParkinsonovaBolest (PD) je sporo progresivni multisistemski poremećaj koji zahvaća dopaminergičke neurone substantia nigra pars compacta (SNpc), a karakterizira ga smanjenje dopamina (DA) u njihovim strijatalnim terminalima. Liječenje PD levodopom ili agonistima DA receptora zamjenjuje funkciju osiromašenog DA u striatumu. Produženo liječenje ovim lijekovima često ima različite terapeutske efekte i dovodi do razvoja neželjene diskinezije. Shodno tome, ključna nezadovoljena potražnja u upravljanjuParkinsonovabolest je otkriće novih pristupa koji bi mogli usporiti, zaustaviti ili preokrenuti proces neurodegeneracije. Novi potencijalni tretmani koji uključuju prirodne supstance saneuroprotektivniaktivnosti se razvijaju. Kurkumin je polifenolno jedinjenje izolovano iz rizoma Curcuma longa (kurkuma). Dokazano je da ima snažno protuupalno, antioksidativno, uklanjanje slobodnih radikala, zaštitu mitohondrija i heliranje željeza, te se smatra obećavajućim terapeutskim i nutricionističkim sredstvom za liječenje PD. Međutim, molekularni i ćelijski mehanizmi koji posreduju u farmakološkom djelovanju kurkumina ostaju uglavnom nepoznati. Utvrđeno je da stimulacija nikotinskih receptora i, tačnije, selektivnih 7 nikotinskih acetilkolinskih receptora (7-nAChR), djeluje Citiranje: Nebrisi, EENeuroprotektivnoAktivnosti Curcumin inParkinsonovaBolest: Pregled literature. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11248. https://doi.org/ 10.3390/ijms222011248

Akademski urednik: Botond Penke ima glavnu modulacijsku ulogu u imunološkom sistemu putem "holinergičkog antiinflamatornog puta". Nedavno je predloženo da 7-nAChR bude potencijalni terapijski pristup u PD. U ovom pregledu, detaljni mehanizmineuroprotektivniaktivnosti kurkumina kao potencijalnog terapeutskog sredstva za pomoćParkinsonovapacijentima se raspravlja i detaljno razrađuje.

Ključne riječi: kurkumin; Parkinsonova bolest; neuroprotekcija; protuupalno; antioksidans; 7-nAChR

Cistanche herba ima veoma dobar neuroprotektivni efekat

1. Uvod

ParkinsonovaBolest (PD) je druga najčešća neurodegenerativna bolest nakonAlchajmerova bolestbolest (AD), koju je prvi opisao engleski lekar i hirurg DžejmsParkinson, koji je napisao svoj Esej o tresućoj paralizi 1817. godine, a kasnije je imenovanParkinsonovabolest Jean-Marie Charcot [1]. PD je sporo progresivni multisistemski poremećaj, a ne samo bolest, koja uključuje masivnu neuropatološku degeneraciju u dopaminergičkim neuronima SNpc i njihovim terminalima u striatumu.

Patološki, bolest se razlikuje po fosforilaciji alfa-sinukleinskog proteina i formiranju proteinskih inkluzija, Lewyjevih tijela (LB) u neuronima i Lewyjevih neurita (LN) u aksonima i dendritima, kao i dopaminergičkom nigrostrijatalnom neuronskom degeneracijom [2]. Mehanički, nekoliko faktora je uključeno u dopaminergičku neuronsku degeneraciju: (1) Genetska mutacija uzrokuje pogrešno savijanje proteina i oksidativni stres. (2) Izloženost toksinima dovodi do mitohondrijalne disfunkcije i povećanja reaktivnih vrsta kiseonika (ROS). (3) Neuroinflamacija i kronična mikroglijalna aktivacija, oba uzrokuju degeneraciju neurona oslobađanjem proinflamatornih medijatora i mijenjanjem drugih molekularnih i ćelijskih funkcija [3–5].

PD je poremećaj povezan sa starenjem, gdje prevalencija bolesti raste s godinama. U industrijaliziranim zemljama, prevalencija je oko 1 posto za osobe starije od 60 i 0,3 posto za ljude svih dobi [6]. Iako je velika većina slučajeva sporadična, oko 10-15 posto pacijenata ima pozitivnu porodičnu anamnezu PD. Uvrede okoline, između ostalih faktora, doprinose degenerativnim promenama koje se vide kod PD, uključujući mitohondrijalnu disfunkciju, oksidativni stres, promene u rukovanju proteinima, adaptacije imunomodulatora i promene u drugim molekularnim i ćelijskim funkcijama [3,7].

Do danas, nijedan lijek ne izliječi ili zaustavi napredovanje PD. Budući da je uglavnom nefunkcionalan u dopaminergičkom sistemu u mozgu, Levodopa ili L-dopa (L-3,4-dihidroksifenilalanin) uvedeni su 1960-ih kao prolijek dopamina (DA) koji povećava intracerebralnu koncentraciju DA. Od odobrenja od strane FDA 1970., L-dopa je zlatni standard za liječenje PD. Međutim, nakon nekoliko mjeseci do godina liječenja L-dopom, pacijenti razvijaju nuspojave kao što su diskinezije [8,9], koje su poznate kao diskinezije izazvane L-dopom (LID). Uz ograničenje upotrebe L-dope, implementirane su i druge strategije za povećanje oslobađanja dopamina, kao što su DA agonist, inhibitori monoamin oksidaze tipa B (MAO-B), inhibitori katehol-O-metil transferaze (COMTI), antiholinergici, beta- blokator, antipsihotik i amantadin [10]. Hirurška intervencija postaje opcija sa dubokom moždanom stimulacijom (DBS) kao direktnim efektom kod odabranih pacijenata sa PD [11,12]. Obično su svi dostupni lijekovi dizajnirani da zamjene funkciju osiromašenog DA u striatumu bez ikakvihneuroprotektivniaktivnost. Međutim, produženo liječenje ovim lijekovima često ima različite terapijske učinke i dovodi do razvoja neželjenih nuspojava. Vremenom, efikasnost lečenja počinje da opada, a simptomi i invaliditet pacijenata se pogoršavaju, što utiče na kvalitet života sa potrebom kućne njege i čestim prijemom u bolnicu [13,14]. Na osnovu nekoliko studija, očekivani životni vek pacijenata sa PD, nakon pojave bolesti, kreće se od 6,9 do 14,3 godine [15].

Kao što je prethodno navedeno, mitohondrijska disfunkcija, oksidativni stres i modifikacije u rukovanju proteinima su tri glavna patofiziološka poremećaja u PD koji utječu na ćelijske funkcije [2,3,5]. Stoga, kako bi se osiguralo manje nuspojava i ciljani različiti intracelularni signalni putevi, potreban je multidisciplinarni pristup koji koristi nekoliko lijekova ili spojeva u minimalno efikasnim dozama. Prirodna polifenolna jedinjenja dobijena iz biljaka, kao što je kurkumin, imaju mnoga povoljna biološka svojstva. Kurkumin se pojavljuje kao obećavajući kandidat za upotrebu inovativnih strategija prirodnih molekula saneuroprotektivnisvojstva kao pomoćna terapija uParkinsonovabolest.

U tom kontekstu, ovaj pregled se fokusira naneuroprotektivniaktivnosti kurkumina u PD i različiti uključeni mehanizmi. Obrađena je farmakokinetika, farmakodinamika, biološka, ​​ćelijska i molekularna svojstva kurkumina. Poseban naglasak stavljen je na kurkuminneuroprotektivniaktivnosti putem 7-nAChR-posredovanog mehanizma, sigurnosni profil, trenutna i nadolazeća klinička ispitivanja za kliničku primjenu.

kapsule bioflavonoida citrusa 100mg

2. Kurkumin kao potencijalni neuroprotektivni agens

Kurkumin je dobio ime po Vogelu i Pelletieru, prvom koji je izolovao "žuti materijal za bojenje" iz rizoma Curcuma longa (kurkuma) 1815. Kasnije, 1842., otkrili su da je kurkuma složena mješavina sastojaka i bila je uspješna u izolovanje čistog kurkuminskog ulja. Godine 1910. Milobedeska i Lampe okarakterizirali su njegovu strukturu kao diferuloilmetan, ili 1,6-heptadien-3,5-dion-1,7-bis ({{10} }hidroksi-3-metoksifenil) (slika 1), a tri godine kasnije sintetizirali su kurkumin [16].

2.1. Hemijska i fizička svojstva kurkumina

Kurkumin je simetričan molekul koji se sastoji od tri glavna hemijska entiteta: dva sistema aromatičnih prstenova koji sadrže O-metoksi fenolne grupe povezane veznikom od sedam ugljenika koji sadrži , -nezasićeni diketonski dio (slika 2). Kurkuminoid (preparat kurkume sa žutim pigmentom) čini 3-5 posto kurkume i prvenstveno se sastoji od tri derivata: kurkumin (diferuloilmetan, kurkumin I ~77 posto), dimetoksikurkumin (DMC, kurkumin II), bisdemetoksikurkumin (BDMC, kurkumin III) i ciklokurkumin [17,18]. Sva tri derivata smatraju se prirodnim analozima kurkume. Kurkumin pokazuje keto-enol tautomerizam, pri čemu enolni oblici prevladavaju u alkalnim, a keto oblici prevladavaju u kiselim ili neutralnim medijima [17]. Kurkumin je hidrofobno jedinjenje koje je nerastvorljivo u polarnim ili neutralnim rastvaračima kao što je voda. Može se otopiti u organskim ili hidrofobnim otapalima kao što su dimetilsulfoksid (DMSO), etanol i aceton [19]. tetrahidrokurkumin (THC), dimetil kurkumin, di-dimetil kurkumin, vanililidenaceton, di-(tert-butil-dimetilsilil) kurkumin, O-tert-butil-dimetilsilil kurkumin i kurkumin-d6 su svi komercijalno dostupni metaboliti kurkumina.

2.2. Farmakokinetika i farmakodinamika kurkumina

Studije farmakokinetike kurkumina na ljudima dale su rezultate koji su bili slični onima dobijenim iz studija na životinjama. Zbog svoje slabe apsorpcije, kurkumin ima nisku bioraspoloživost u plazmi i tkivima, brz metabolizam u jetri, kao i brzu sistemsku eliminaciju kroz crijeva s vršnim nivoom u ljudskoj plazmi od 0,41–1,75 umol/L nakon oralne primjene davanje 4-8 g kurkumina [20,21]. Mnoga istraživanja su pokazala da se kurkumin primarno metabolizira u jetri, gdje se podvrgava ekstenzivnoj redukciji putem alkohol dehidrogenaze, nakon čega slijedi konjugacija glukuronata i sulfata [8,21]. Nadalje, Perkins i kolege su izvijestili da je ljudima potrebna dnevna doza od 1,6 g kurkumina kako bi postigli željene rezultate [22].

Gotovo sve studije su potvrdile da neformulisani kurkumin ima nisku bioraspoloživost i kod životinja i kod ljudi [23,24]. Razvijene su različite formulacije za poboljšanje bioraspoloživosti kurkumina. Nano kurkumin, na primjer, razvijen je da poboljša topljivost kurkumina u vodenoj otopini. Cheng et al. generirao je oblik nanočestica kurkumina koji je rezultirao višom koncentracijom u plazmi i šest puta većom AUC s dužim srednjim vremenom zadržavanja u mozgu miševa. [25]. Polimlečna-ko-glikolna kiselina (PLGA) i lipozomski formulisani kurkumini poboljšali su rastvorljivost jedinjenja u vodi [26-28]. Što se tiče propusnosti kurkumina, kurkumin inkapsuliran u ciklodekstrinu (CD) poboljšao je permeabilnost kurkumina u poređenju sa neformulisanim kurkuminom [29]. Istodobna primjena piperina s kurkuminom značajno je smanjila eliminaciju i klirens poluživota kurkumina [23,24]. Nanočestice alginat-kurkumin (Alg-NP-Cur) [30], nanočestice gliceril mono-oleata pune piperina i kurkumina (GMO-NP-Pip/Cur) [31], nanočestice laktoferina pune kurkumina (Lf-NP-Cur) [32], i nanočestice (NPs) modificiranog keratoma (CPC) pune kurkumina 80-, su različiti preparati razvijeni da maksimiziraju bioraspoloživost kurkumina.

2.3. Biološka svojstva kurkumina

Kurkumin, višenamjensko jedinjenje, tradicionalno se koristi kao začin u ishrani i ljekovito bilje u azijskim zemljama za razne patologije zbog svojih protuupalnih svojstava [34] i antioksidativnih svojstava [35,36]. Osim toga, kurkumin ima antibakterijski [37], antivirusni [38], antifungalni [39], antiartritički [40], hepatoprotektivni [41], antitrombotički [42], kardioprotektivni [43], hipoglikemijski [44], antialergijska [45,46], svojstva zacjeljivanja rana [47] i kemo-preventivna i antikancerogena svojstva [48–50]. Protuupalni i antioksidativni efekti kurkumina, između ostalog, čine osnovu kritičnih vrijednosti kurkumina.neuroprotektivniefekte u raznim neurološkim bolestima koje pogađaju i centralni i periferni nervni sistem. Nekoliko molekularnih ciljeva kurkumina je identificirano na osnovu opsežnih dokaza iz in vitro i in vivo studija.

2.4. Molekularni i ćelijski neuroprotektivni mehanizmi kurkumina u PD

Ovaj pregled se fokusira na nedavna dostignuća i mehanizme koji leže u osnovi širokog spektra bioloških efekata kurkumina protiv neurodegenerativnih bolesti, posebnoParkinsonovabolest. Sposobnost kurkumina da modulira funkcije višestrukih puteva transdukcije signala povezana je sa smanjenjem progresije bolesti. Kurkumin stupa u interakciju s transkripcijskim faktorima kao što su proteini z transkripcije (STAT) [51], faktori rasta i njihovi receptori, npr. receptori epidermalnog faktora rasta i HER2 [52,53], citokini, npr. interleukin 1b (IL-1 b), interleukina 6 (IL-6) [54], enzima, npr. hex (HO-1) [55], i gena koji regulišu proliferaciju i apoptozu ćelija [56]. Sposobnost kurkumina da modulira i stupa u interakciju sa višestrukim ćelijskim signalnim putevima i proteinima snažno ukazuje na to da je ovaj polifenol efikasan višeciljani spoj [57–59]. Ovaj zaključak je u skladu s nekoliko nedavno objavljenih izvještaja koji identificiraju kurkumin kao moćan epigenetski regulator [60,61]. Zanimljivo je da je inhibicijski učinak kurkumina na enzim MOA-B [62], koji bi doveo do povećanja nivoa i dostupnosti DA u mozgu, privukao veliku pažnju posljednjih godina, kao što je objašnjeno u nastavku.

Kritična nezadovoljena potreba u liječenju PD je otkriće novih pristupa koji bi mogli usporiti, zaustaviti ili u idealnom slučaju preokrenuti proces neurodegeneracije. Curcumin'sneuroprotektivniPotencijal je dokazan u nekoliko nedavnih studija korištenjem različitih životinjskih modelaParkinsonovabolest [63–70]. Na primjer, Zbarsky je opisao zaštitne efekte kurkumina na broj TH-pozitivnih neurona, kao i na nivo strijatalnog DA i njegovih metabolita; dihidroksifeniloctena kiselina (DOPAC) i homofilna kiselina (HVA) protiv 6-hidroksi dopamina (6-OHDA) inducirane neurodegeneracije u životinjskim modelima PD [71]. Prednost kurkumina u odnosu na druge derivate, kao što su demetoksikurkumin (DMC) i bisdemetoksikurkumin (BDMC), prijavljena je u vezi sa aktivnostima vezanja DA receptora (D2) i na broju TH plus ve neurona [72]. Yang et al. opisao zaštitne efekte kurkumina na ozlijeđeni hipokampus u 6-OHDA modelu PD, uključujući značajno poboljšanje mentalnog statusa, debljanje, neuroponašanje, učenje i pamćenje, nivoe dopamina i norepinefrina, neuralnu regeneraciju u hipokampalnom tkivu i signalni putevi vezani za preživljavanje ćelija kao što su BDNF, TrkB i PI3K [73]. Štaviše, neurotrofni faktor iz mozga (BDNF), član porodice faktora rasta neurotrofina, koji je uključen u različite neurološke funkcije, je zahvaćen PD [74]. Kurkumin obnavlja regeneraciju neurona stimulirajući Trk/PI3K signalnu ćelijsku kaskadu, smanjujući nivoe faktora tumorske nekroze- (TNF-) i aktivnosti kaspaze, stoga povećavajući nivoe BDNF u 6-OHDA modelu PD [73,75]. Nedavno smo istraživali neuroprotektivne efekte kurkumina u 6-OHDA životinjskom modelu PD [70]. Rezultati su pokazali da kurkumin poboljšava preživljavanje strijatalnih TH vlakana i SNpc neurona, smanjuje abnormalno ponašanje pri okretanju i vršineuroprotektivnisvojstva barem djelimično putem 7- nAChR-posredovanog mehanizma. Ovi nalazi pružaju dokaz da 7-nAChR mogu biti potencijalna terapijska meta, a kurkumin bi bio prvi prirodni agens za koji se navodi da modulira nikotinske receptore u PD.

2.4.1. Anti-inflamatorni efekti kurkumina

Upala je adaptivni fiziološki proces kojim se naša tijela bore protiv ozljeda ili infekcija i pokreću imunološki odgovor domaćina. Upala igra glavnu ulogu u nekoliko patoloških stanja uključujući neurodegenerativne (PD i AD), autoimune, kardiovaskularne, endokrine i neoplastične poremećaje [76,77]. To je složena interakcija koja ima za cilj uklanjanje invazivnog agensa ili oštećenog tkiva aktivacijom različitih inflamatornih medijatora. Prekomjerna aktivacija imunološkog sistema i upalni odgovori mogu uzrokovati daljnje oštećenje tkiva [78,79]. Neuroinflamacija je povezana s neurodegenerativnim bolestima, uključujući PD, ali ostaje kontroverzno da li je neuroinflamacija okidač ili rezultat gubitka neurona [78,79]. Trenutni napredak u molekularnoj biologiji pruža dokaze da neuroinflamacija igra važnu ulogu u patogenezi PD [80,81]. Imunske reakcije u obliku glijalne aktivacije i upalnih procesa također mogu učestvovati u kaskadi događaja, što dovodi do neuronske degeneracije u PD. Aktivirana mikroglija eksprimira različite receptore na površini ćelije, što dovodi do povećanja nivoa citokina kao što su TNF-, interleukin-1 (IL-1) i interferon-y u substantia nigra pacijenata sa PD [82]. Oni potiču kroničnu upalu mozga, neuronsku disfunkciju i neurodegenerativni gubitak kod PD [79,82]. Zanimljivo, kurkumin pokazuje protuupalno djelovanje inhibiranjem upalnih citokina, interleukina (IL), hemokina, kao i inflamatornih enzima, cikloksigenaze-2 (COX{20}}), nivoa GFAP [83, 84]. Uz to, kurkumin potiskuje ekspresiju inducibilnog proteina dušikovog oksida (iNOS mRNA ekspresija), LPS-indukovanu proizvodnju TNF-a, IL-1, IL-6 i fosforilaciju JNK, kolektivno inhibirajući apoptotički put stanica i povećavajući preživljavanje [85,86]. Interakcija sa i modulacija efekata različitih inflamatornih medijatora kurkuminom potvrđuje njegova anti-inflamatorna svojstva [16,65].

2.4.2. Antioksidativni efekti kurkumina

Oksidativni stres igra važnu ulogu u akutnim, kroničnim i degenerativnim bolestima. Oksidativni stres nastaje kao rezultat neravnoteže između formiranja i neutralizacije reaktivnih vrsta kisika u našim tijelima, što dovodi do stvaranja slobodnih radikala i gubitka energije [87]. Progresivna dopaminergička neurotoksičnost u SNpc je direktno povezana s oksidativnim stresom kao glavnim elementom u degenerirajućoj kaskadi koja leži u osnovi neuronske degeneracije u PD. ROS oksidativni stres je eksplicitno povezan sa disfunkcijom mitohondrijalnih enzima respiratornog lanca, odnosno kompleksa I, što dovodi do većine štetnih neuronskih degeneracija u PD [5,65]. Osim toga, obilje polinezasićenih masnih kiselina u mozgu, koji su podvrgnuti peroksidaciji lipida u oksidativnom stresu, oslobađa više toksičnih nusproizvoda. Osim toga, prijavljeni su štetni efekti reaktivnih dušikovih vrsta kao što su dušikov oksid (NO) i peroksinitrit na nekoliko koraka sinteze dopamina, mitohondrijalnu disfunkciju i posljedično starenje dopaminergičkih ćelija i smrt u PD [88,89]. Snažna aktivnost kurkumina protiv prooksidanata kao što su superoksidni radikali, vodikov peroksid i radikali dušikovog oksida, kao i jačanje antioksidativnih enzima kao što su katalaza, superoksid dismutaza (SOD), glutation peroksidaza (GPx) i hem oksigenaza{ {8}} (OH-1), dovodi do smanjenja peroksidacije lipida i oštećenja organa [90–92]. Svojim antioksidativnim efektima, Song et al. objavili su da kurkumin ima restorativne efekte na degenerisane neurone u supstanciji nigra i proizvodi značajno poboljšanje motoričkih, ćelijskih i biohemijskih promena kod PD štakora [93]. Isto tako, Khawaja je pružio opsežne dokaze o snažnoj aktivnosti kurkumina protiv prooksidanata kao što su superoksidni radikali i radikali vodikovog peroksida, kao i za jačanje antioksidativnih enzima kao što su katalaza, superoksid dismutaza (SOD) i glutation peroksidaza (GPx), što rezultira u smanjenju peroksidacije lipida i naknadnog oštećenja neurona u SNpc u 6-OHDA modelu PD [94]. Slični nalazi antioksidansaneuroprotektivnisvojstva kurkumina i, u manjoj mjeri, drugih derivata kurkuminoida kao što su demetoksikurkumin i bisdemetoksikurkumin, kasnije su potvrđena [72]. Nadalje, antioksidativna aktivnost kurkumina vratila je nivoe dopamina kao i tirozin hidroksilaze u MPTP modelu PD [95]. Jedan od glavnih elemenata u razvoju nervnog sistema i regulaciji neurogeneze mozga je aktivacija Wnt/-catenin signalnog puta [96]. Pokazalo se da kurkumin štiti od neurodegeneracije izazvane oksidativnim stresom u 6-OHDA PD stimulacijom Wnt/-katenin puta, što posljedično dovodi do poboljšanja vitalnosti stanica, preživljavanja i smanjenja neuronske apoptoze [97]. Modifikacija nizvodnih ćelijskih medijatora, kao što su c-Myc i ciklin D1 u Wnt signalnoj kaskadi, također bi mogla igrati značajnu ulogu uneuroprotektivniaktivnosti kurkumina [98]. Smatra se da su metoksi i fenolne grupe na benzenskim prstenovima i -diketonskom dijelu u strukturi kurkumina (slika 2) bitne za njegova antioksidativna svojstva [17,99]. Zanimljivo je da kurkumin pokazuje jaču antioksidativnu aktivnost čak i u poređenju sa vitaminom C i E [92].

2.4.3. Aktivnosti uklanjanja slobodnih radikala kurkumina

Kiseonik je pokretačka snaga za većinu ireverzibilnih ćelijskih ozljeda i neurodegenerativnih promjena koje se javljaju u PD. Iako je kiseonik veoma fundamentalan za svaki živi sistem, on je inherentno štetan u isto vreme, što je fenomen poznat kao "paradoks kiseonika" [100,101]. Preliminarni dokazi o ulozi paradoksa kiseonika u PD snažno su potkrijepljeni postmortalnom analizom mozga pacijenata s PD koja pokazuje visok nivo oksidiranog DNK, proteina i lipida [102,103]. Teorija iza paradoksa kiseonika oslanja se na pogoršanje aktivnosti čišćenja ćelija, sa konačnom karbonilacijom proteina, formiranjem nitrotirozina i naknadnom agregacijom proteina [104,105]. U prilog tome, patološki proteinski agregati kao što su -sinuklein, ubikvitin-proteazomski sistem (UPS) i šaperoni su prijavljeni u PD [106]. Kurkumin sadrži nekoliko funkcionalnih grupa odgovornih za njegovo antioksidativno djelovanje. Osim toga, kurkumin može direktno pokupiti reaktivne molekule i prekinuti oksidacijski lanac [107]. Tretman kurkuminom značajno smanjuje karbonilirane proteine ​​i proteine ​​modificirane nitrotirozinom u modelu PD izazvanog rotenonom [104]. ROS se sastoji od oksidansa slobodnih radikala i neradikalnih molekularnih oksidanata. Oksidanti slobodnih radikala sudjeluju u reakcijama prijenosa jednog elektrona i apstrakciji atoma vodika. Tri aktivna mjesta, metoksi i fenolne grupe na benzenskim prstenovima i -diketonski dio kurkumina, mogu biti podvrgnuti oksidaciji prijenosom elektrona i apstrakcijom vodika, te tako formiraju stabilizirane fenoksilne radikale. Kurkumin je odličan čistač većine ROS na način ovisan o koncentraciji ili dozi [92]. Zanimljivo je da kurkumin inhibira oligomerizaciju -sinukleina, agregaciju proteina i posljedično neuralnu toksičnost [65,108], te proizvodi potencijalne inhibitorne efekte na aktivaciju astrocita, kao i na sistem NADPH oksidaze [65]. Obnavljanje oksidativnog statusa kurkumina može se postići prekidom lanca ili antioksidansom donora vodonika, kao što je vitamin E ili askorbinska kiselina (Slika 3).

2.4.4. Mitochondrial Protection

Mitohondrije igraju centralnu ulogu u održavanju ćelijske homeostaze [100]. Neuronske ćelije su veoma zavisne od proizvodnje energije mitohondrija [109,110]. Opsežni podaci iz staničnih, genetskih, toksinima induciranih studija na životinjama i postmortemnog ljudskog mozga pokazuju mitohondrijalnu disfunkciju u PD u obliku inhibicije kompleksa I i naknadne inhibicije mitohondrijalnog elektronskog lanca, energetskog zastoja, oksidativnog stresa i smrti dopaminergičkih stanica u PD [3,111–119,11 113]. Kurkumin je multiciljano jedinjenje koje može poslužiti kao aneuroprotektivniagent. Oralna primjena kurkumina štiti švicarske albino miševe od disfunkcije mitohondrijalnog respiratornog lanca uzrokovane rotenonom i čuva kompleks mitohondrijalnog enzima, što se odražava na poboljšanje motoričkog ponašanja životinja nakon tri sedmice primjene kurkumina [114]. Osim toga, kurkumin blagotvorno modulira mitohondrijalnu neispravnost i nezrelo starenje [115,116]. Efikasno poboljšava aktivnosti kompleksa mitohondrijalnih enzima u rotenonom induciranom PD modelu [114]. Nadalje, u pretpostavljenoj kinazi 1 induciranoj PTEN (PINK1), genetski mutiranom modelu PD kod miševa, predtretman kurkuminom poboljšava vitalnost stanica, poboljšava potencijal mitohondrijske membrane i smanjuje apoptozu u stanicama neuroblastoma SH-SY5Y [117] .

2.4.5. Svojstva keliranja željeza kurkumina

Gvožđe je potrebno za nekoliko osnovnih funkcija u mozgu. Upravljanje homeostazom željeza podrazumijeva kontrolu dotoka, efluksa i skladištenja željeza. Metali kao što su željezo (Fe), cink (Zn) i bakar (Cu) akumuliraju se u mozgu kako starimo [118]. Sa starenjem, dolazi do povećanja koncentracije i taloženja željeza u mozgu kao rezultat lošeg upravljanja željezom, što rezultira oksidativnim ozljedama i neuronskom degeneracijom [119]. Gvožđe se ili skladišti u lizozomima ili je vezano za neuromelanin i feritin u neuronskim ćelijama. Potonji je bio-vitalni kelator koji je reguliran mitohondrijama [120,121]. Odlaganje željeza u neuronskim stanicama također se smatra jednim od glavnih nalaza u postmortem PD mozgovima, uključujući supstanciju nigru [122,123]. Značajno je da je aktivnost kurkumina heliranja željeza ranije opisana [124]. Du et al. uspješno demonstrirao smanjenje gvožđe pozitivnih ćelija nakon tretmana kurkuminom u 6-OHDA indukovanom modelu PD [125]. Potkrepljujući dokazi kombinovanog tretmana kurkuminom i desferioksamina, snažnog sredstva za heliranje gvožđa, odražavaju zaštitni efekat kurkumina na gubitak dopaminergičkih neurona u PD modelu [126]. Upotreba deferoksamina u kombinaciji sa novim sistemom isporuke; Nanonosač napunjen kurkuminom u modelu Parkinsonove bolesti izazvane rotenonom nedavno je podržan, takva kombinacija je pružila jasnu zaštitu za dopaminergičke neurone od taloženja gvožđa [127]. Sharma i kolege su dobili slične rezultate kada su inhibirali taloženje željeza u dopaminergičkim neuronima [65].

gdje mogu kupiti cistanche koru

3. Neuroprotektivni mehanizmi kurkumina preko nikotinskih acetilkolinskih receptora

Smatra se da je farmakološko djelovanje kurkumina posredovano raznim ligandskim ionskim kanalima i receptorima [128]. Nedavna studija o efektima prirodnog polifenola pruža dokaze da kurkumin ima moćan učinakneuroprotektivniefekat jer čuva integritet nigrostriatalnog dopaminergičkog sistema. Ovo se jasno manifestira u poboljšanim performansama motoričkog ponašanja kod životinja tretiranih kurkuminom putem 7-nAChRs-posredovanog mehanizma [70]. Ova studija je dodatak prethodnim in vitro studijama koje pokazuju da kurkumin pojačava efekte acetilholina (ACh) kroz funkciju 7-nAChRs na način ovisan o koncentraciji [129]. Pored toga, rezultati iz druge in vitro studije ističu značajnu ulogu kurkumina u modulaciji protoka jona kalcijuma (Ca2 plus ) preko 7-nAChRs [130]. Na osnovu prethodnih nalaza da kurkumin djeluje kao PAM tipa II 7-nAChRs i potenciator funkcije receptora značajno smanjujući desenzibilizaciju [129], razumno je zaključiti da PAM djelovanje kurkumina na 7-nAChRs ima blagotvorno dejstvo u posredovanjuneuroprotektivniefekti [131,132]. Vrijeme testirana sigurnost kurkumina,neuroprotektivniEfikasnost i preliminarni klinički uspjeh agenasa koji ciljaju nikotinske receptore u PD čine ga privlačnim prirodnim kandidatom za dalja istraživanja i razvoj u potrazi za terapijom PD.

Naši in vitro, in silico, i in vivo nalazi sugeriraju da povećanje priliva Ca2 plus može imatineuroprotektivnimehanizam u neuronskim i ne-neuronskim ćelijama putem različitih intracelularnih mehanizama, kao što je prikazano na slici 4 [70,129,130]. Stimulacija presinaptičkog 7-nAChR stimuliše oslobađanje vezikularnog DA preko Ca2 plus-zavisnog mehanizma olakšavanja [133–135]. Ekstracelularnim signalom regulirana mitogen-aktivirana protein kinaza (ERK/MAPK) može biti pokrenuta protein kinazom A (PKA) i/ili kalcijum-kalmodulin-zavisnom protein kinazom (CaMK) [136]. Porast intracelularnog Ca2 plus nivoa se smatra okidačkim faktorom obe signalne kaskade. Aktivacija (ERK/MAPK) je ključni signalni događaj u putu preživljavanja ćelije putem regulacije ćelijskog transkripcionog faktora; cAMP odgovor element-vezivanje (CREB), povećanje genske ekspresije tirozin hidroksilaze i pojačano oslobađanje DA [137,138]. 7-nAChR se također eksprimira na mikroglijama i astrocitima i igra glavnu ulogu u imunološkom odgovoru putem "holinergičkog antiinflamatornog puta". Aktivacija 7-nAChR dovodi do povećanja intracelularne koncentracije Ca2 plus, i posljedično modulira Janus kinazu 2 (JAK2) i/ili pretvarač signala i aktivator transkripcije 3 (STAT3), što završava povećanjem protein kinaze B (PKB), što dovodi do inhibicije nuklearnog faktora-kB (NF KB) [139]. Lipidna signalna kaskada koju pokreće protein kinaza C (PKC), putem fosforilacije fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K/Akt), akreditovana je za modulaciju aktivnostineuroprotektivnii apoptotički faktori, kao što su Bcl-2 i kaspaze, respektivno [140–142]. Nedavni podaci pokazuju da se regulacija neuroinflamatornih reakcija kurkuminom odvija kroz modulaciju mikroglijalnog JAK/STAT signalnog puta [143]. Zajedno, svi ili neki od ovih faktora rezultiraju smanjenom apoptozom, poboljšavaju preživljavanje neurona, modificiraju imuni odgovor i proizvode promjene u sinaptičkoj plastičnosti [144].

Slika 4. Hipotetički model mehanizma preživljavanja ćelija zavisnog od Ca2 plus. Kurkumin alosterički modulira 7-nAChR omogućavajući više Ca2 plus ulazak u ćeliju kao što je prikazano na elektrofiziološkom snimku. Povećanje intracelularne koncentracije Ca2 plus će dovesti do kaskade događaja u dopaminergičkim neuronima (s lijeva na desno): Olakšavanje oslobađanja dopamina iz sinaptičkih vezikula. Aktivacija ERK pomoću PKA i/ili CaMK, reguliše CREB protein, povećava aktivnost tirozin hidroksilaze i aktivira oslobađanje dopamina. JAK2/STAT3 signalni put dovodi do inhibicije NF-kB translokacije putem PKB aktivacije. Povećanje IC Ca2 plus umanjuje inflamatorni odgovor u imunim ćelijama aktivirajući protein kinazu C, čini se da PKC aktivira nizvodne signalne PI3K/AKT puteve koji promoviraju translokaciju Nrf-2 što rezultira modulacijom proteina za preživljavanje stanica; Bcl-2 i kaspaza.

4. Ažuriranje i trenutne perspektive kurkumina

7-Smatra se da je nAChR potencijalno nutricionističko sredstvo za razne neurološke poremećaje, uključujućiParkinsonova, Alchajmerova bolesti šizofrenija. Trenutno su u toku klinička ispitivanja za određeni broj 7-nAChR agonista i modulatora [145]. Zanimljivo je da su 7-nAChR-pozitivni alosterični modulatori (PAM) pokazali vrlo pozitivne i obećavajuće rezultate. Kurkumin, tip II PAM [129], je prirodno jedinjenje sa visokim sigurnosnim profilom i nema prijavljene toksičnosti od in vitro do in vivo i kliničkih ispitivanja [20,146–150] ako se daje u preporučenoj dozi [22,151]. Kurkumin je prošao nekoliko kliničkih ispitivanja za liječenje neurodegenerativnih poremećaja i pokazao pro-kognitivni učinak kod glodara i primata koji nisu ljudi [152–161].

Sve u svemu, trenutni nalazi kliničkog ispitivanja nikotinskih receptora i PD ili kurkumina i neurodegenerativnih poremećaja kao što je PD su vrlo obećavajući, ali je potrebno više pretkliničkih studija i kliničkih ispitivanja kako bi se poboljšala bioraspoloživost kurkumina i definirali njegovi skriveni ciljevi.

cistanche tubulosa

5. Završne napomene

Kurkumin je aneuroprotektivniagens s antioksidansom [35,36], protuupalnim [86], uklanjanjem slobodnih radikala [107], zaštitom mitohondrija [62] i svojstvima heliranja željeza [125], koji povećavaju nivoe DA u mozgu [ 62]. Interakcija kurkumina sa 7-nACh receptorima pruža dodatne dokaze za potencijalneuroprotektivniuloga kurkumina u PD. Uz to, kurkumin i derivati ​​pokazuju visok sigurnosni profil sa minimalnom prijavljenom toksičnošću, što je pokazano iu in vitro i in vivo studijama na modelima PD. Stoga, sticanje boljeg razumijevanjaneuroprotektivnisvojstva kurkumina mogu imati značajne terapeutske implikacije. Pregledani dokazi podržavaju moćne molekularne i ćelijske efekte kurkumina u neurodegenerativnim poremećajima kao privlačnu strategiju za poboljšanje upravljanja i prognoze PB.

Finansiranje: Ovaj rad je podržan od strane istraživačkog centra u DMC-u.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo.

Priznanja: Autor se zahvaljuje Safi Shehabu (Koledž medicinskih i zdravstvenih nauka, Univerzitet Ujedinjenih Arapskih Emirata, Al-Ain, UAE) na vrijednim smjernicama i srdačno zahvaljuje Hafezu Abdel Fattah Ahmedu (Dubai Medical College, Dubai, UAE) za njegove vrijedne pomoć u reviziji rukopisa.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.